Esquizofrenia

Genética

• Heritabilidade de cerca de 80% (81% numa meta-análise de estudos de gémeos).
• Risco ao longo da vida: 48% no gémeo monozigótico, 17% no dizigótico, 9% no irmão e 46% no filho de dois pais doentes, contra cerca de 1% na população.
• A arquitetura é poligénica: centenas de polimorfismos comuns de pequeno efeito, a que se juntam variações raras do número de cópias, de efeito grande.
• A deleção 22q11.2 (síndrome velocardiofacial, 1 em cada 4000 nascimentos) associa-se a psicose em cerca de 30% dos portadores. Procura-se perante dismorfia facial, fenda palatina, cardiopatia conotruncal ou hipocalcemia.
• Os genes de risco convergem na sinalização do recetor NMDA do glutamato, na plasticidade sináptica, na função imunitária e na sinalização do cálcio.
• Esquizofrenia e doença bipolar não se transmitem de forma independente: juntam-se nas mesmas famílias e partilham alelos de risco.

Ambiente

• Complicações obstétricas, infeção e desnutrição maternas, nascimento no fim do inverno.
• Nascimento e crescimento em meio urbano, migração, pertença a minoria étnica, trauma na infância.
• Canábis: numa coorte de conscritos suecos, o risco foi 2,5 vezes maior nos consumidores e 6 vezes maior nos grandes consumidores, e o consumo antecipa a idade de início. Deixar de consumir faz parte do tratamento.

Modelo neurodesenvolvimental

• Uma vulnerabilidade genética e insultos precoces alteram o desenvolvimento cerebral, mas a doença só se exprime no fim da adolescência, quando a maturação cortical a põe a descoberto.
• Já no primeiro episódio há redução do volume cerebral e alargamento dos ventrículos: não é efeito do fármaco, e a neuropatologia não é a de uma doença neurodegenerativa.
• Os défices cognitivos e sociais precedem a psicose.

Dopamina

• A alteração mais consistente é pré-sináptica: aumento da síntese e da libertação de dopamina no estriado, sobretudo no estriado associativo. O aumento dos recetores D2 é pequeno.
• Esta hiperdopaminergia surge no pródromo, desaparece na remissão e a sua dimensão prediz a resposta ao antipsicótico.
• No córtex pré-frontal há, pelo contrário, défice de dopamina, que se relaciona com os défices cognitivos.
• A saliência aberrante liga a biologia à clínica: a dopamina em excesso atribui importância a estímulos irrelevantes, e o delírio é a explicação que a pessoa constrói para essa experiência.

O esquema clássico das vias dopaminérgicas simplifica a anatomia, mas explica o que os antipsicóticos fazem:

Glutamato e ácido gama-aminobutírico (GABA)

• Os antagonistas do recetor NMDA (fenciclidina, cetamina) induzem uma psicose semelhante à esquizofrenia.
• A hipótese da hipofunção do recetor NMDA vê o glutamato como a alteração mais primária e duradoura, e a dopamina como a alteração a jusante, ligada ao estado agudo.
• Há alterações dos interneurónios GABA que contêm parvalbumina, que modulam as células piramidais do córtex.
• Uma pequena percentagem dos casos deve-se a anticorpos contra o recetor NMDA, e a encefalite anti-NMDA é o modelo humano desta hipótese.

O diagnóstico é clínico. Não há exame que o confirme: os exames excluem uma psicose secundária e estabelecem a linha de base antes de medicar. A história colateral é indispensável, porque é ela que data o pródromo e decide a duração.

Critérios do DSM-5-TR

• A: dois ou mais dos seguintes, cada um durante uma parte significativa de pelo menos 1 mês (menos, se tratados com êxito), sendo pelo menos um dos três primeiros:
  1. delírios;
  2. alucinações;
  3. discurso desorganizado;
  4. comportamento muito desorganizado ou catatónico;
  5. sintomas negativos.
• B: funcionamento claramente abaixo do nível anterior (trabalho, relações, cuidado pessoal).
• C: sinais contínuos durante pelo menos 6 meses, incluindo o mês de fase ativa; o resto pode ser pródromo ou fase residual, só com sintomas negativos ou atenuados.
• D e E: excluídas a perturbação esquizoafetiva, a perturbação do humor com sintomas psicóticos, as substâncias e as doenças médicas.
• F: numa pessoa com perturbação do espectro do autismo, só se diagnostica esquizofrenia se houver delírios ou alucinações proeminentes durante pelo menos 1 mês.

Onde a CID-11 diverge

• Pelo menos dois sintomas durante a maior parte do tempo, durante 1 mês ou mais, sendo pelo menos um de: delírios persistentes, alucinações persistentes, pensamento desorganizado, ou experiências de influência, passividade ou controlo.
• Não exige os 6 meses nem o declínio funcional. Os dois sistemas aboliram os subtipos clássicos (paranoide, hebefrénica, catatónica).

Diagnóstico diferencial

Bandeiras vermelhas de psicose secundária

• Primeiro episódio depois dos 40 anos.
• Alucinações visuais, olfativas ou táteis proeminentes.
• Flutuação da consciência ou da atenção, que é delirium até prova em contrário.
• Sinais neurológicos focais, convulsões, cefaleia, febre, movimentos anormais, disautonomia.
• Curso atípico, com instalação muito rápida ou resposta estranhamente má ao antipsicótico.

Estudo inicial

• Exame físico e neurológico; peso, índice de massa corporal, perímetro abdominal, pulso e tensão arterial.
• Hemograma, ionograma com cálcio, função renal e hepática, função tiroideia, glicemia em jejum e hemoglobina glicada, perfil lipídico e prolactina, que fazem também de linha de base para o antipsicótico.
• Pesquisa de drogas na urina, serologias do vírus da imunodeficiência humana e da sífilis, teste de gravidez.
• Eletrocardiograma antes de iniciar o antipsicótico quando o resumo das características do medicamento o exige, quando há doença ou risco cardiovascular (por exemplo, hipertensão) ou quando o doente é internado.
• Neuroimagem e eletroencefalograma perante bandeiras vermelhas; punção lombar com pesquisa de anticorpos anti-NMDA se houver suspeita de encefalite.

O tratamento junta sempre um antipsicótico e intervenções psicossociais, e a decisão sobre o fármaco é partilhada com o doente e, quando ele o aceita, com a família.

Episódio agudo

• Antipsicótico em monoterapia, a começar na parte baixa do intervalo de doses e a titular, sem doses de carga.
• A escolha faz-se pelo perfil de efeitos adversos, pela resposta a tratamentos anteriores e pela preferência do doente: a eficácia é semelhante entre antipsicóticos, e entre típicos e atípicos, com uma exceção, a clozapina.
• A melhoria começa muitas vezes nos primeiros dias e desenvolve-se ao longo de semanas. Se ao fim de 2 semanas não houver pelo menos 20% de melhoria, a probabilidade de resposta com esse fármaco e essa dose é pequena; antes de concluir que falhou, o fármaco deve ter sido dado em dose ótima durante 4 a 6 semanas.
• A agitação e a insónia tratam-se com uma benzodiazepina adjuvante, por pouco tempo, em vez de subir a dose do antipsicótico.
• Associar dois antipsicóticos não se faz, com uma exceção: o reforço da clozapina.
• O internamento reserva-se ao risco para o próprio ou para terceiros, ou à impossibilidade de tratar em ambulatório.

Efeitos adversos que decidem a escolha

A hiperprolactinemia dá amenorreia, galactorreia, disfunção sexual e, a prazo, perda de massa óssea. A disfunção sexual e o ganho de peso raramente são referidos espontaneamente e são causas silenciosas de abandono: pergunta-se por eles.

Efeitos extrapiramidais, pelo tempo de início

Monitorização física

Antes de iniciar pedem-se também a prolactina, a avaliação dos movimentos anormais e, quando indicado, o eletrocardiograma. A equipa de psiquiatria mantém a responsabilidade por esta vigilância pelo menos durante os primeiros 12 meses.

• Perante ganho ponderal: dieta e atividade física, troca para um fármaco de menor impacto metabólico e metformina. Os agonistas do recetor do GLP-1 (péptido semelhante ao glucagon do tipo 1) produzem perda de peso importante nestes doentes, sem agravar os sintomas psicóticos nos estudos disponíveis.
• A cessação tabágica é a intervenção de saúde física com mais impacto, mas altera os níveis de clozapina e de olanzapina.

Manutenção

• Um ano depois de parar o antipsicótico recaem cerca de 65% dos doentes, contra 27% dos que o mantêm. Depois de um primeiro episódio a diferença é ainda maior: 77% contra 3%.
• Manter pelo menos 1 a 2 anos depois de um primeiro episódio (o instituto britânico de excelência clínica, NICE; as recomendações australianas e neozelandesas propõem 2 a 5 anos), e mais tempo depois de um segundo episódio.
• O tratamento contínuo é melhor do que o intermitente, na menor dose eficaz, que no primeiro episódio é mais baixa do que depois.
• A suspensão, quando se decide, é gradual, com vigilância dos sinais precoces de recaída durante pelo menos 2 anos.
• A má adesão é frequente, e associa-se a falta de crítica e a atitudes negativas perante a medicação. Uma toma diária ajuda.

Injetáveis de ação prolongada

• Oferecem-se, não se impõem: quando o doente os prefere ou quando há má adesão ou adesão incerta. Reduzem a recaída em cerca de 30% em relação ao mesmo tratamento oral.
• Opções: aripiprazol, paliperidona, risperidona, olanzapina e os típicos (haloperidol, flufenazina, zuclopentixol).
• A concentração máxima demora semanas a ser atingida, o que obriga a subir e descer a dose devagar e a planear a redução do fármaco oral.
• A olanzapina injetável de ação prolongada pode causar, logo após a injeção, sedação excessiva e confusão, raramente coma: o doente fica em observação durante pelo menos 3 horas depois de cada injeção.

Esquizofrenia resistente ao tratamento

• Afeta cerca de 1 em cada 3 doentes.
• Define-se pela falência de dois antipsicóticos diferentes, cada um em dose adequada (pelo menos o equivalente a 600 mg de clorpromazina por dia) durante pelo menos 6 semanas, com adesão confirmada. O NICE pede que pelo menos um deles seja um antipsicótico de segunda geração que não a clozapina.
• Antes de a declarar, excluir a pseudorresistência: numa série, metade dos doentes tidos por resistentes tinha níveis do antipsicótico baixos ou indetetáveis. Rever também o diagnóstico, o consumo de substâncias, a doença física, e a leitura de parkinsonismo como sintomas negativos.
• A resposta é a clozapina, oferecida a todos os que cumprem os critérios. Na prática é subutilizada e introduzida muitos anos tarde: o erro clássico é tentar um terceiro, um quarto e um quinto antipsicótico.

Clozapina

• É o único antipsicótico com eficácia superior: responde cerca de um terço dos doentes resistentes. Reduz também o comportamento suicida e a agressividade, e a sociedade americana de psiquiatria recomenda-a igualmente quando o risco de suicídio se mantém apesar de outros tratamentos.
• Começa-se com 12,5 mg uma ou duas vezes no primeiro dia e sobe-se devagar.
• Neutrófilos (revisão da agência europeia do medicamento, EMA, de 2025, que se aplica em Portugal):

• Febre, dor de garganta ou outro sinal de infeção obrigam a contar os neutrófilos no próprio dia, em qualquer fase do tratamento.
• Nos Estados Unidos acabou em 2025 o registo obrigatório das análises antes de a farmácia dispensar a clozapina, mas a vigilância dos neutrófilos continua recomendada. Na Europa continua a ser obrigatória, com este esquema.
• Tomas falhadas: se passaram mais de 2 dias desde a última toma, não se retoma a dose anterior; retitula-se desde 12,5 mg, porque a tolerância ao efeito hipotensor se perde. Uma interrupção de 4 semanas ou mais obriga a retitular e a voltar à contagem semanal.
• Miocardite: 85% dos casos nos primeiros 2 meses. Pede-se troponina e proteína C reativa antes de iniciar e semanalmente nas primeiras 4 semanas; troponina acima do dobro do limite superior ou proteína C reativa acima de 100 mg/L obrigam a parar, e a clozapina não se reintroduz depois de uma miocardite.
• Obstipação e íleo paralítico: podem ser fatais. Pergunta-se pelo trânsito intestinal em cada consulta e trata-se a obstipação cedo.
• Convulsões, dependentes da dose; se for preciso um antiepilético, usa-se o valproato e evita-se a carbamazepina, que também pode causar agranulocitose.
• Frequentes e incómodos: sedação, aumento de peso e hipersalivação.
• O fumo do tabaco (e não a nicotina) induz o CYP1A2 e baixa os níveis de clozapina; quem deixa de fumar precisa de reduzir a dose. O doseamento sérico é útil quando há dúvida sobre a adesão ou falta de resposta.
• Sem resposta à clozapina em dose e níveis adequados, pode associar-se um antipsicótico com grande afinidade D2 (amissulprida ou aripiprazol) ou eletroconvulsivoterapia, com evidência limitada.

Intervenções psicossociais

• Terapia cognitivo-comportamental para a psicose (pelo menos 16 sessões planeadas, segundo o NICE) e intervenção familiar (pelo menos 10 sessões ao longo de 3 meses a 1 ano), que reduz a recaída e a sobrecarga dos cuidadores.
• Emprego apoiado, reabilitação cognitiva, treino de competências sociais, psicoeducação e equipas de tratamento assertivo na comunidade para quem se afasta do seguimento.
• No primeiro episódio, equipas de intervenção precoce que juntam o antipsicótico, a terapia cognitivo-comportamental, a intervenção familiar, o apoio ao estudo ou ao emprego e a vigilância da saúde física. A clozapina não é primeira linha.
• A eletroconvulsivoterapia fica para a catatonia, os sintomas depressivos graves e o reforço da clozapina.

Tratamento involuntário (Lei n.º 35/2023)

• Pressupostos cumulativos: doença mental; recusa do tratamento medicamente prescrito; perigo para bens jurídicos pessoais ou patrimoniais de terceiros, ou do próprio quando este não tem o discernimento necessário para avaliar o sentido e o alcance do consentimento; e a finalidade terapêutica.
• Só se usa se for a única forma de garantir o tratamento e se for adequado e proporcional. A regra é o ambulatório, pelas equipas comunitárias de saúde mental; o internamento é a exceção e é substituído por ambulatório logo que possível.
• A decisão é judicial, com avaliação clínico-psiquiátrica por dois psiquiatras, defensor e direito de recurso.
• No internamento de urgência, perante perigo iminente, o juiz decide a manutenção em 48 horas a contar da privação da liberdade.
• A revisão é obrigatória 2 meses depois do início ou da última decisão, com relatório de dois psiquiatras.
• Um diagnóstico de esquizofrenia não é, por si, perigosidade, e a capacidade para consentir avalia-se para cada decisão concreta.