Alergia e intolerância alimentar na criança

Classificação imunopatológica

Tolerância oral e a sua quebra

O estado normal face à proteína alimentar é a tolerância oral, um processo ativo. Células dendríticas CD103+ da lâmina própria captam antigénio, migram para os gânglios mesentéricos e, na presença de ácido retinóico e TGF-β, induzem linfócitos T reguladores FoxP3+ com homing intestinal (α4β7) e produção de IL-10. A IgA secretora e a microbiota (Clostridia produtoras de butirato) reforçam a barreira e o eixo regulador. Disbiose, antibioterapia precoce e cesariana associam-se a maior risco.

Hipótese da dupla exposição ao alergénio

Modelo dominante e base fisiopatológica da prevenção moderna:

• Via cutânea (sensibilizante): a pele com barreira comprometida (eczema, mutações da filagrina) permite a entrada de proteína alimentar ambiental. Os queratinócitos lesados libertam as alarminas TSLP, IL-25 e IL-33, que ativam ILC2 e células dendríticas, polarizando uma resposta Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) com mudança de classe para IgE.
• Via oral (tolerogénica): a ingestão precoce e regular do mesmo alimento induz Treg e tolerância.

Daqui decorre que atrasar a introdução do alimento enquanto persiste exposição cutânea aumenta o risco de alergia, o inverso do que se recomendava até 2008.

Fase efetora IgE-mediada

Na reexposição, o alergénio faz cross-linking de duas moléculas de IgE no FcεRI de mastócitos e basófilos. Segue-se degranulação imediata, com libertação dos mediadores pré-formados armazenados nos grânulos (histamina e triptase, além de quimase, carboxipeptidase A3 e heparina), e, em minutos, síntese de novo de mediadores lipídicos a partir dos fosfolípidos da membrana (prostaglandina D2, leucotrienos cisteinílicos e fator ativador de plaquetas, PAF), surgindo horas depois a produção de citocinas Th2. É por a triptase ser um mediador de grânulo que se colhe precocemente na suspeita de anafilaxia.

Mecanismos não-IgE-mediados

• FPIES: ativação de linfócitos T específicos e resposta inata sistémica, com aumento da permeabilidade intestinal e libertação de citocinas. Traduz-se em vómitos incoercíveis 1 a 4 h após a ingestão, palidez, letargia e hipotensão, com triptase e IgE específica normais. Laboratorialmente: neutrofilia, trombocitose, acidose metabólica e, classicamente, metemoglobinemia.
• FPIAP: inflamação eosinofílica do cólon distal, com laivos de sangue nas fezes em lactente com bom estado geral.
• Enteropatia induzida por proteínas: atrofia vilositária parcelar, má absorção e enteropatia perdedora de proteínas.

Mecanismo misto: esofagite eosinofílica

Resposta Th2 com IL-5 (recrutamento eosinofílico) e IL-13, que induz eotaxina-3 (CCL26) no epitélio esofágico e reduz a expressão de desmogleína-1 e filagrina, com perda de barreira. A inflamação crónica leva a remodelação, fibrose subepitelial, anéis e estenose.

Estabilidade proteica e reatividade cruzada

• Proteínas termoestáveis e resistentes à pepsina (caseína Bos d 8, ovomucoide Gal d 1, albumina 2S Ara h 2 do amendoim, LTP Pru p 3) associam-se a reações sistémicas e persistência.
• Proteínas lábeis (homólogos de Bet v 1 do grupo PR-10, profilinas) degradam-se com o calor e a digestão, causando tipicamente síndrome de alergia oral. Reações sistémicas são raras mas possíveis, sobretudo com Gly m 4 (soja) em bebidas e suplementos proteicos de soja em doentes sensibilizados à bétula, ou perante carga proteica elevada e cofatores.
• Reatividade cruzada relevante: leite de vaca com leite de cabra e ovelha (homologia >90%, contraindicados); leite de vaca com soja em 10 a 14% dos lactentes; tropomiosina entre crustáceos, moluscos e ácaros; alfa-gal (oligossacárido) na carne de mamífero após picada de carraça.

Intolerâncias: mecanismo não imunológico

Na intolerância à lactose, a lactose não hidrolisada exerce carga osmótica no intestino delgado e é fermentada pela microbiota cólica, gerando hidrogénio, metano, CO2 e ácidos gordos de cadeia curta: distensão, flatulência e diarreia ácida. A forma primária (não persistência da lactase, polimorfismo num elemento regulador situado no intrão 13 do gene MCM6, que controla a expressão do gene LCT) raramente se manifesta antes dos 5 anos; a secundária (pós-gastroenterite, doença celíaca, giardíase) é a mais comum na criança; a congénita é autossómica recessiva e rara. Outras intolerâncias resultam de aminas vasoativas (histamina no atum mal conservado, escombroidose), aditivos (sulfitos com broncospasmo no asmático) ou efeitos farmacológicos (cafeína, tiramina).

O eixo do diagnóstico é a história clínica

Nenhum teste isolado diagnostica alergia alimentar. A história dirigida deve fixar: alimento suspeito e forma (cru, cozinhado, processado), quantidade, latência entre ingestão e sintomas, órgãos envolvidos, duração, reprodutibilidade, cofatores presentes, tratamento efetuado e tempo desde a última reação.

Testes para alergia IgE-mediada

• Prick test cutâneo: pápula ≥3 mm acima do controlo negativo. Rápido, barato, elevado valor preditivo negativo. Requer suspensão de anti-histamínicos 5 a 7 dias. O prick-prick com alimento fresco é preferível em frutos e vegetais (alergénios lábeis).
• IgE específica sérica: ≥0,35 kUA/L indica sensibilização. O valor quantitativo correlaciona-se com a probabilidade de reação, mas os pontos de corte variam com a idade, o alimento e a população, pelo que não substituem a provocação.
• Diagnóstico por componentes: aumenta a especificidade e evita provocações desnecessárias.

• Teste de ativação de basófilos: disponível em centros diferenciados, reduz a necessidade de provocação oral.

Testes a NÃO pedir

IgG ou IgG4 específicas para alimentos, testes de citotoxicidade, ALCAT, análise do cabelo, biorressonância, cinesiologia e testes de provocação-neutralização não têm validade e são explicitamente desaconselhados pelas sociedades científicas. A IgG4 alimentar reflete exposição normal, não doença.

Prova de provocação oral: padrão de ouro

A prova de provocação oral em dupla ocultação controlada por placebo é o padrão de referência; na prática clínica a provocação aberta é suficiente na maioria dos casos. Realiza-se em meio hospitalar, com acesso venoso, monitorização e adrenalina imediatamente disponível, administrando doses crescentes a intervalos de 15 a 30 minutos.

Indicações: discordância entre história e testes; confirmação de resolução (aquisição de tolerância); introdução de forma cozinhada; alargamento da dieta em sensibilizações múltiplas. Contraindicações: anafilaxia recente inequívoca com IgE específica positiva ao mesmo alimento, asma não controlada, doença aguda intercorrente.

Diagnóstico das formas não-IgE-mediadas

É clínico, assente na dieta de eliminação de 2 a 4 semanas seguida de reintrodução controlada. A melhoria sem recidiva na reintrodução não confirma o diagnóstico e obriga a reavaliar.

• FPIES: critério major é vómito repetitivo 1 a 4 h após o alimento, sem sintomas cutâneos ou respiratórios IgE-mediados, mais três ou mais critérios minor (segundo episódio com o mesmo alimento, letargia, palidez, hipotensão, hipotermia, diarreia 5 a 10 h depois, recurso à urgência). Não há teste laboratorial confirmatório; a IgE específica é habitualmente negativa.
• FPIAP: laivos de sangue e muco nas fezes de lactente com bom estado geral e crescimento normal, frequentemente sob aleitamento materno exclusivo. Endoscopia raramente necessária.
• Esofagite eosinofílica: sintomas de disfunção esofágica (disfagia, impactação, recusa alimentar, vómitos) mais ≥15 eosinófilos por campo de grande ampliação em biópsias esofágicas (mínimo de seis fragmentos, proximal e distal), excluídas outras causas.

Diagnóstico das intolerâncias

• Lactose: teste respiratório do hidrogénio expirado (subida ≥20 ppm sobre o basal), pH fecal <5,5 com substâncias redutoras positivas, ou simplesmente prova de exclusão e reintrodução. A genotipagem MCM6 só tem valor após os 5 anos.
• Sensibilidade ao glúten não celíaca: diagnóstico de exclusão, obrigando a excluir previamente doença celíaca (anti-transglutaminase IgA com IgA total, com o doente ainda a consumir glúten) e alergia ao trigo.

Diagnóstico diferencial

Refluxo gastroesofágico, cólica do lactente, gastroenterite, doença celíaca, fibrose quística, escombroidose (histamina em peixe mal conservado, mimetiza reação alérgica e afeta vários comensais em simultâneo), urticária aguda pós-viral, mastocitose e anafilaxia idiopática. Na suspeita de anafilaxia, a triptase sérica colhida 30 min a 2 h após o início, comparada com valor basal ≥24 h depois, apoia o diagnóstico se houver subida significativa, mas é frequentemente normal na anafilaxia alimentar.

Prevenção primária: a mudança de paradigma

Até 2008 recomendava-se atrasar a introdução de alimentos alergénicos. A evidência inverteu essa posição.

Ensaio LEAP

O LEAP (Learning Early About Peanut Allergy, NEJM 2015) aleatorizou 640 lactentes de 4 a 11 meses com eczema grave e/ou alergia ao ovo (alto risco) para consumo regular de amendoim ou evicção até aos 60 meses. No grupo com prick test inicialmente negativo, a alergia ao amendoim foi de 1,9% com consumo versus 13,7% com evicção; no grupo já sensibilizado, 10,6% versus 35,3%. A redução relativa do risco ronda os 80%. O seguimento LEAP-On mostrou que a proteção se mantém após 12 meses de suspensão do consumo, sugerindo tolerância e não apenas dessensibilização.

O ensaio EAT testou a introdução de seis alimentos aos 3 meses em lactentes amamentados: negativo por intenção de tratar (adesão baixa), mas com efeito protetor significativo na análise por protocolo.

Recomendações atuais

• Não atrasar a introdução de alimentos alergénicos. Introduzi-los na diversificação alimentar, entre os 4 e os 6 meses, uma vez iniciada a alimentação complementar e com desenvolvimento neuromotor adequado.
• Ovo bem cozinhado e amendoim devem entrar no primeiro ano de vida. O amendoim é oferecido como manteiga diluída ou snack fundido em água ou leite; nunca amendoim inteiro ou frutos secos inteiros antes dos 5 anos, pelo risco de aspiração.
• A introdução deve ser mantida de forma regular (cerca de 2 g de proteína, duas a três vezes por semana). A interrupção prolongada permite perda de tolerância.
• Em lactentes de alto risco (eczema moderado a grave, alergia ao ovo já estabelecida), várias orientações sugerem avaliação prévia por imunoalergologia ou introdução supervisionada; nenhuma recomenda adiar.
• Aleitamento materno exclusivo cerca dos primeiros 4 a 6 meses é recomendado pelos seus múltiplos benefícios, mas a evidência de que previne alergia alimentar é fraca.
• Não restringir a dieta materna na gravidez ou lactação para prevenir alergia. As dietas maternas de exclusão prejudicam a nutrição sem benefício demonstrado.
• As fórmulas parcialmente ou extensamente hidrolisadas ("HA") deixaram de ser recomendadas para prevenção primária. Esta é uma inversão face às recomendações antigas e é matéria clássica de exame.
• Não há evidência que sustente suplementação com vitamina D, prebióticos ou probióticos para prevenir alergia alimentar.
• Os ensaios de aplicação profilática de emolientes no recém-nascido (BEEP, PreventADALL) não demonstraram prevenção de eczema nem de alergia alimentar. Ainda assim, o tratamento agressivo do eczema estabelecido é boa prática, coerente com a hipótese da dupla exposição.

Prevenção secundária: evitar a reação em quem já é alérgico

• Evicção informada e não excessiva: excluir apenas o alergénio confirmado. Exclusões empíricas múltiplas comprometem o crescimento.
• Leitura de rótulos: o Regulamento (UE) n.º 1169/2011 obriga a destacar no rótulo os 14 alergénios do Anexo II (cereais com glúten, crustáceos, ovos, peixes, amendoins, soja, leite, frutos de casca rija, aipo, mostarda, sementes de sésamo, dióxido de enxofre e sulfitos, tremoço e moluscos), incluindo em restauração e alimentos não pré-embalados. A rotulagem preventiva do tipo "pode conter vestígios" é voluntária e não regulada, o que limita a sua utilidade.
• Prevenção da contaminação cruzada: utensílios, óleos de fritura, buffets, refeitórios escolares.
• Plano de ação escrito individualizado, com identificação dos sintomas, quando usar a adrenalina e contactos de emergência.
• Autoinjetor de adrenalina prescrito, sempre em duplicado e acessível, com treino do doente, dos pais, dos educadores e dos professores em dispositivo de demonstração.
• Controlo da asma, que é o principal fator de risco modificável de anafilaxia fatal.
• Registo do episódio no Catálogo Português de Alergias e outras Reações Adversas (CPARA), obrigatório após qualquer anafilaxia segundo a Norma DGS n.º 014/2012.

Vigilância e reavaliação

A dieta de evicção não pode ser eterna por inércia. Reavaliar periodicamente com prick test, IgE específica e provocação oral quando indicado:

• Leite, ovo, soja e trigo: reavaliação anual.
• Amendoim, frutos de casca rija, peixe e marisco: reavaliação a cada 2 a 3 anos.

Em todas as crianças com dieta de exclusão é obrigatória a monitorização do crescimento (peso, comprimento/estatura, índice de massa corporal) e a avaliação nutricional dirigida a cálcio, vitamina D, proteína e iodo.

1. Reação aguda e anafilaxia

A adrenalina intramuscular é a primeira linha e não tem contraindicações absolutas na anafilaxia.

• Dose: 0,01 mg/kg de adrenalina 1 mg/mL (1:1000), máximo 0,5 mg, na face anterolateral da coxa (vasto lateral). Repetir aos 5 a 15 minutos se ausência de resposta (necessário em cerca de 10 a 20% dos casos).
• Posição: decúbito dorsal com membros inferiores elevados, ou decúbito lateral se vómitos. Nunca sentar ou levantar bruscamente um doente hipotenso (síndrome do ventrículo vazio, causa descrita de paragem cardíaca).
• Medidas associadas: oxigénio, fluidos (soro fisiológico 20 mL/kg em bólus, repetível), broncodilatador inalado se broncospasmo.
• Anti-histamínicos e corticoides são adjuvantes de segunda linha: aliviam prurido e urticária, não revertem a obstrução da via aérea nem a hipotensão e não previnem comprovadamente a reação bifásica.
• Observação: mínimo de 8 h, até 24 h (Norma DGS n.º 014/2012); prolongar para o limite superior se reação grave, necessidade de mais de uma dose de adrenalina, asma associada ou antecedentes de reação bifásica.
• À alta: prescrição de dois autoinjetores, plano de ação escrito, treino do dispositivo, referenciação a imunoalergologia e registo no CPARA.

Autoinjetores: 0,15 mg para <25 kg; 0,30 mg para ≥25 kg; formulações de 0,5 mg disponíveis para adolescentes e adultos de maior peso.

2. Base do tratamento: evicção nutricionalmente segura

A evicção do alergénio confirmado continua a ser a terapêutica de base, mas deve ser dirigida e acompanhada por nutricionista. Garantir aporte de cálcio, vitamina D, proteína e iodo nas dietas sem leite. Evitar exclusões múltiplas empíricas.

3. Alergia às proteínas do leite de vaca (APLV)

Nunca usar leite de cabra ou de ovelha (homologia >90%) nem bebidas vegetais (arroz, amêndoa, aveia) como substituto nutricional antes dos 2 anos: risco de má nutrição grave e raquitismo.

Reavaliar aos 6 a 12 meses de evicção. Cerca de 70% dos alérgicos ao leite e ao ovo tolera a forma extensamente cozinhada (matriz de trigo, forno). A progressão orientada pela "escada do leite" (milk ladder) está indicada nas formas não-IgE e em formas IgE ligeiras selecionadas, acelera a aquisição de tolerância e melhora a qualidade de vida. Não iniciar escada após anafilaxia sem avaliação especializada.

4. FPIES agudo

• Fluidoterapia agressiva: soro fisiológico 20 mL/kg em bólus, repetível (a hipovolémia é o problema dominante e pode evoluir para choque).
• Ondansetrom 0,15 mg/kg IV ou IM (máximo 16 mg) em crianças com mais de 6 meses.
• Corticoide sistémico pode ser considerado em casos graves.
• A adrenalina não é o fármaco de primeira linha no FPIES (não é IgE-mediado), reservando-se para hipotensão refratária ou dúvida diagnóstica com anafilaxia.
• Evicção do alimento e reintrodução em provocação hospitalar com acesso venoso, tipicamente 12 a 18 meses após a última reação.

5. Esofagite eosinofílica

Inibidor da bomba de protões em dose alta, corticoide tópico deglutido (budesonida orodispersível, propionato de fluticasona), dieta de eliminação (abordagem step-up, começando pela eliminação empírica do leite), dupilumab nas formas refratárias e dilatação endoscópica nas estenoses fibróticas.

6. Intolerância à lactose

Não exige exclusão total. A maioria tolera cerca de 12 g de lactose (um copo de leite) por toma, sobretudo se repartida com refeições. Preferir iogurtes e queijos curados; a lactase exógena é útil pontualmente. Nas formas secundárias, tratar a causa e reintroduzir progressivamente. Uma fórmula sem lactose não trata APLV, porque o problema é a proteína e não o açúcar: erro clássico de exame e de prática.

7. Imunoterapia e biológicos

• Imunoterapia oral (OIT) ao amendoim: o produto padronizado Palforzia está aprovado pela FDA (2020) e na União Europeia para os 4 aos 17 anos e, desde 2024 (FDA) e 2025 (Comissão Europeia), também dos 1 aos 3 anos. Induz dessensibilização (elevação do limiar de reação), não cura e exige toma diária ininterrupta, sempre com uma refeição e nunca em jejum. Evitar exercício e banho ou duche quente nas 3 horas seguintes a cada dose e álcool nas 2 horas antes e depois; os anti-inflamatórios não esteroides, a doença intercorrente, a menstruação e a privação de sono são cofatores a ponderar ao longo de todo o tratamento. Efeitos adversos gastrintestinais frequentes e risco de esofagite eosinofílica em cerca de 3 a 5%.
• OIT ao leite e ao ovo realiza-se em centros diferenciados. Imunoterapia epicutânea e sublingual em investigação.
• Omalizumab (anti-IgE) foi aprovado pela FDA em 2024 para reduzir reações a alimentos IgE-mediados a partir de 1 ano, com base no ensaio OUtMATCH (67% versus 7% toleraram pelo menos 600 mg de proteína de amendoim).

8. Quando referenciar a imunoalergologia

Anafilaxia ou reação sistémica; suspeita de alergia IgE a alimento básico; alergias múltiplas; sintomas persistentes apesar de evicção adequada; necessidade de prova de provocação; FPIES; esofagite eosinofílica; má progressão ponderal; ansiedade familiar significativa ou dieta muito restritiva.