Demência frontotemporal, demência com corpos de Lewy, demência não especificada

A proteína que se acumula

• As inclusões nos neurónios e na glia são de tau ou de TDP-43 em cerca de 90% dos doentes, e de FUS (proteína fundida no sarcoma) nos restantes 10%.

• A correspondência entre a síndrome clínica e a proteína é apenas modesta: a clínica não prevê com segurança a histologia.
• As proteínas mal enroladas propagam-se de neurónio para neurónio ao longo das redes ligadas, o que explica a progressão estereotipada de cada síndrome.

Genética

Porque é que a clínica é esta

• Na variante comportamental a atrofia começa no cíngulo anterior e na região frontoinsular e estende-se ao córtex orbitofrontal e pré-frontal dorsolateral, as redes da cognição social, da empatia e do controlo do comportamento: é isso que colapsa primeiro na variante comportamental.
• A atrofia do polo temporal anterior, mais vezes à esquerda, destrói o significado das palavras e dos objetos (variante semântica); a do opérculo frontal e da ínsula dominantes destrói a produção da fala e a gramática (variante não fluente).
• O parietal fica poupado até tarde, e daí a orientação espacial e o cálculo preservados.
• O sistema colinérgico está relativamente poupado, ao contrário da doença de Alzheimer: é por isso que os inibidores da colinesterase não servem. Há perda da inervação serotoninérgica cortical, coerente com o benefício dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina.

Variante comportamental: critérios de Rascovsky (2011)

Exige deterioração progressiva do comportamento ou da cognição, observada ou relatada por quem conhece bem o doente.

Possível: pelo menos três de seis, sendo «precoce» nos primeiros 3 anos:

Provável: possível, com declínio funcional significativo e imagem compatível (atrofia frontal ou temporal anterior na ressonância ou na tomografia, ou hipoperfusão ou hipometabolismo na tomografia por emissão de fotão único ou de positrões).

Definitiva: com histologia de degenerescência lobar frontotemporal ou mutação patogénica conhecida.

Exclusão: quadro mais bem explicado por outra doença neurológica não degenerativa ou médica, ou por doença psiquiátrica; biomarcadores fortemente sugestivos de doença de Alzheimer impedem o diagnóstico de provável.

Na série de validação, 86% dos casos confirmados por histologia cumpriam os critérios de possível e 76% os de provável.

Afasias primárias progressivas: critérios de Gorno-Tempini (2011)

• Primeiro, a afasia primária progressiva: a dificuldade de linguagem é a característica dominante, é a principal causa de incapacidade e é o défice mais proeminente no início.
• Não fluente ou agramática: pelo menos uma de duas nucleares (agramatismo na produção; fala esforçada e hesitante com erros e distorções dos sons) e pelo menos duas de três (compreensão prejudicada das frases sintaticamente complexas, compreensão das palavras isoladas poupada, conhecimento dos objetos poupado).
• Semântica: as duas nucleares (anomia; compreensão de palavras isoladas prejudicada), com perda do conhecimento dos objetos, dislexia ou disgrafia de superfície, e repetição e produção da fala poupadas.

Exames

• Ressonância magnética (ou tomografia): atrofia focal, muitas vezes assimétrica, dos polos frontais e temporais; os sintomas de comportamento associam-se ao hemisfério direito e os de linguagem ao esquerdo.
• Se o diagnóstico for incerto e mudar a conduta: tomografia por emissão de positrões com fluorodesoxiglicose ou tomografia por emissão de fotão único de perfusão, com hipometabolismo ou hipoperfusão frontotemporais.
• Imagem normal não exclui a doença nas fases iniciais.
• Teste genético a considerar em todos os que têm história familiar sugestiva de transmissão autossómica dominante de doença neurodegenerativa.
• Estudo analítico e imagem para excluir causas tratáveis, como em qualquer demência.

Diagnóstico diferencial

O princípio

Não há tratamento que abrande a doença. O tratamento é sintomático, e o peso dele é não farmacológico e dirigido ao cuidador.

Fármacos

Não farmacológico

• Rotinas estruturadas, supervisão do dinheiro, da comida e da condução, redução das oportunidades de comportamento de risco.
• Terapia da fala nas afasias primárias progressivas, com estratégias de comunicação alternativas.
• Apoio e formação do cuidador: a sobrecarga na demência frontotemporal é extremamente alta, porque a doença atinge a personalidade e a ligação emocional.
• Planeamento precoce (capacidade, representação legal, diretivas antecipadas), enquanto o doente ainda o pode fazer.

A progressão da sinucleína

• Na maioria começa nos sistemas nervosos entérico e autónomo, ou no bolbo olfativo, e sobe pelo tronco cerebral até à substância negra, ao sistema límbico e ao neocórtex.
• É por isso que a obstipação, a hiposmia, a hipotensão ortostática, a depressão e a perturbação comportamental do sono REM podem aparecer anos antes da demência.
• A etiologia é desconhecida: há agregação familiar modesta e associação a alguns genes da doença de Parkinson e da doença de Alzheimer.

O que explica cada sintoma

Sobreposição com a doença de Alzheimer

• Placas senis abundantes são frequentes; tranças neurofibrilhares são raras.
• A atrofia cerebral, sobretudo do hipocampo, é menor do que na doença de Alzheimer, e daí a memória relativamente poupada no início.

Critérios de McKeith (2017)

Essencial: demência, isto é, declínio cognitivo progressivo que interfere com a vida social ou profissional.

• Provável: duas ou mais nucleares, com ou sem biomarcadores indicativos; ou uma nuclear com um ou mais biomarcadores indicativos.
• Possível: uma nuclear sem biomarcadores indicativos; ou um ou mais biomarcadores indicativos sem nenhuma nuclear.
• O diagnóstico de provável não se faz só com biomarcadores.
• O diagnóstico é menos provável se outra doença, incluindo a cerebrovascular, explicar o quadro, ou se o parkinsonismo for a única característica nuclear e só aparecer numa demência já grave.

Biomarcadores

• É o exame de primeira escolha quando o diagnóstico é incerto; a cintigrafia com MIBG quando aquela não estiver disponível.
• Um resultado normal não exclui a doença.
• A ressonância serve para excluir outras causas e mostra um hipocampo mais preservado do que na doença de Alzheimer.

A regra de um ano

• Demência antes, ao mesmo tempo ou até um ano depois do início do parkinsonismo: demência com corpos de Lewy.
• Demência que surge com doença de Parkinson estabelecida há um ano ou mais: demência da doença de Parkinson.
• O prazo é arbitrário, e a patologia é a mesma; o que muda é a ordem de chegada.

Diagnóstico diferencial

O princípio

Não há tratamento modificador da doença. O não farmacológico vem primeiro nos sintomas comportamentais, e cada fármaco novo é uma oportunidade de agravar outro sintoma.

Cognição, flutuação e alucinações

• Inibidor da colinesterase: melhora a cognição, a função global e as atividades de vida diária, e reduz as alucinações e os delírios.
• Em Portugal a norma da Direção-Geral da Saúde indica a rivastigmina na demência com corpos de Lewy e na demência da doença de Parkinson; o resumo das características do medicamento não inclui a demência com corpos de Lewy, pelo que o uso é fora da indicação aprovada e fundamenta-se caso a caso.
• O donepezilo é a alternativa com a mesma evidência; a galantamina só se os outros dois não forem tolerados.
• Memantina se os inibidores da colinesterase não forem tolerados ou estiverem contraindicados.
• Antes de começar um inibidor da colinesterase, perguntar por síncope e ver a frequência cardíaca e o eletrocardiograma: o efeito vagotónico agrava a bradicardia e as perturbações da condução.

Psicose e agitação

• Rever primeiro os precipitantes: infeção, dor, fármacos anticolinérgicos ou dopaminérgicos, mudança de ambiente.
• Os inibidores da colinesterase são o primeiro fármaco para as alucinações.
• Antipsicóticos: evitar sempre que possível. A norma da Direção-Geral da Saúde diz que não se usam, a não ser em circunstâncias clínicas especiais e fundamentadas. Os de primeira geração, como o haloperidol, estão fora de questão.
• Se forem mesmo inevitáveis: quetiapina em dose baixa, que parece relativamente mais segura, ou clozapina, a mesma escolha da psicose da doença de Parkinson, que obriga à vigilância do hemograma. Dose mínima, tempo mínimo, reavaliação frequente.

Parkinsonismo

• Levodopa em dose baixa, aumentada devagar até à mínima que reduza a incapacidade motora; pode agravar as alucinações e a confusão.
• Fisioterapia e exercício, que mantêm a função motora e protegem das quedas.

Sono, humor e sistema autónomo

• Perturbação do sono REM: melatonina ao deitar é a opção mais segura; o clonazepam reduz as lesões mas pode agravar a cognição e a marcha. Tornar o quarto seguro.
• Depressão: inibidor seletivo da recaptação da serotonina; evitar os tricíclicos.
• Hipotensão ortostática: rever anti-hipertensores, hidratação, levantar devagar.

Primeiro: é demência?

• Excluir o delirium, que é agudo e flutua, e a depressão, que pode imitar demência (pseudodemência): início mais abrupto, sintomas vegetativos, memória e linguagem normais quando testadas com cuidado, e melhoria com o tratamento da depressão.
• Excluir o défice sensorial (visão, audição) e os fármacos com carga anticolinérgica, sedativos, hipnóticos e analgésicos.
• Défice cognitivo ligeiro quando a autonomia está preservada.

Avaliação que todos fazem

Segundo a norma da Direção-Geral da Saúde:

• História clínica com informação de um familiar ou cuidador, exame físico geral e exame neurológico.
• Avaliação cognitiva, com um teste validado para Portugal, como o Montreal Cognitive Assessment (MoCA) ou o Mini-Mental State Examination (MMSE); um resultado normal não exclui demência.
• Avaliação das atividades de vida diária e das alterações psicológicas e comportamentais.
• Revisão da medicação, à procura de fármacos com efeito anticolinérgico.
• Análises: hemograma, glicemia, calcémia, ionograma, função hepática, renal e tiroideia, vitamina B12 e ácido fólico, serologias da sífilis e do vírus da imunodeficiência humana (VIH), e urina tipo II.
• Imagem crânio-encefálica (tomografia ou ressonância), para excluir causas tratáveis e apoiar o diagnóstico etiológico.

Causas tratáveis a procurar

Numa série grande, só cerca de 4% das demências eram potencialmente reversíveis, sobretudo hidrocefalia e lesões ocupando espaço. São poucas e valem a procura.

Sinais de alarme

• Progressão rápida, em semanas ou meses, com mioclonias e rigidez: doença de Creutzfeldt-Jakob e outras encefalopatias rapidamente progressivas; referenciar à neurologia, com acesso ao estudo do líquor.
• Início antes dos 65 anos, sinais focais, crises, cefaleia nova, alteração da marcha precoce: investigar mais e referenciar.

Quando se estreita o diagnóstico

• Com o quadro clínico e a evolução, a maioria passa a ter uma causa: a doença de Alzheimer, que é a mais frequente, a demência vascular, a demência com corpos de Lewy ou a frontotemporal.
• Os exames de segunda linha (tomografia por emissão de positrões, cintigrafia do transportador da dopamina, biomarcadores no líquor, genética) fazem-se só quando conhecer o subtipo muda a conduta.

Tratar a causa, quando existe

Enquanto a causa não se sabe

• Não iniciar inibidores da colinesterase nem memantina às cegas: a indicação depende do tipo (doença de Alzheimer, corpos de Lewy, demência da doença de Parkinson) e na frontotemporal não se usam.
• Tratar os fatores de risco vasculares, os défices sensoriais e a depressão; exercício físico, atividade cognitiva e participação social.
• Alterações do comportamento: primeiro caracterizá-las e procurar precipitantes (dor, infeção, ambiente, necessidades por satisfazer), depois a abordagem não farmacológica; os antipsicóticos reservam-se para alterações moderadas a graves que não respondam, preferindo os de segunda geração, na dose mais baixa e com reavaliação.
• Não prescrever anti-inflamatórios, vasodilatadores, nootrópicos, estatinas, vitaminas ou extratos de plantas para tratar a demência.

Reavaliar

• Seguimento regular: a evolução, o aparecimento de parkinsonismo, de alucinações ou de alterações do comportamento e a resposta aos tratamentos acabam muitas vezes por dar o diagnóstico.
• Referenciar a consulta de demência (neurologia ou psiquiatria) quando a causa continuar por esclarecer e o subtipo mudar a conduta.