Sedativos/hipnóticos

O recetor GABA-A

• Canal de cloro pentamérico: a entrada de cloro hiperpolariza e inibe o neurónio.
• As benzodiazepinas ligam-se na interface entre as subunidades alfa e gama e são moduladores alostéricos positivos: aumentam a afinidade do recetor para o GABA. Os barbitúricos ligam-se noutro local, na porção transmembranar.
• Os agonistas Z ligam-se ao local das benzodiazepinas. O zolpidem tem preferência pelos recetores com a subunidade alfa-1, responsável pela sedação, e é por isso pouco ansiolítico, miorrelaxante e anticonvulsivante.

Frequência contra duração

• Ter teto não é ser seguro: o álcool e os opioides deprimem o centro respiratório por vias próprias e o efeito soma-se.
• A pregabalina e a gabapentina são análogos estruturais do GABA mas não atuam no recetor GABA-A: ligam-se à subunidade alfa-2-delta dos canais de cálcio dependentes da voltagem.

Tolerância, que não é igual para todos os efeitos

• Instala-se depressa para o efeito sedativo e hipnótico, e é isso que empurra a dose para cima em quem as toma para dormir.
• Instala-se também para o efeito anticonvulsivante: nos primeiros meses, em 30 a 50% dos doentes com epilepsia.
• Para o efeito ansiolítico é ausente ou apenas parcial, e para o efeito amnésico praticamente não existe. A amnésia e o compromisso cognitivo persistem no uso crónico, o que pesa sobretudo no idoso.

Neuroadaptação e privação

• O uso continuado altera a sensibilidade dos recetores do GABA e das benzodiazepinas e sensibiliza em compensação o sistema do glutamato (recetores NMDA).
• Retirar o fármaco deixa pouca inibição e excitação a mais: ansiedade, hiperatividade autonómica, convulsões e delirium. É o mesmo modelo da privação alcoólica, e as duas substâncias têm tolerância cruzada.

Fatores de risco para a dependência

• Dose alta, uso prolongado, fármacos de semivida curta e alta potência.
• Antecedentes de dependência de álcool ou de outras substâncias.

Reações paradoxais

• Inquietação, agitação, agressividade e mesmo sintomas psicóticos, por desinibição. São raras e idiossincráticas, mais prováveis na criança, no idoso e em quem tem lesão cerebral.

Perturbação do uso (DSM-5-TR)

• Onze critérios, que cobrem o uso em maior quantidade ou por mais tempo do que o pretendido, a vontade intensa e as tentativas falhadas de reduzir, o tempo e a vida ocupados pela substância, o uso mantido apesar do dano, a tolerância e a privação.
• Dois ou mais em 12 meses. A gravidade conta-se pelos critérios: ligeira com 2 a 3, moderada com 4 a 5, grave com 6 ou mais.
• A tolerância e a privação não contam quando o fármaco é tomado como prescrito, sob supervisão médica. Quem toma a dose receitada há anos tem dependência fisiológica, mas não necessariamente perturbação do uso; em ambos os casos não se suspende de repente.

Avaliação

• Fármaco, dose, duração, horário, outras receitas e tentativas anteriores de parar.
• Álcool, opioides e outras substâncias; a doença que motivou a receita.
• Doenças que contraindicam a prescrição: miastenia gravis, insuficiência respiratória grave, insuficiência hepática grave e apneia do sono.

Rastreio toxicológico

• Os imunoensaios da urina detetam bem o nordiazepam, o oxazepam e o temazepam, mas falham muitas vezes o alprazolam, o clonazepam e o lorazepam, excretados sobretudo como glucuronídeos ou metabolitos com pouca reatividade cruzada. Um negativo não exclui.
• Os agonistas Z e o gama-hidroxibutirato não estão nos painéis de rotina.
• Um positivo prova exposição, não diagnóstico.

Diagnóstico diferencial

• Recaída da perturbação de ansiedade ou da insónia de base, que a privação imita.
• Perturbação do uso de álcool associada.
• No idoso com esquecimentos: demência ou défice cognitivo ligeiro, que a benzodiazepina pode imitar ou agravar.

Norma da DGS 055/2011, atualizada em 2015

• Benzodiazepinas e análogos só quando a ansiedade ou a insónia têm caráter patológico; não por rotina na ansiedade ou na insónia ligeiras a moderadas.
• Procurar primeiro uma causa física e o abuso de substâncias.
• Uma só benzodiazepina ansiolítica na ansiedade, e uma só benzodiazepina hipnótica ou análogo na insónia.
• Dose mínima eficaz e duração limitada: no máximo 4 semanas na insónia e 8 a 12 semanas na ansiedade, incluindo em ambos os casos a descontinuação. Prolongar só depois de reavaliação em consulta especializada.
• Depois desse período, reavaliar todos os meses quem toma hipnóticos ou análogos e de 3 em 3 meses quem toma ansiolíticos.
• Iniciar a descontinuação logo que os sintomas remitem, sempre de forma lenta e progressiva.
• Evitar em quem tem antecedentes de abuso de substâncias, com duas exceções: a privação alcoólica e a ansiedade da privação de opioides.
• Informar antes de prescrever: risco de habituação e de privação, potenciação pelo álcool e outros sedativos, efeito na condução e nas máquinas, e quedas no idoso.
• As hipnóticas de semivida curta tomam-se imediatamente antes de deitar, para prevenir a amnésia anterógrada.
• Referenciar à psiquiatria quem não melhora.

Alternativas

• Na insónia, terapia cognitivo-comportamental; na ansiedade, psicoterapia e antidepressivo.

Utilizadores crónicos

• Rever em cada consulta; nunca renovação automática.
• Uma carta do médico de família a explicar os riscos e a aconselhar a redução leva 20 a 40% dos utilizadores crónicos a reduzir ou parar.

Prevenir a sobredosagem

• Evitar a associação com opioides e desaconselhar o álcool.

Princípios

• O tratamento é a redução gradual, combinada com o doente e com plano escrito. Cortar a receita empurra-o para uma privação não vigiada, com risco de convulsão, ou para o mercado ilícito.
• Cerca de dois terços dos utilizadores crónicos conseguem parar com apoio clínico.
• Na maioria faz-se em ambulatório, desde que as doses não sejam muito altas e não haja barbitúricos associados.

Desabituação

1. Tratar a doença de base (ansiedade, depressão, insónia) e explicar o que se vai sentir.
2. Converter as de semivida curta e alta potência para uma de semivida longa, habitualmente diazepam, em dose equivalente. As equivalências são aproximadas e ajustam-se pela clínica.
3. Reduzir cerca de um oitavo da dose a cada 2 semanas, num processo de pelo menos 8 semanas.
4. Se os sintomas de privação incomodarem, manter a dose, ou mesmo subi-la temporariamente, até cederem; depois retomar a redução.
5. A terapia cognitivo-comportamental, incluindo em grupo, aumenta as taxas de sucesso.

• Na dependência de doses muito altas, muitas vezes com uso de opioides, o primeiro objetivo é chegar a uma dose terapêutica; em regra não se dão mais de 30 mg de diazepam por dia.
• A carbamazepina é alternativa para controlar os sintomas de privação.
• A buspirona não trata a privação de benzodiazepinas.
• Na hepatopatia grave não se converte para diazepam: usa-se uma glucuronoconjugada, lorazepam ou oxazepam.

O que esperar

• Os sintomas mais incómodos surgem muitas vezes quando a redução acaba, e cedem nas semanas seguintes.
• Uma minoria mantém sintomas durante meses ou mesmo anos (privação prolongada).

• O diagnóstico é clínico, com a história de quem acompanha e as embalagens encontradas.
• Procurar sempre co-ingestão: álcool, opioides, antidepressivos tricíclicos. O eletrocardiograma ajuda a detetar a toxicidade dos tricíclicos antes de pensar no flumazenil.
• Glicemia capilar em todo o doente com alteração da consciência.
• O rastreio urinário tem os mesmos limites: negativo não exclui, positivo prova exposição.
• Na suspeita de submissão química (amnésia desproporcionada ao que a pessoa diz ter tomado), colheita precoce de sangue e urina, com cadeia de custódia.

Suporte

• Via aérea, ventilação e circulação; a benzodiazepina isolada resolve com observação.
• Se houver miose e depressão respiratória, naloxona.

Flumazenil

• Antagonista competitivo do local das benzodiazepinas; reverte também os agonistas Z.
• Não é tratamento de rotina e não se dá no coma de causa desconhecida.
• Perigoso no utilizador crónico, porque precipita privação aguda com convulsões, e na co-ingestão de proconvulsivantes como os antidepressivos tricíclicos, porque desmascara as convulsões e as arritmias que a benzodiazepina estava a travar. As convulsões que provoca são difíceis de tratar, porque o recetor das benzodiazepinas está bloqueado.
• A indicação clássica é reverter a sedação por benzodiazepina num procedimento, em quem não a toma de forma crónica: 0,2 mg por via endovenosa, repetidos a cada minuto até 1 mg.
• Tem ação mais curta do que a maioria das benzodiazepinas: a sedação pode voltar, e acordar não é ter alta.

Barbitúricos

• Não há antídoto: suporte e ventilação.
• No fenobarbital, o carvão ativado em doses repetidas aumenta a eliminação, mais do que a alcalinização da urina.
• Hemodiálise no coma prolongado, na necessidade de ventilação, no choque ou quando a toxicidade persiste apesar do carvão ativado.

• É clínico: redução ou paragem de um sedativo, seguida dos sintomas, na janela esperada para a semivida do fármaco.
• Reconciliação terapêutica à admissão: perguntar pela benzodiazepina de casa, pela dose e há quanto tempo.
• Procurar privação alcoólica associada.

• Privação ligeira: retomar a dose anterior, ou a equivalente em diazepam, e depois reduzir devagar.
• Privação com convulsão ou delirium: é uma emergência. Benzodiazepina por via endovenosa, titulada até o doente ficar calmo e despertável, e suporte; lorazepam na hepatopatia e no idoso frágil. Por via intramuscular prefere-se o lorazepam, porque o diazepam é mal absorvido.
• A fenitoína não trata as convulsões de privação.
• Tiamina se houver consumo de álcool.
• Vigiar mais tempo quando o fármaco tinha semivida longa, porque a privação pode chegar tarde.