Trombocitopenia na criança

Primeira linha

• Hemograma com volume plaquetar médio e esfregaço revisto por quem tenha experiência.
• O esfregaço decide o caminho:

• Criança doente: coagulação (tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativada, fibrinogénio), hemoculturas, função renal, desidrogenase láctica e haptoglobina.

Mielograma

• Não está indicado na trombocitopenia isolada de apresentação típica, nem antes do corticoide.
• Faz-se quando há outras linhas afetadas, blastos, sintomas constitucionais, dor óssea ou esplenomegalia sem outra explicação, e na trombocitopenia que não remite.

Sequência

• Plaquetas baixas com agregados no esfregaço: repetir em citrato.
• Criança bem, só petéquias e equimoses, esfregaço normal: trombocitopenia imune provável.
• Criança doente ou sinais de alarme: investigação urgente de sépsis, coagulação intravascular, microangiopatia e leucemia.
• Trombocitopenia desde o nascimento, história familiar ou plaquetas de tamanho anómalo: doença hereditária.

• O tratamento decide-se pela hemorragia e pela causa, não só pela contagem.
• Evitar ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios não esteroides e injeções intramusculares.

Limiares de transfusão de plaquetas

• No pré-termo, transfundir para manter 50 × 10⁹/L teve mais mortalidade ou hemorragia major do que o limiar de 25 × 10⁹/L.

Quando as plaquetas não se dão

• Na trombocitopenia imune, só na trombocitopenia extrema ou na hemorragia com risco de vida.
• Na púrpura trombocitopénica trombótica e no síndrome hemolítico-urémico, só na hemorragia com risco de vida, porque podem agravar a trombose.
• Na trombocitopenia induzida pela heparina, estão contraindicadas.
• A norma da Direção-Geral da Saúde sobre concentrados de plaquetas, escrita para o adulto, contraindica-os na púrpura trombótica, na induzida pela heparina e na imune; as recomendações pediátricas britânicas juntam o síndrome hemolítico-urémico e, na induzida pela heparina, admitem-nos na hemorragia com risco de vida.

Referenciar à hemato-oncologia pediátrica

• Suspeita de leucemia, aplasia ou doença hereditária.
• Microangiopatia trombótica.
• Trombocitopenia imune com apresentação atípica, ou sem melhoria ao fim de 3 a 6 meses.

• Autoanticorpos IgG contra glicoproteínas da membrana, sobretudo o complexo IIb/IIIa, opsonizam a plaqueta; os macrófagos do baço removem-na pelos recetores Fc.
• A vida da plaqueta cai de 7 a 10 dias para menos de 1 dia.
• Há também inibição da produção na medula, o que explica os agonistas do recetor da trombopoietina.
• O gatilho habitual é uma infeção viral ou, menos vezes, uma vacina: há infeção prévia em cerca de 55% das crianças, e a vacina contra sarampo, parotidite e rubéola associa-se a maior risco.
• A origem pós-infeciosa explica a remissão espontânea, muito mais frequente do que no adulto.
• As plaquetas jovens funcionam melhor, e por isso a hemorragia grave é rara mesmo com contagens muito baixas.

Critérios

• Plaquetas abaixo de 100 × 10⁹/L, habitualmente abaixo de 20.
• Resto do hemograma normal (ou anemia explicada pela hemorragia) e esfregaço sem outras alterações.
• Sem adenomegalias, hepatoesplenomegalia nem sintomas constitucionais.

Estudo inicial

• Hemograma com reticulócitos e esfregaço revisto por quem tenha experiência.
• Grupo sanguíneo e teste de antiglobulina direto (Coombs direto), para o síndrome de Evans.
• Imunoglobulinas séricas, à procura de uma imunodeficiência, e antes de dar imunoglobulina.
• Pesquisa de hematúria microscópica.
• Sem mielograma na apresentação típica, mesmo antes do corticoide.

Reavaliar na forma persistente ou crónica

• Mielograma, se ainda não foi feito, com painel genético das trombocitopenias hereditárias e das falências medulares.
• Imunoglobulinas, populações linfocitárias, anticorpos antinucleares (presentes em cerca de 9% das crianças, e associados à cronicidade), doença celíaca.

Diferencial

• Leucemia: outras citopenias, blastos, dor óssea, organomegalias.
• Trombocitopenia hereditária: desde o nascimento, história familiar, plaquetas pequenas ou grandes, falta de resposta ao tratamento.
• Doença de von Willebrand tipo 2B: trombocitopenia ligeira e história familiar de hemorragia.
• Síndrome de Evans: com anemia hemolítica autoimune e Coombs direto positivo.
• Lúpus, síndrome linfoproliferativo autoimune, vírus da imunodeficiência humana.

• Trata-se a hemorragia e a qualidade de vida, não a contagem.

Sem hemorragia ou só cutânea

• Observação em ambulatório, qualquer que seja a contagem, com informação à família e contacto fácil com o hospital.
• Internar se houver dúvida no diagnóstico, hemorragia mucosa mais importante, dificuldade em voltar ao hospital ou preocupação social.
• Não se dá imunoglobulina nem corticoide só para subir a contagem.

Hemorragia mucosa sem risco de vida, ou qualidade de vida afetada

• Prednisolona 2 a 4 mg/kg/dia, até 120 mg por dia, durante 5 a 7 dias, preferida à dexametasona (0,6 mg/kg/dia, até 40 mg, durante 4 dias). Nunca cursos acima de 7 dias.
• Imunoglobulina endovenosa 0,8 a 1 g/kg em dose única quando é preciso subir depressa; na hemorragia grave sem resposta, repete-se.
• A imunoglobulina anti-D endovenosa não está aprovada na Europa para a trombocitopenia imune e não se usa.

Hemorragia com risco de vida

• Corticoide endovenoso com imunoglobulina endovenosa e transfusão de plaquetas.
• Ácido tranexâmico como adjuvante.

Persistente ou crónica com hemorragia

• A maioria vigia-se e trata-se só a hemorragia, com as mesmas opções.
• Segunda linha: agonistas do recetor da trombopoietina (eltrombopag oral, romiplostim subcutâneo, aprovados a partir de 1 ano de idade), preferidos ao rituximab e à esplenectomia.
• Esplenectomia só depois de falharem os tratamentos médicos, evitada antes dos 5 anos e no primeiro ano de doença; vacinar contra pneumococo, meningococo e Haemophilus influenzae pelo menos 2 semanas antes.

Vacinas

• A criança com antecedentes de trombocitopenia imune que ainda não fez a vacina contra sarampo, parotidite e rubéola deve fazê-la no calendário.
• Depois de imunoglobulina endovenosa de 1 g/kg, adiar as vacinas vivas cerca de 10 meses.

Precoce

• A maioria é produção diminuída por hipoxia fetal ou insuficiência placentária (pré-eclâmpsia, restrição do crescimento fetal, diabetes materna): nadir ao 4.º dia e resolução em cerca de 10 dias, raramente grave.
• Grave nas primeiras 72 horas: asfixia, infeção perinatal grave, coagulação intravascular, e as causas imunes.

Trombocitopenia aloimune fetal e neonatal

• Equivalente plaquetário da doença hemolítica do recém-nascido: a mãe não tem um antigénio plaquetário que o feto herdou do pai e produz aloanticorpos IgG que atravessam a placenta.
• Anti-HPA-1a (antigénio plaquetário humano 1a, na glicoproteína IIIa) em 80 a 90% dos casos.
• Cerca de 1 em 1000 gestações.
• Ao contrário da doença Rh, pode afetar a primeira gravidez, e o antecedente prevê as seguintes.
• O risco é a hemorragia intracraniana, que pode acontecer ainda no útero.

Trombocitopenia autoimune neonatal

• Autoanticorpos de mãe com trombocitopenia imune ou lúpus atravessam a placenta.
• Menos grave do que a aloimune.

Tardia

• Sépsis tardia e enterocolite necrosante, com descida rápida e nadir em 24 a 48 horas.
• Trombose (veia renal, cateter venoso central) e fármacos (heparina, antivirais).

• Primeira pergunta: o recém-nascido está bem ou doente?
• Recém-nascido doente: sépsis, asfixia, coagulação intravascular, infeção congénita, enterocolite necrosante.
• Recém-nascido bem com trombocitopenia grave: pedir a contagem da mãe.

• Na suspeita de aloimune, ecografia transfontanelar à procura de hemorragia intracraniana.
• Filho de mãe com trombocitopenia imune: hemograma no sangue do cordão e repetição nos dias seguintes, porque o nadir surge entre o 2.º e o 5.º dia. A contagem da mãe não prevê a do filho; um irmão anterior com trombocitopenia grave é o melhor indicador.
• Trombocitopenia persistente, sem causa, ou com malformações: pensar nas hereditárias.

Aloimune

• Transfundir plaquetas compatíveis (negativas para HPA-1a e HPA-5b) e, se não estiverem disponíveis de imediato, de dador não selecionado, sem atrasar.
• Sem hemorragia, transfundir abaixo de 25 × 10⁹/L; abaixo de 50 se houver hemorragia ou um irmão com hemorragia intracraniana; com hemorragia intraventricular, manter entre 50 e 100 × 10⁹/L.
• Imunoglobulina endovenosa quando as plaquetas compatíveis não existem ou não sobem a contagem.
• A contagem recupera espontaneamente em 1 a 6 semanas, quando os anticorpos maternos desaparecem.
• Gravidezes seguintes: imunoglobulina endovenosa à mãe, desde as 12 semanas se o filho anterior teve hemorragia intracraniana.

Autoimune

• Imunoglobulina endovenosa se a trombocitopenia for grave ou houver hemorragia.

Outras

• Tratar a causa; transfusão pelos limiares neonatais, 25 × 10⁹/L sem hemorragia.

• Anemia hemolítica microangiopática com esquizócitos, trombocitopenia e trombose da microcirculação.
• Síndrome hemolítico-urémico típico: o da criança, depois de diarreia muitas vezes com sangue por Escherichia coli produtora de toxina Shiga, sobretudo O157:H7. A toxina liga-se ao recetor Gb3 do endotélio, muito expresso no glomérulo, e lesa-o.
• Síndrome hemolítico-urémico atípico: sem diarreia, por ativação crónica da via alternativa do complemento, com variantes nos genes reguladores (fatores H, I e B) ou anticorpos contra o fator H.
• O pneumococo também causa síndrome hemolítico-urémico na criança.
• Púrpura trombocitopénica trombótica: falta de ADAMTS13, a protease que corta os multímeros grandes do fator de von Willebrand. A forma congénita pode surgir em qualquer idade, mas as formas graves apresentam-se cedo; a adquirida, por autoanticorpos, também existe na criança.
• A ADAMTS13 é normal ou pouco baixa no síndrome hemolítico-urémico.

• Esquizócitos, desidrogenase láctica alta, haptoglobina baixa, Coombs direto negativo, e tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativada normais (prolongados na coagulação intravascular).

• Colher a ADAMTS13 antes de dar plasma.
• A abordagem renal está no capítulo da hematúria e glomerulonefrites da criança.

Hemolítico-urémico típico

• Suporte: fluidos, eletrólitos, tensão arterial e diálise quando for precisa; a expansão de volume precoce protege o rim.
• Sem antibiótico na infeção por Escherichia coli O157 ou por estirpes produtoras de toxina Shiga 2, e sem antidiarreicos: aumentam o risco de síndrome hemolítico-urémico.
• A plasmaférese não altera o curso.

Hemolítico-urémico atípico

• Bloqueio do complemento terminal com anticorpo anti-C5 (eculizumab, ravulizumab), com proteção contra o meningococo.
• Na criança, o anti-C5 é a primeira linha, idealmente nas primeiras 24 a 48 horas; a plasmaférese fica para quando não está disponível de imediato, e tem benefício sobretudo com anticorpos contra o fator H.

Púrpura trombótica

• Permuta plasmática urgente; na forma congénita, repor ADAMTS13 com plasma ou concentrado.
• A adquirida segue o tratamento do adulto, no capítulo dos distúrbios das plaquetas.

Plaquetas

• Só na hemorragia com risco de vida.

Fenómeno de Kasabach-Merritt

• Trombocitopenia grave e coagulopatia de consumo dentro de um tumor vascular: o hemangioendotelioma kaposiforme ou o angioma em tufos, e não o hemangioma infantil comum.
• Lactente com massa volumosa, firme e violácea.
• Trata-se com corticoide, vincristina e sirolimus.

• Pensar numa trombocitopenia hereditária quando existe desde o nascimento, há história familiar, as plaquetas são pequenas ou gigantes, há malformações, surdez ou nefrite, ou a suposta trombocitopenia imune não responde ao tratamento.
• O volume plaquetar médio orienta: pequeno no Wiskott-Aldrich, gigante no Bernard-Soulier e nas doenças do MYH9, normal na amegacariocítica e na ausência de rádio.
• Confirmação por estudo genético, e por citometria de fluxo ou estudo da função plaquetar conforme a suspeita.
• As formas que predispõem a mielodisplasia e leucemia (amegacariocítica, Fanconi) exigem vigilância hematológica.