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Alergia medicamentosa na criança
Matriz PNA:MD · MecanismosD · DiagnósticoGD · Gestão
Atualizado em 29 de setembro de 2026 · 9 perguntas neste tema
Em resumo
Quase todas as crianças rotuladas de alérgicas a um fármaco não o são. Cerca de 10% dos pais dizem que o filho é alérgico a um medicamento, sobretudo à amoxicilina, mas depois do estudo confirma-se uma pequena minoria. O cenário típico é o exantema que aparece ao fim de alguns dias de antibiótico numa criança com uma infeção viral: a causa é quase sempre o vírus, e o rótulo que fica leva a antibióticos piores, a mais resistências e a mais infeções por Clostridioides difficile.
A alergia medicamentosa é a hipersensibilidade a um fármaco com mecanismo imunológico. A cronologia orienta: a reação imediata, em minutos a 1 hora, é mediada por IgE e vai da urticária à anafilaxia; a não imediata, horas a dias depois, é mediada por linfócitos T e vai do exantema maculopapular benigno às reações cutâneas graves. Os betalactâmicos e os anti-inflamatórios não esteroides são os fármacos mais implicados. Na alergia aos betalactâmicos a reatividade cruzada depende da cadeia lateral e não do anel, e entre penicilinas e cefalosporinas é de 1 a 2%. Nos anti-inflamatórios predomina a intolerância cruzada por inibição da ciclo-oxigenase 1.
O diagnóstico faz-se com a história, os testes cutâneos quando têm valor e a prova de provocação, que é o padrão de referência. Na criança com uma reação cutânea ligeira e tardia, sem sinais de alarme, faz-se a prova de provocação oral direta, sem testes cutâneos. Na fase aguda da anafilaxia colhe-se triptase, que se compara com um valor basal.
O tratamento é suspender o fármaco e tratar a reação: na anafilaxia, adrenalina intramuscular sem demora. Depois evita-se o fármaco confirmado, escolhe-se uma alternativa segura, regista-se a alergia no Catálogo Português de Alergias e outras Reações Adversas e, quando a prova é negativa, retira-se o rótulo.
O que não se pode falhar: dor na pele, bolhas, mucosas atingidas, febre alta ou eosinofilia num exantema medicamentoso anunciam a síndrome de Stevens-Johnson, a necrólise epidérmica tóxica ou a reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS). Suspende-se de imediato o fármaco, interna-se a criança e nunca mais se volta a dar o fármaco para confirmar.
Conceitos
| termo | o que é |
|---|---|
| Reação adversa de tipo A | previsível, dependente da dose, explicada pela farmacologia do fármaco (efeito secundário, sobredosagem, interação); é a maioria das reações adversas |
| Reação adversa de tipo B | imprevisível, pouco dependente da dose, só em indivíduos suscetíveis; inclui a hipersensibilidade alérgica e a não alérgica |
| Hipersensibilidade medicamentosa | reação com a clínica de uma alergia, antes de se provar o mecanismo |
| Alergia medicamentosa | hipersensibilidade com mecanismo imunológico demonstrado (anticorpos ou linfócitos T específicos) |
| Reação pseudoalérgica (não alérgica) | clinicamente igual, mas sem especificidade imunológica: o fármaco liberta mediadores diretamente |
- Distinguir importa: um efeito de tipo A (vómitos, diarreia, cefaleia) não é alergia e não justifica evitar o fármaco.
Classificação pelo tempo
| tipo | quando | mecanismo provável | exemplos |
|---|---|---|---|
| Imediata | até 1 hora depois da toma; nos betalactâmicos o consenso europeu alarga a janela a 1 a 6 horas depois da última dose | IgE | urticária, angioedema, broncospasmo, anafilaxia |
| Não imediata | mais de 1 hora depois do início do fármaco, em regra horas a dias | linfócitos T | exantema maculopapular, urticária tardia, eritema fixo, reações cutâneas graves |
- A cronologia é orientadora, não absoluta: até 17% das crianças com uma reação descrita como não imediata reagem de forma imediata na prova de provocação.
Epidemiologia e sobrediagnóstico
- Cerca de 10% dos pais referem que o filho é alérgico a pelo menos um fármaco, e os betalactâmicos são os mais suspeitos. Depois do estudo completo, só uma pequena parte se confirma.
- Numa série de 20 anos com 1431 crianças com suspeita de alergia a betalactâmicos, confirmou-se em 15,9%.
- Até 10% das crianças tratadas com um betalactâmico fazem exantema maculopapular ou urticária tardios durante o tratamento. Numa série prospetiva de 88 crianças com exantema benigno durante um betalactâmico, a prova de provocação só reproduziu a reação em 6,8%, e a maioria tinha pelo menos um estudo viral positivo.
- Até 75% dos rótulos de alergia à penicilina são postos antes dos 3 anos, e o rótulo acompanha depois a vida adulta.
- Fármacos mais implicados na criança: betalactâmicos, depois anti-inflamatórios não esteroides (AINE) e antibióticos não betalactâmicos. As alergias a macrólidos (0,07 a 0,7%) e a sulfonamidas (0,2 a 2,2%) são suspeitas com frequência e raramente se confirmam.
- A apresentação mais frequente é o exantema maculopapular não imediato, seguido da urticária.
- Os fármacos causam cerca de 8% das anafilaxias da criança, depois dos alimentos; betalactâmicos e AINE são os mais implicados.
- A reação de tipo doença do soro e o angioedema facial por AINE são mais frequentes na criança do que no adulto.
Como um fármaco pequeno se torna antigénio
A maioria dos fármacos tem baixo peso molecular e não é imunogénica por si. Há três modelos:
| modelo | o que acontece | exemplo |
|---|---|---|
| Hapteno | o fármaco liga-se de forma covalente a uma proteína própria, que é processada e apresentada como estranha | a penicilina abre espontaneamente o anel betalactâmico e forma metabolitos que se ligam às proteínas |
| Pró-hapteno | o fármaco não é reativo, mas um produto do seu metabolismo liga-se às proteínas | produto de degradação reativo |
| Interação farmacológica (conceito p-i) | ligação reversível, não covalente, ao complexo maior de histocompatibilidade ou ao recetor do linfócito T, sem processamento | explica reações logo na primeira exposição, e depende de alelos HLA |
Os fármacos de alto peso molecular (anticorpos monoclonais, soros heterólogos, insulina) são imunogénicos por si.
Classificação de Gell e Coombs
| tipo | mecanismo | clínica | latência |
|---|---|---|---|
| I | IgE fixada em mastócitos e basófilos; libertação de histamina e outros mediadores | urticária, angioedema, broncospasmo, anafilaxia | minutos a horas |
| II | IgG ou IgM contra células com o fármaco ligado (citotóxica) | anemia hemolítica, trombocitopenia, neutropenia | variável |
| III | imunocomplexos que se depositam nos tecidos e ativam o complemento | doença do soro, vasculite, febre, artralgias | 1 a 3 semanas |
| IV | linfócitos T que libertam citocinas e recrutam outras células | exantemas, dermatite de contacto, lesão de órgão, reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS, do inglês) | em regra 2 a 7 dias; semanas no DRESS |
O tipo IV subdivide-se pela célula efetora: IVa (monócitos e macrófagos), IVb (eosinófilos, como no DRESS), IVc (linfócitos T citotóxicos, como na síndrome de Stevens-Johnson e na necrólise epidérmica tóxica) e IVd (neutrófilos, como na pustulose exantemática generalizada aguda).
Reações não alérgicas que imitam alergia
- O fármaco ativa ou liberta mediadores (histamina, prostaglandinas, leucotrienos, cininas) sem anticorpos nem linfócitos T específicos.
- Exemplos: AINE na intolerância cruzada, por inibição da ciclo-oxigenase 1; opioides; inibidores da enzima de conversão da angiotensina.
- Vancomicina: a reação à perfusão rápida (rubor e prurido da face, pescoço e tronco superior) atinge 5 a 14% dos doentes, resulta da libertação direta de histamina e evita-se abrandando a perfusão. Não é alergia.
Vírus e fármacos
- Vírus Epstein-Barr: a mononucleose tratada com ampicilina dava exantema em 80 a 100% dos casos nas séries dos anos 60. Com amoxicilina, numa série pediátrica de 2013, o exantema surgiu em 29,5% dos tratados, e em 23,1% das crianças com mononucleose que não receberam antibiótico. Não é, em regra, alergia ao fármaco.
- Herpesvírus humano 6 (e citomegalovírus, vírus Epstein-Barr): a reativação faz parte da patogenia e das recaídas do DRESS.
- VIH: mais reações cutâneas às sulfonamidas, algumas graves.
Predisposição
- Genética: carbamazepina e HLA-B15:02 (síndrome de Stevens-Johnson em chineses Han) e HLA-A31:01 (DRESS, em europeus, japoneses e chineses); alopurinol e HLA-B*58:01.
- Via e exposição: a via tópica é mais sensibilizante do que a endovenosa ou a intramuscular, e estas mais do que a oral; tratamentos repetidos ou prolongados sensibilizam mais do que uma dose única.
- Doença de base: fibrose quística (exposição repetida a betalactâmicos endovenosos); atopia, asma e urticária crónica nas reações a AINE.
Reações imediatas
- Urticária, angioedema, prurido, rinite, broncospasmo, sintomas digestivos e hipotensão, de minutos a 1 hora depois da toma.
- Anafilaxia: reação sistémica grave e súbita. É muito provável com pele ou mucosas atingidas e compromisso respiratório ou hipotensão; ou com dois ou mais sistemas atingidos depois de um alergénio provável; ou com hipotensão isolada depois de um alergénio conhecido.
- Hipotensão na criança: sistólica abaixo de 70 mm Hg antes de 1 ano, abaixo de 70 mm Hg mais o dobro da idade dos 1 aos 10 anos, abaixo de 90 mm Hg dos 11 aos 17 anos, ou descida superior a 30%.
Reações não imediatas
| quadro | como é | fármacos típicos |
|---|---|---|
| Exantema maculopapular | máculas e pápulas finas, do tronco para os membros, dias a 3 semanas depois do início; o mais frequente | aminopenicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas, anticonvulsivos |
| Urticária tardia | urticária que surge mais de 1 hora depois da toma, muitas vezes ao fim de dias de tratamento | betalactâmicos |
| Eritema fixo | placa circular eritemato-violácea, por vezes com bolha, que recidiva no mesmo sítio a cada exposição e deixa hiperpigmentação; lábios e extremidades | sulfonamidas, AINE, tetraciclinas |
| Reação de tipo doença do soro | exantema (urticariforme ou tipo eritema multiforme), artralgias ou artrite e febre, em regra 1 a 2 semanas depois do início | cefaclor, amoxicilina |
| Reações cutâneas graves | síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, DRESS, pustulose exantemática generalizada aguda | anticonvulsivos, sulfonamidas, AINE, antibióticos |
| Citopenias, hepatite, nefrite | isoladas ou com exantema | penicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas, anticonvulsivos |
Sinais de alarme numa reação não imediata
Envolvimento facial intenso, lesões em alvo atípicas, bolhas, eritema vermelho escuro, pústulas extensas, pele dolorosa, envolvimento de mucosas, adenomegalias generalizadas, febre acima de 38,5 °C, transaminases elevadas, alteração da função renal, alterações do hemograma (anemia, neutropenia, trombocitopenia, neutrofilia, eosinofilia), hipocomplementemia, hepatite, nefrite e pneumonite.
O diagnóstico assenta em história, testes cutâneos, testes laboratoriais quando validados e prova de provocação. Na criança, a maioria das suspeitas exclui-se.
História
- Todos os fármacos tomados (incluindo os de venda livre), dose, via, datas e indicação.
- Intervalo entre a última toma e os sintomas, e em que dia do tratamento surgiram; descrição da lesão, duração, sintomas sistémicos e tratamento que foi preciso.
- Exposições anteriores e posteriores ao mesmo fármaco ou a fármacos aparentados, e se foram toleradas.
- A história vem muitas vezes dos pais: pedir fotografias da fase aguda ajuda a caracterizar a lesão.
- Sinais de alarme e infeção concomitante.
Fase aguda
- Triptase sérica quando há suspeita de anafilaxia, sem atrasar o tratamento: colher entre 30 minutos e 2 horas depois do início (a norma nacional aceita até 6 horas, idealmente nos primeiros 15 a 60 minutos) e comparar com um valor basal colhido pelo menos 24 horas depois da resolução. Uma subida acima de 1,2 vezes o basal mais 2 µg/L apoia a ativação dos mastócitos. Uma triptase normal não exclui anafilaxia.
- Nas reações não imediatas com sinais de alarme: hemograma com eosinófilos e linfócitos atípicos, função hepática e renal, e estudo das infeções que imitam a reação.
- Registar a reação no processo, com fotografia, e referenciar a imunoalergologia.
Quando estudar
- Testes cutâneos e, se negativos, prova de provocação, pelo menos 4 semanas depois de a reação ter resolvido; idealmente entre 1 e 6 meses. A melhor janela é o ano seguinte a uma reação imediata, mas não há prazo máximo.
- No DRESS, os testes fazem-se 3 a 6 meses depois da resolução.
Estratificação de risco
| risco | reação | estudo |
|---|---|---|
| Sem hipersensibilidade | efeitos de tipo A, só história familiar, fármaco tolerado depois da reação | retirar o rótulo sem testes |
| Baixo | exantema não urticariforme, início mais de 6 horas depois, menos de 50% da superfície corporal, menos de 7 dias, sem sinais de alarme, sem internamento nem tratamento além de anti-histamínico | prova de provocação direta, sem testes cutâneos |
| Intermédio | exantema moderado (mais de 7 dias, mais de 50%, corticoide), urticária tardia mais de 1 hora depois, reação imediata não grave | testes cutâneos opcionais ou obrigatórios, depois provocação |
| Alto | anafilaxia, urticária ou angioedema na primeira hora, testes positivos | testes cutâneos obrigatórios (e IgE específica se disponível), provocação só se negativos |
| Muito alto | reações cutâneas graves e lesão de órgão | evicção do grupo e centro especializado |
Testes cutâneos
| teste | para quê | notas |
|---|---|---|
| Picada e intradérmico com leitura imediata | reações imediatas | bom rendimento nos betalactâmicos; mal validados para a maioria dos outros fármacos |
| Intradérmico com leitura tardia e epicutâneo | reações não imediatas | baixa sensibilidade no exantema ligeiro da criança; epicutâneo útil nos anticonvulsivos e no DRESS |
- Seguros na criança (reações sistémicas em 0,3 a 1,2%), mas o intradérmico dói e é mal tolerado, razão para o evitar sempre que a prova direta é possível.
- Na síndrome de Stevens-Johnson e na necrólise, os testes epicutâneos não são úteis e a decisão cabe a centros especializados.
Testes laboratoriais
- IgE específica: disponível só para alguns determinantes (benzilpeniciloil, amoxiciloil, peniciloil V, ampiciloil, cefaclor); sensibilidade baixa. Um resultado positivo com história compatível apoia; um negativo não exclui. Faz-se antes dos testes cutâneos nas reações graves.
- Teste de ativação dos basófilos e teste de transformação linfocitária: complementares, pouco disponíveis e mal validados na criança.
Prova de provocação
É o padrão de referência: confirma ou exclui a hipersensibilidade e encontra alternativas seguras.
- Em meio equipado para tratar anafilaxia, com equipa treinada, com a criança sem doença aguda e após consentimento. As crianças de alto risco e com reação imediata fazem-na no hospital.
- Dose-alvo: pelo menos a dose unitária terapêutica para o peso. Início em cerca de 1/10 da dose, depois metade e a dose completa; na anafilaxia, começar em 1/100 ou menos. Intervalos de pelo menos 30 minutos.
- Vigilância de 1 a 2 horas depois da última dose (alguns centros pediátricos usam 30 minutos nas de baixo risco).
- A prova prolongada por vários dias continua sem consenso; um curso completo de 7 a 10 dias não se recomenda.
- Contraindicada com o fármaco suspeito nas reações cutâneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise, DRESS, pustulose aguda), na vasculite, nas citopenias, hepatite, nefrite ou pneumonite induzidas, nas doenças autoimunes induzidas e na anafilaxia grave fora de centros especializados.
Diagnóstico diferencial
| diagnóstico | o que o distingue |
|---|---|
| Exantema viral | a causa mais frequente de exantema durante um antibiótico; febre e contexto infecioso; prova com o fármaco negativa |
| Exantema da mononucleose com aminopenicilina | amigdalite, adenomegalias, linfócitos atípicos; tolera o fármaco mais tarde |
| Urticária aguda infeciosa | urticária durante uma infeção viral, com ou sem fármaco |
| Eritema multiforme | lesões em alvo típicas nos membros, incluindo palmas e plantas; em 90% dos casos há infeção (herpes simples, Mycoplasma pneumoniae); pouca ou nenhuma febre |
| Síndrome da pele escaldada estafilocócica | eritema doloroso e bolhas frágeis sem atingimento das mucosas (só conjuntiva); clivagem superficial na epiderme |
| Doença de Kawasaki | febre prolongada, conjuntivite, alterações das mucosas e das extremidades |
| Reações não alérgicas | efeitos de tipo A, vancomicina rápida, AINE por inibição da ciclo-oxigenase |
| Escarlatina, sarampo, síndrome de choque tóxico | contexto e evolução próprios |
Na reação
- Suspender o fármaco suspeito e, se possível, todos os não essenciais.
- Reação cutânea ligeira: anti-histamínico oral e, se preciso, corticoide tópico.
- Reação não imediata com sinais de alarme: internamento e abordagem das reações cutâneas graves.
- Se a infeção ainda precisa de tratamento, trocar para um antibiótico de estrutura diferente, tendo em conta a reatividade cruzada.
Anafilaxia
- Adrenalina intramuscular na face anterolateral da coxa, solução a 1 mg/mL, 0,01 mg/kg (0,01 mL/kg) até ao máximo de 0,5 mg; repetir a cada 5 minutos se não houver melhoria, até três administrações. Não tem contraindicações absolutas na anafilaxia.
- Retirar o fármaco (parar a perfusão), pedir ajuda, deitar com os membros inferiores elevados (sentado se a dificuldade respiratória predominar, decúbito lateral se inconsciente ou a vomitar), oxigénio, soro fisiológico em bólus de 10 a 20 mL/kg se houver compromisso circulatório.
- Anti-histamínicos e corticoides são de segunda linha: não tratam a obstrução da via aérea nem o choque e nunca substituem a adrenalina.
- Colher triptase. Vigiar depois da estabilização, pela possibilidade de reação bifásica: pelo menos 6 a 8 horas se houve compromisso respiratório e 12 a 24 horas se houve hipotensão.
- Todo o episódio de anafilaxia é de registo obrigatório no Catálogo Português de Alergias e outras Reações Adversas (CPARA) e obriga a referenciação a imunoalergologia.
Evicção e alternativas
- Evita-se o fármaco causal e os que com ele têm reatividade cruzada, e escolhe-se uma alternativa de estrutura química diferente.
- Na criança a evicção pesa mais do que no adulto: os betalactâmicos, o paracetamol e o ibuprofeno são a primeira linha em muitas situações, e alternativas comuns no adulto (tetraciclinas, quinolonas, inibidores seletivos da ciclo-oxigenase 2) têm restrições na idade pediátrica. Por isso o estudo, e não a evicção indefinida, é a regra.
Dessensibilização
- Indução de tolerância temporária quando o fármaco é indispensável e não há alternativa, sobretudo nas reações imediatas: doses crescentes a partir de uma diluição muito baixa, duplicando a cada 15 a 20 minutos até à dose terapêutica, ao fim de 3 a 8 horas, em meio hospitalar.
- A tolerância mantém-se só enquanto o fármaco é dado; num novo curso repete-se o procedimento.
- É das situações em que se considera na criança com fibrose quística e em alguns citostáticos.
- Contraindicada nas reações tardias graves (reações cutâneas graves, doença do soro).
Registo e alerta
- Registar no processo clínico e no CPARA o fármaco e a reação, segundo a norma nacional de registo de alergias e reações adversas.
- Alergia confirmada: cartão ou documento de alergia entregue à família, alerta no registo eletrónico e informação ao médico assistente, com as alternativas seguras.
- Prova negativa: explicar aos pais que o fármaco pode ser usado e retirar o rótulo de todos os registos, hospitalares e dos cuidados de saúde primários.
- Notificar a reação adversa ao Sistema Nacional de Farmacovigilância.
O custo do rótulo falso
- Cerca de metade das crianças com rótulo de alergia a antibióticos recebe antibióticos pouco adequados à infeção que tem.
- O rótulo associa-se a mais falência terapêutica, mais infeção por Clostridioides difficile, Staphylococcus aureus resistente à meticilina e enterococo resistente à vancomicina, internamentos mais longos e custos mais altos.
- Mais de 90% dos doentes com rótulo de alergia à penicilina toleram penicilinas depois de avaliação adequada.
Evolução da alergia
- Penicilinas (IgE): a sensibilização perde-se com o tempo. Metade dos doentes com teste cutâneo positivo perde a reatividade ao fim de 5 anos, e cerca de 80% toleram penicilinas ao fim de 10 anos.
- Ressensibilização depois de uma avaliação negativa: rara na criança (2 a 5,9%), pelo que não se repete o estudo por rotina; considera-se depois de uma anafilaxia.
- AINE: a hipersensibilidade tende a persistir durante anos, ao contrário da alergia à penicilina.
- Reações cutâneas graves: evicção definitiva do fármaco e dos que com ele reagem de forma cruzada.
Lactente e criança pequena
- A história é contada pelos pais e o diagnóstico diferencial com infeções virais é mais difícil; as infeções são o principal diferencial e cofator.
- A alergia confirmada a betalactâmicos é menos frequente abaixo dos 5 a 7 anos, mas um rótulo com reação desconhecida é tratado na criança como risco moderado a alto, ao contrário do adulto.
- A reação de tipo doença do soro é sobretudo da criança pequena. O angioedema facial por AINE surge em menos de 5% dos lactentes e crianças pequenas com hipersensibilidade a AINE, e em até 20% dos adolescentes.
- Os testes intradérmicos são dolorosos e evitam-se quando a prova direta é possível.
- Anafilaxia antes dos 6 meses: adrenalina a 1 mg/mL na dose de 0,01 mL/kg.
Vacinas
- As reações graves são muito raras e relacionam-se com componentes da vacina ou substâncias em quantidades vestigiais:
| substância | vacina |
|---|---|
| Proteína do ovo, gelatina, neomicina | vacina contra sarampo, parotidite e rubéola (VASPR) |
| Canamicina | vacina contra o meningococo B |
| Neomicina, estreptomicina, polimixina B | vacinas inativadas contra a poliomielite |
| Leveduras | vacinas contra a hepatite B e o vírus do papiloma humano |
| Látex | vacinas com látex no frasco ou na seringa |
- A alergia ao ovo não contraindica a vacinação, que se faz como habitualmente; a VASPR não exige introdução prévia do ovo nem teste cutâneo com a vacina.
- Criança com anafilaxia a uma dose anterior ou a um componente: referenciar a imunoalergologia antes de vacinar; se não houver vacina alternativa, pondera-se indução de tolerância.
- Criança com asma não controlada e história de alergia a vacinas ou aos seus componentes: vacinar em meio hospitalar.
- Todos os vacinados ficam 30 minutos em observação.
Anestesia
- A anafilaxia perioperatória na criança ocorre em cerca de 1 em cada 7741 anestesias, mais em crianças com malformações submetidas a várias intervenções.
- Ao contrário do adulto, o látex é a primeira causa, seguido dos bloqueadores neuromusculares (cerca de 1 em 80 000 anestesias). Também antibióticos profiláticos, clorexidina, anestésicos endovenosos e AINE; os opioides podem imitar ou amplificar a reação. Grupos de risco para o látex: espinha bífida e malformações geniturinárias com múltiplas cirurgias.
- Colher triptase e referenciar sempre a imunoalergologia: o estudo identifica o agente e as alternativas para a próxima anestesia.
Outras situações
- Fibrose quística: exposição repetida a betalactâmicos endovenosos; é das situações em que se recorre à dessensibilização.
- Oncologia: a carboplatina causa reações de hipersensibilidade com a repetição dos ciclos (2% aos 6 ciclos, 11% aos 12 e 47% acima de 12, numa série); a asparaginase em até 40% das crianças tratadas.
- VIH: risco aumentado de reações cutâneas às sulfonamidas, algumas graves; quando o cotrimoxazol é indispensável recorre-se à indução de tolerância.
- A suspeita de alergia a betalactâmicos é a causa mais frequente de referenciação a consulta de alergia a fármacos na criança (81% das referenciações pediátricas por suspeita de alergia a fármacos numa série espanhola).
- A prevalência estimada varia entre 1% e 10%, conforme a definição e a população.
- A amoxicilina domina, por ser o antibiótico mais usado, e a maioria das reações são exantemas não imediatos que raramente se confirmam na prova de provocação.
- Nas crianças com reação não imediata ligeira, só 3,4 a 14% têm prova de provocação positiva, e com reações ligeiras.
Estrutura
- Todos os betalactâmicos partilham o anel betalactâmico de quatro átomos. Nas penicilinas está ligado a um anel tiazolidina, nas cefalosporinas a um anel di-hidrotiazina.
- As penicilinas têm uma cadeia lateral (R1); as cefalosporinas têm R1 e R2; o aztreonam (monobactâmico) tem só o anel betalactâmico.
- O anel abre espontaneamente e forma determinantes que se ligam às proteínas (determinante maior, benzilpeniciloil, e determinantes menores). Na degradação das cefalosporinas a cadeia R1 mantém-se intacta, e é ela o principal determinante da reatividade cruzada.
- O ácido clavulânico pode causar reações seletivas, com tolerância à amoxicilina isolada.
Reatividade cruzada
- O valor clássico de 10% entre penicilinas e cefalosporinas vem de estudos antigos. Nos doentes com alergia confirmada à penicilina, só 1 a 2% reagem às cefalosporinas.
- O que decide é a cadeia lateral R1, com o risco mais alto entre fármacos de R1 idêntica:
| grupo | partilham cadeia R1 |
|---|---|
| Aminopenicilinas (amoxicilina, ampicilina) | aminocefalosporinas: cefalexina, cefadroxil, cefaclor, cefprozil; amoxicilina com cefadroxil, ampicilina com cefalexina |
| Aztreonam | ceftazidima |
- Entre aminopenicilinas e aminocefalosporinas a reatividade cruzada chegou a 30 a 40% em séries europeias.
- Cefalosporinas de cadeia R1 diferente das aminopenicilinas, como a cefuroxima ou a ceftriaxona, têm risco baixo.
- Carbapenemos: reatividade cruzada com penicilinas muito pouco provável. Aztreonam: sem reatividade cruzada com os outros betalactâmicos, exceto com a ceftazidima.
- Nas reações cutâneas graves, os dados de reatividade cruzada não servem de guia: evita-se o grupo.
Baixo risco: provocação direta
- Na criança com exantema maculopapular ou urticária tardia ligeiros, sem sinais de alarme, a recomendação europeia é firme: prova de provocação oral direta com o betalactâmico suspeito, sem testes cutâneos prévios.
- É segura: na maior série, com mais de 1900 crianças com reações cutâneas benignas à amoxicilina, só 2,2% tiveram reações imediatas ligeiras e 3,2% reações não imediatas; noutra, com 194 crianças, 12,4% reagiram e nenhuma de forma grave.
- Nas reações não imediatas ligeiras, a prova com dose única terapêutica parece tão segura como a fracionada, porque as reações surgem em regra horas ou dias depois da dose completa.
Risco intermédio e alto
- Reação imediata (sobretudo na primeira hora), angioedema, sintomas respiratórios ou anafilaxia: testes cutâneos primeiro.
- Painel habitual: determinante maior e mistura de determinantes menores da penicilina, benzilpenicilina, amoxicilina e o fármaco suspeito; ácido clavulânico quando implicado.
- IgE específica para os determinantes disponíveis antes dos testes cutâneos nas reações graves; sensibilidade de 0 a 50%.
- Se os testes forem negativos, prova de provocação graduada.
- Reações cutâneas graves: nunca provocação com o fármaco; testes especializados e evicção do grupo.
Reavaliação
- Depois de uma avaliação negativa numa reação imediata, a ressensibilização na criança é rara (2 a 5,9%). Não se repete o estudo por rotina, exceto depois de anafilaxia.
Diagnóstico diferencial
- Exantema viral (a maioria), mononucleose tratada com amoxicilina, urticária aguda infeciosa, reação de tipo doença do soro, eritema multiforme por herpes simples ou Mycoplasma.
Criança com rótulo e infeção a tratar agora
| história | conduta |
|---|---|
| Efeito de tipo A (vómitos, diarreia) ou só história familiar | usar o betalactâmico indicado e retirar o rótulo |
| Exantema ligeiro não imediato à penicilina | pode receber uma cefalosporina de terceira geração com cadeia lateral diferente |
| Reação imediata à penicilina que precisa de cefalosporina | testes cutâneos com uma cefalosporina de cadeia lateral diferente e, se negativos, administração graduada e vigiada |
| Reação imediata a cefalosporina | testes com penicilina ou cefalosporina de cadeia lateral diferente e, se negativos, administração graduada |
| Carbapenemo ou aztreonam necessários | testes cutâneos e, se negativos, administração graduada |
| Reação cutânea grave | evicção de todo o grupo |
Alergia confirmada
- Evitar o fármaco causal e os de cadeia R1 idêntica; usar betalactâmicos de cadeia diferente depois de os testar.
- Quando a penicilina é indispensável e não há alternativa (fibrose quística, algumas infeções graves), dessensibilização em meio hospitalar.
- Cartão de alergia com o fármaco e as alternativas testadas.
Prova negativa
- Registo explícito de tolerância no processo e no CPARA, e informação escrita aos pais, para que o rótulo não volte a ser posto.
- Os AINE são o segundo grupo de fármacos mais suspeito na criança, e o ibuprofeno é a causa mais frequente de reações por AINE.
- Nas crianças com suspeita, a hipersensibilidade confirmada por prova de provocação varia entre 4% e 68%, conforme a população estudada.
- Nas suspeitas de hipersensibilidade ao paracetamol, uma meta-análise confirmou-a em 10,1%.
- Os AINE causam mais de 40% das anafilaxias por fármacos na criança e no adolescente.
- Fatores de risco: atopia, sensibilização a aeroalergénios, asma e urticária crónica; a frequência aumenta com a idade.
Dois mecanismos
| tipo | mecanismo | o que implica |
|---|---|---|
| Intolerância cruzada (não alérgica) | inibição da ciclo-oxigenase 1: menos prostaglandina E2 e excesso de leucotrienos | reage a vários AINE sem relação química, tanto mais quanto mais potente a inibição da ciclo-oxigenase 1 (ácido acetilsalicílico, ibuprofeno) |
| Reação seletiva (alérgica) | IgE (imediata) ou linfócitos T (tardia) contra um AINE ou um grupo químico | reage a um só AINE ou grupo; tolera os outros |
- Na criança a intolerância cruzada é mais frequente do que a reação seletiva: mais de 80% das crianças com hipersensibilidade reagem a outro AINE na prova de provocação.
Fenótipos
| fenótipo | quadro |
|---|---|
| Doença respiratória exacerbada por AINE | asma e rinossinusite que agravam com o AINE; rara na criança |
| Doença cutânea exacerbada por AINE | urticária crónica que agrava com o AINE |
| Urticária ou angioedema induzidos por AINE | em criança sem doença de base, a vários AINE |
| Reação seletiva imediata | urticária, angioedema ou anafilaxia a um só AINE |
| Reação seletiva tardia | exantema, eritema fixo, reações cutâneas graves, mais de 24 horas depois |
- Na criança com menos de 10 anos a proposta europeia pediátrica junta as reações cruzadas num só grupo, cutâneo, respiratório ou misto; acima dos 10 anos aplica-se a classificação do adulto. As reações que misturam pele e aparelho respiratório são frequentes e não cabem na classificação original.
- Angioedema facial e periorbitário, com ou sem urticária, é a apresentação típica; pode ser isolado.
- Sintomas respiratórios (rinoconjuntivite, broncospasmo) juntos com os cutâneos.
- Anafilaxia em 9 a 32% das crianças com hipersensibilidade confirmada.
- Reações tardias (exantema, eritema fixo, síndrome de Stevens-Johnson) são raras.
- Início na primeira hora, idade mais velha, angioedema facial sem urticária e sintomas respiratórios associados predizem hipersensibilidade confirmada.
- Os AINE agravam a anafilaxia induzida por alimentos e exercício, como cofator.
- A história isolada, mesmo com vários AINE implicados, não chega na criança para afirmar intolerância cruzada.
- Testes cutâneos têm pouco valor, exceto na suspeita de reação seletiva ao metamizol ou ao paracetamol.
- A prova de provocação com o AINE suspeito, pelo menos 4 semanas depois da reação, é o padrão de referência. Valor preditivo negativo de 96,3 a 100% na criança.
- Confirmada a hipersensibilidade, faz-se prova com um inibidor potente da ciclo-oxigenase 1 (em regra ácido acetilsalicílico, 10 mg/kg em 4 a 5 doses) para separar a intolerância cruzada da reação seletiva. Pode começar-se pelo ácido acetilsalicílico, que identifica logo as reações cruzadas.
- Vigilância de 3 a 6 horas depois da última dose, e contacto posterior, porque as reações cutâneas cruzadas podem surgir horas depois.
- Contraindicada com o AINE suspeito na anafilaxia grave, nas reações cutâneas graves e na lesão de órgão.
- Diferencial: urticária aguda infeciosa, angioedema hereditário ou por inibidores da enzima de conversão, alergia alimentar com o AINE como cofator.
| tipo | evitar | alternativas |
|---|---|---|
| Reação seletiva | o AINE causal e os do mesmo grupo químico | outros AINE, confirmados por prova |
| Intolerância cruzada | todos os inibidores potentes da ciclo-oxigenase 1 (ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, cetoprofeno, diclofenac, naproxeno) | paracetamol em dose baixa; inibidores preferenciais ou seletivos da ciclo-oxigenase 2, sempre depois de prova |
- O paracetamol inibe pouco a ciclo-oxigenase 1 e é em regra tolerado, mas pode reagir em doses altas (15 mg/kg).
- Os inibidores seletivos da ciclo-oxigenase 2 não estão aprovados abaixo dos 12 anos, e o etoricoxib só a partir dos 16. Numa série de 24 crianças e adolescentes com intolerância cruzada, 96% toleraram o etoricoxib; o uso fora das indicações aprovadas exige prova prévia.
- Criança pequena que reage ao ibuprofeno e ao paracetamol: as opções para a febre são poucas e recorre-se a medidas físicas.
- A dessensibilização ao ácido acetilsalicílico reserva-se à doença respiratória exacerbada por AINE.
Reações de hipersensibilidade tardia raras, potencialmente fatais, com pele e órgãos atingidos.
| entidade | definição |
|---|---|
| Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) | necrose epidérmica com descolamento em menos de 10% da superfície corporal, e mucosas atingidas |
| Sobreposição SSJ e NET | descolamento em 10 a 29% |
| Necrólise epidérmica tóxica (NET) | descolamento em 30% ou mais |
| DRESS (do inglês drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) | reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos: exantema extenso, febre, adenomegalias, lesão de órgão e alterações hematológicas |
| Pustulose exantemática generalizada aguda | pústulas numerosas sobre eritema extenso; também com infeções |
Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise
- A SSJ e a NET são dois extremos do mesmo processo, distinto do eritema multiforme.
- Numa série norte-americana, a incidência pediátrica foi de 6,3 por 100 000 na SSJ, 0,7 na sobreposição e 0,5 na NET, máxima entre os 11 e os 15 anos.
- Na criança, os fármacos causam 60 a 90% dos casos; Mycoplasma pneumoniae e herpesvírus causam 5 a 31%, em regra formas mais ligeiras. A NET é quase sempre medicamentosa.
DRESS
- Incidência estimada de 1 em 1000 a 1 em 10 000 exposições aos fármacos de risco; 0,11% das crianças internadas numa série hospitalar, o que contraria a ideia de ser mais rara do que no adulto.
Mecanismos
- SSJ e NET: linfócitos T citotóxicos CD8 e células citotóxicas naturais (NK) reconhecem o fármaco apresentado por moléculas HLA de classe I nos queratinócitos e induzem a sua apoptose (Fas e ligando de Fas, perforina e granzima B, granulisina). Daí a necrose de toda a espessura da epiderme com pouco infiltrado.
- DRESS: hipersensibilidade de tipo IV com eosinófilos, imunossupressão transitória e reativação de herpesvírus (herpesvírus humano 6, citomegalovírus, vírus Epstein-Barr), com predisposição HLA.
Fármacos e latência
| fármacos principais | latência | |
|---|---|---|
| SSJ e NET | anticonvulsivos (carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína), sulfonamidas, AINE, paracetamol; também betalactâmicos e macrólidos | exposição nas 8 semanas anteriores; média de cerca de 10 dias numa série pediátrica (1 a 31) |
| DRESS | anticonvulsivos aromáticos (sobretudo carbamazepina) e antibióticos (sulfonamidas, vancomicina, betalactâmicos); também alopurinol, minociclina, AINE | média de 3 a 4 semanas, de poucos dias a menos de 12 semanas |
- O ácido valproico aumenta o risco de SSJ e NET com lamotrigina, porque atrasa a sua eliminação.
- Entre os anticonvulsivos aromáticos há reatividade cruzada.
Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise
- Pródromo de 1 a 7 dias: febre, mal-estar, odinofagia, prurido e ardor ocular.
- Mucosas: erosões dolorosas da boca e dos lábios, conjuntivite com pseudomembranas, lesões genitais; o atingimento ocular ocorre em 50 a 67% das NET.
- Pele: eritema doloroso, morbiliforme ou difuso, que conflui, com bolhas que rompem e descolamento; sinal de Nikolsky positivo (a epiderme destaca-se com pressão tangencial em pele eritematosa).
- Complicações agudas como num grande queimado: perda de líquidos e proteínas, hipotermia, infeção e sépsis.
DRESS
- Início com febre, exantema e edema facial.
- Exantema morbiliforme confluente, do tronco para os membros; na criança atinge mais vezes mais de 50% da superfície corporal. Mucosas atingidas em cerca de um quarto.
- Adenomegalias generalizadas.
- Órgãos: fígado (o mais frequente), rim, pulmão (até 20% nas séries pediátricas), coração (associado a mortalidade), pâncreas, sistema nervoso (mais em crianças com menos de 6 anos).
- Laboratório: eosinofilia (700/µL ou mais, ou 10% ou mais), linfócitos atípicos, citólise hepática.
- Febre, hepatite, adenomegalias e eosinofilia faltam em 10 a 30% dos casos.
- Curso arrastado, de 2 a 6 semanas, com surtos mesmo depois de parar o fármaco.
Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise
- Diagnóstico clínico; a biópsia cutânea mostra necrose de toda a espessura da epiderme com infiltrado inflamatório escasso e confirma nos casos duvidosos.
- Listar todos os fármacos das 8 semanas anteriores; estudar herpes simples, Mycoplasma pneumoniae e outros vírus.
- SCORTEN (índice de gravidade da necrólise epidérmica tóxica): estima a mortalidade da NET no adulto e calcula-se nas primeiras 24 horas. Um ponto por cada: idade acima de 40 anos, neoplasia, frequência cardíaca acima de 120/min, descolamento inicial acima de 10%, ureia acima de 10 mmol/L (cerca de 60 mg/dL), glicose acima de 14 mmol/L (cerca de 252 mg/dL), bicarbonato abaixo de 20 mmol/L. No adulto, acima de 2 pontos a mortalidade passa de 30%, e acima de 3 de 50%. Não está validado na criança.
| SSJ e NET | eritema multiforme | pele escaldada estafilocócica | |
|---|---|---|---|
| Causa | fármacos mais do que infeções; a NET quase sempre fármacos | infeções em 90% (sobretudo herpes simples) | toxinas esfoliativas de Staphylococcus aureus |
| Lesões | exantema extenso e confluente, bolhas grandes, descolamento | alvos típicos com vesícula central, simétricos, começam nos membros | eritema difuso ou escarlatiniforme, bolhas grandes frágeis |
| Mucosas | conjuntiva e lábios, por vezes genitais | sobretudo oral (70%) | só conjuntiva |
| Biópsia | necrose de toda a epiderme, pouco infiltrado | degeneração basal, infiltrado linfo-histiocitário na derme | separação entre as camadas espinhosa e granulosa |
DRESS
Critérios RegiSCAR (registo europeu de reações cutâneas adversas graves), recomendados também na criança:
| item | pontos |
|---|---|
| Febre de 38,5 °C ou mais | não ou desconhecido: −1; sim: 0 |
| Adenomegalias acima de 1 cm em 2 ou mais regiões | sim: 1 |
| Eosinofilia de 700 a 1499/µL (ou 10 a 19,9% se leucócitos abaixo de 4000/µL) | 1 |
| Eosinofilia de 1500/µL ou mais (ou 20% ou mais) | 2 |
| Linfócitos atípicos | sim: 1 |
| Exantema em mais de 50% da superfície corporal | sim: 1 |
| Exantema sugestivo (2 ou mais de: edema facial, infiltração, púrpura fora das pernas, descamação psoriasiforme) | não: −1; sim: 1 |
| Biópsia sugestiva | não: −1 |
| Órgãos atingidos | 1 por órgão, máximo 2 |
| Resolução em 15 dias ou mais | não ou desconhecido: −1 |
| Três ou mais testes para outras causas negativos (hepatites A, B e C, Mycoplasma, Chlamydia, anticorpos antinucleares, hemocultura) | 1 |
- Total: 2 a 3, possível; 4 a 5, provável; acima de 5, definitivo. Com 4 ou mais trata-se como DRESS; com 2 a 3, vigilância apertada.
- Estudar a reativação de herpesvírus 6 e 7, vírus Epstein-Barr e citomegalovírus.
- Diferencial: infeções virais primárias (vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, parvovírus, sarampo), doença de Kawasaki, síndrome hemofagocítica, síndrome hipereosinofílica, leucemia, SSJ e NET, reação de tipo doença do soro.
Estudo diferido
- Nunca prova de provocação com o fármaco suspeito.
- Testes epicutâneos primeiro (os mais seguros) e intradérmicos com leitura tardia, 3 a 6 meses depois da resolução no DRESS; nos lactentes, o intradérmico só se for indispensável. Na SSJ e NET, o estudo cabe a centros especializados.
Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise
- Suspender de imediato todos os fármacos suspeitos: a retirada precoce de um fármaco de semivida curta melhora o prognóstico.
- Internar em unidade de queimados ou de cuidados intensivos, sobretudo com descolamento acima de 25 a 30%.
- Tratamento de suporte como num queimado: líquidos e eletrólitos, nutrição (necessidades energéticas cerca de 30% acima do repouso), analgesia, ambiente aquecido (28 °C), cuidados às feridas com remoção das bolhas rotas e da pele necrótica, antisséticos tópicos e pensos, e antibióticos sistémicos quando há sinais de infeção, guiados por culturas.
- Evitar a sulfadiazina de prata (sulfonamida); usar clorexidina ou outros sais de prata.
- Oftalmologia precoce, e atenção às mucosas genital e oral.
- Imunomodulação sem consenso; opções usadas na criança:
| opção | esquema |
|---|---|
| Imunoglobulina endovenosa com corticoide | imunoglobulina 1 g/kg/dia em 2 dias (total 2 g/kg) e metilprednisolona 1 a 1,5 mg/kg/dia endovenosa (máximo 60 mg/dia) durante 2 a 5 dias |
| Ciclosporina | 3 a 5 mg/kg/dia oral durante 10 dias, com retirada gradual em 20 dias |
| Etanercept | 0,8 mg/kg subcutâneo (máximo 50 mg) |
DRESS
- Suspender todos os fármacos suspeitos das 6 semanas anteriores e os que com eles reagem de forma cruzada.
- Reduzir ao mínimo outros fármacos, incluindo antipiréticos e antibióticos empíricos, que podem agravar o quadro.
- Tratamento pela gravidade:
| situação | tratamento |
|---|---|
| RegiSCAR 2 a 3, ou forma ligeira | suporte (emolientes, anti-histamínico, líquidos) e corticoide tópico de potência moderada, com vigilância |
| DRESS com febre e lesão de órgão ou eosinofilia, sem sinais de alarme | prednisolona 1 a 1,5 mg/kg/dia oral até à resolução |
| Sinais de alarme (citopenias graves, hemofagocitose, lesão hepática grave com coagulopatia ou encefalopatia) ou má absorção | metilprednisolona 2 mg/kg/dia endovenosa 3 a 5 dias, depois prednisolona 2 mg/kg/dia oral |
| Resistência ao corticoide ou recaídas no desmame | imunoglobulina endovenosa 1 a 2 g/kg em 3 a 5 dias, ou ciclosporina |
| Reativação viral major com sinais de gravidade | ganciclovir |
- Desmame lento, 10 a 15% da dose diária por semana, ao longo de pelo menos 6 semanas a 3 meses (até 6 meses nas formas com sinais de alarme); na recaída volta-se à dose anterior.
- Não se recomendam pulsos de metilprednisolona de 30 mg/kg por rotina, pelo risco de surtos e autoimunidade.
- Anticonvulsivo aromático como causa: evitar todos os aromáticos. Alternativas: ácido valproico (não com hepatopatia ativa), benzodiazepinas, gabapentina, vigabatrina.
- Evicção definitiva do fármaco causal e registo.
Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise
- Mortalidade menor do que no adulto para o mesmo grau, mas mais alta na NET e antes dos 5 anos.
- Complicações a longo prazo em mais de metade das crianças: oculares (olho seco, cicatrização e vascularização da córnea, cegueira), cutâneas, orais e genitais. A gravidade ocular não acompanha a extensão cutânea.
- Recorrência em cerca de 1 em cada 5 crianças numa série.
DRESS
- Mortalidade pediátrica de 3 a 5,4%, menor do que no adulto; morte por falência multiorgânica, falência de um órgão ou sépsis.
- Surtos em 1,5 a 6,8% das crianças, sobretudo durante o desmame do corticoide; recorrência em 2,5%.
- Hipersensibilidade a outros fármacos não relacionados em até 29%, sobretudo nos primeiros meses.
- Autoimunidade tardia em 3 a 10%, meses a anos depois: doença da tiroide, diabetes tipo 1, alopecia, vitiligo, lúpus, insuficiência suprarrenal. Obriga a seguimento de meses, com função tiroideia.
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