Doença de Alzheimer

A via do amiloide

A proteína precursora do amiloide é uma proteína de membrana que pode ser cortada por duas vias. Na via não amiloidogénica, a alfa-secretase corta dentro da sequência do péptido e impede a sua formação. Na via amiloidogénica, a beta-secretase e depois a gama-secretase libertam o péptido beta-amiloide, de 39 a 42 aminoácidos. A forma de 42 é a que tende a agregar: primeiro em oligómeros solúveis, que são tóxicos para as sinapses, e depois em fibrilhas que formam as placas neuríticas. A presenilina é a subunidade catalítica da gama-secretase, o que explica que as mutações da presenilina e do gene da proteína precursora produzam a doença.

O amiloide deposita-se também na parede dos vasos corticais e leptomeníngeos, a angiopatia amiloide, que torna os vasos frágeis e dá micro-hemorragias e hemorragias lobares.

A tau e a progressão

A tau estabiliza os microtúbulos do axónio. Hiperfosforilada, solta-se deles, agrega em filamentos helicoidais emparelhados e forma as tranças neurofibrilhares, e o transporte axonal falha. A patologia tau propaga-se de neurónio para neurónio ao longo das projeções corticais, numa sequência previsível (os estádios de Braak): começa no córtex entorrinal, passa ao hipocampo e só depois atinge o neocórtex associativo temporal e parietal, e por fim o frontal.

Esta sequência explica a clínica. O circuito entorrinal-hipocampal é o primeiro a cair, e daí a amnésia anterógrada inaugural; a afasia, a apraxia e a agnosia aparecem quando a patologia chega ao neocórtex.

A via colinérgica

Os neurónios colinérgicos do núcleo basal de Meynert, que projetam para todo o córtex, degeneram cedo, e a acetilcolina cortical e hipocampal cai. É a base dos inibidores da acetilcolinesterase, que aumentam a acetilcolina disponível na fenda sináptica, e explica que os fármacos anticolinérgicos piorem a memória e precipitem delirium. Há também perda noradrenérgica, no locus coeruleus, e serotoninérgica, nos núcleos da rafe. A memantina atua por outra via: bloqueia os recetores NMDA (N-metil-D-aspartato) do glutamato sobre-estimulados.

Genética

• O alelo ε4 da apolipoproteína E é o principal fator de risco genético da doença esporádica. Um alelo aumenta o risco cerca de três vezes; dois alelos aumentam-no muito mais, entre 8 e 16 vezes consoante as séries. O efeito principal é antecipar o início, em cerca de uma década, e o mecanismo provável é a menor depuração do amiloide.
• Cerca de um quarto da população tem pelo menos um alelo ε4 e cerca de 2% são homozigotos; entre os doentes, 40 a 65% são portadores.
• O ε4 não é necessário nem suficiente: muitos portadores nunca adoecem e pelo menos um terço dos doentes não o tem. Por isso não é teste diagnóstico nem de rastreio.

Fatores de risco

Além da idade, do sexo feminino, da história familiar e do alelo ε4, contam os traumatismos cranianos, a diabetes, a hipertensão, a baixa escolaridade e a inatividade física e cognitiva. A doença vascular, e o AVC em particular, baixa o limiar a partir do qual a patologia de Alzheimer se manifesta. Da mesma forma, a escolaridade e a atividade cognitiva criam reserva cognitiva: não travam a patologia, mas atrasam o momento em que ela se torna clínica.

O diagnóstico é clínico: um declínio cognitivo progressivo, de predomínio amnésico, com repercussão funcional, sem outra causa que o explique melhor. Feito depois de uma avaliação cuidadosa, confirma-se na autópsia em cerca de 90% dos casos. Os biomarcadores confirmam a patologia quando o quadro é atípico ou precoce, e são obrigatórios antes dos anticorpos anti-amiloide.

Avaliação clínica

A norma da Direção-Geral da Saúde (DGS) pede, em todos os doentes com suspeita de declínio cognitivo:

1. História clínica com um informante, porque a anosognosia é frequente, e exame físico e neurológico.
2. Avaliação cognitiva.
3. Avaliação das atividades de vida diária (por exemplo, a escala de Lawton).
4. Avaliação dos sintomas psicológicos e comportamentais, incluindo a depressão.
5. Pesquisa de comorbilidades e revisão dos fármacos com efeito anticolinérgico.
6. Análises e imagem crânio-encefálica.

Testes cognitivos

• O exame breve do estado mental, a versão portuguesa do Mini-Mental State Examination (MMSE), deteta bem a demência, mas está muitas vezes normal nas fases iniciais e depende muito da escolaridade.
• A avaliação cognitiva de Montreal (MoCA, do inglês Montreal Cognitive Assessment) está validada para Portugal e é mais sensível no início: sensibilidade de 81% e especificidade de 77% para o défice cognitivo ligeiro, e de 88% e 98% para a doença de Alzheimer.
• O teste do relógio acrescenta informação visuoespacial e executiva.
• A avaliação neuropsicológica formal faz-se quando o diagnóstico não é claro, nas fases iniciais e quando há questões médico-legais.

Análises

Segundo a DGS: hemograma, glicemia, cálcio, ionograma, função hepática, renal e tiroideia, vitamina B12 e ácido fólico, serologias da sífilis e do vírus da imunodeficiência humana, e urina tipo II.

Imagem

A imagem crânio-encefálica faz-se em todos, para excluir causas tratáveis e apoiar o diagnóstico etiológico. A tomografia computorizada é aceitável pelo custo e pela disponibilidade; a ressonância magnética é superior e mostra a atrofia temporal mesial, com o hipocampo avaliado em cortes coronais. Mais tarde a atrofia torna-se difusa, de predomínio posterior. Numa fase inicial a imagem pode ser normal, e uma imagem normal não exclui a doença.

A tomografia por emissão de positrões com fluorodesoxiglicose mostra hipometabolismo temporoparietal posterior, e usa-se quando o diagnóstico continua incerto.

Biomarcadores

• Os biomarcadores usam-se em consulta especializada, perante défice cognitivo objetivo e dúvida diagnóstica: início precoce, apresentação atípica, ou candidatos a anticorpos anti-amiloide.
• Os testes no plasma são a novidade. As recomendações da Alzheimer's Association (associação norte-americana de Alzheimer) de 2025 aceitam-nos apenas em cuidados especializados, em doentes com défice cognitivo e nunca como rastreio. Um teste com sensibilidade de pelo menos 90% e especificidade de pelo menos 75% serve para excluir a patologia; com sensibilidade e especificidade de pelo menos 90%, pode substituir a punção lombar ou a tomografia por emissão de positrões. Muitos testes comerciais não atingem estes valores.
• Quanto mais velho o doente, mais frequentes são os falsos positivos: a patologia amiloide é comum em idosos que nunca vão ter demência, e pode coexistir com outra doença que é a causa real do quadro.
• O genótipo APOE e o eletroencefalograma não servem para diagnosticar a doença.

Diagnóstico diferencial

Outras causas tratáveis a lembrar: hipotiroidismo, hematoma subdural crónico, neurossífilis, apneia do sono e défice de tiamina no consumo excessivo de álcool.

O plano

Não há cura. O tratamento tem três pilares: os fármacos sintomáticos, a gestão dos sintomas comportamentais e das comorbilidades, e o apoio ao doente e ao cuidador. O diagnóstico comunica-se com prudência, ao doente e a quem ele indicar, e o seguimento é regular e sempre que haja agravamento.

Inibidores da acetilcolinesterase

Donepezilo, rivastigmina e galantamina estão indicados na doença de Alzheimer (norma da DGS). A eficácia está demonstrada nas fases ligeira e moderada e também na grave, em testes cognitivos, em escalas globais e funcionais e nos sintomas neuropsiquiátricos, mas é modesta: em média, o doente tratado mantém a pontuação do MMSE durante cerca de um ano, enquanto o doente com placebo perde 2 a 3 pontos. Não travam a doença.

• A dose sobe ao longo de 4 a 6 semanas, para reduzir os efeitos adversos. A escolha entre os três faz-se pelo perfil de efeitos adversos, pelas comorbilidades, pelas interações e pela forma de administração.
• Efeitos adversos colinérgicos: anorexia, náuseas, vómitos, diarreia, perda de peso, cãibras, sonhos vívidos, insónia e agitação.
• Os mais graves são a bradicardia, a síncope e o agravamento de perturbações da condução; muitos clínicos pedem um eletrocardiograma antes de iniciar, e a associação a betabloqueantes e a outros bradicardizantes pede cautela. Podem ainda agravar a asma, favorecer a hemorragia digestiva e baixar o limiar convulsivo nos doentes predispostos.
• Prolongam o efeito da succinilcolina, o que o anestesista tem de saber.
• A associação a um anticolinérgico anula o efeito.
• Não se suspendem só porque a doença avançou.

Memantina

Antagonista dos recetores NMDA do glutamato, indicada nas fases moderada e grave, com eficácia também modesta. A dose-alvo é de 10 mg duas vezes por dia.

• Na doença moderada é alternativa quando os inibidores da acetilcolinesterase não são tolerados ou estão contraindicados, e pode juntar-se a eles; na grave, a associação é a regra.
• Efeitos adversos: sonolência, insónia, agitação, confusão e alucinações. Pode baixar o limiar convulsivo.
• Não se associa a outros antagonistas NMDA, como a amantadina e o dextrometorfano.
• Não está indicada no défice cognitivo ligeiro nem na demência ligeira.

Anticorpos anti-amiloide

O lecanemab (autorizado na União Europeia em abril de 2025) e o donanemab (setembro de 2025) são anticorpos monoclonais que removem as placas de amiloide.

• Indicação: défice cognitivo ligeiro ou demência ligeira por doença de Alzheimer, com amiloide confirmado (líquido cefalorraquidiano ou tomografia por emissão de positrões) e com no máximo uma cópia do alelo APOE ε4. A genotipagem é obrigatória, porque os homozigotos têm o maior risco de complicações e foram excluídos da autorização.
• Benefício: abrandamento do declínio, pequeno em valor absoluto. Aos 18 meses, na população autorizada, a escala clínica de gravidade da demência (de 0 a 18 pontos) subiu 1,22 pontos com lecanemab e 1,76 com placebo.
• Risco: anomalias imagiológicas relacionadas com o amiloide, sob a forma de edema ou de micro-hemorragias e siderose. Com lecanemab, na população autorizada, houve edema em 8,9% e micro-hemorragias em 12,9%. A maioria é assintomática, mas há casos graves; cefaleia, confusão, alterações visuais e desequilíbrio obrigam a ressonância.
• Administração e vigilância: o lecanemab dá-se por via endovenosa a cada duas semanas, dentro de um programa de acesso controlado, com ressonância antes de começar e antes da 3.ª, da 5.ª, da 7.ª e da 14.ª perfusão.
• Não se inicia com anticoagulação em curso, nem com hemorragia intracerebral prévia, mais de 4 micro-hemorragias, siderose superficial ou edema vasogénico na ressonância inicial.

Medidas não farmacológicas

• Apoio e formação do cuidador, com avaliação regular da sobrecarga, do sofrimento psicológico e das necessidades próprias. A exaustão do cuidador leva muitas vezes à institucionalização.
• Estimulação cognitiva em grupo, na demência ligeira a moderada, e terapia de reminiscência; terapia ocupacional para manter a função.
• Exercício físico, rotinas estáveis, auxiliares de memória (agenda, lembretes afixados), segurança da casa (cozinha, casa de banho, escadas).
• Correção da audição e da visão.
• Associações de doentes e centros de dia, que dão descanso ao cuidador.

O que não se prescreve

A norma da DGS proíbe, no tratamento do declínio cognitivo, os anti-inflamatórios, os vasodilatadores, os nootrópicos, a selegilina, a terapêutica hormonal, as estatinas, as vitaminas e os extratos cerebrais ou de plantas. As carências (vitamina B12, folato, tiroide) corrigem-se quando existem, mas isso trata a carência e não a demência.

Comorbilidades e fármacos

• Rever periodicamente a medicação e desprescrever o que tem efeito anticolinérgico (oxibutinina, difenidramina e outros anti-histamínicos de primeira geração, antidepressivos tricíclicos) ou sedativo.
• Depressão ligeira a moderada: primeiro intervenções psicológicas e psicossociais. Na moderada a grave, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, por exemplo escitalopram 5 a 10 mg por dia. Nunca tricíclicos.
• Crises epiléticas: levetiracetam, salvo se o doente já estivesse controlado com outro fármaco.
• Insónia: higiene do sono, luz do dia e atividade; a trazodona em dose baixa (50 mg por dia) pode ajudar, e as benzodiazepinas usam-se pouco e com prudência.