Puberdade normal e variantes da normalidade

Do eixo fetal à quiescência juvenil

O eixo hipotálamo-hipófise-gónada está funcionante no feto e sofre uma ativação transitória pós-natal designada minipuberdade, com pico de gonadotrofinas e esteroides sexuais entre o primeiro e o terceiro mês de vida. Extingue-se por volta dos 6 meses no rapaz e pode manter atividade folicular ovárica intermitente até aos 2 a 3 anos na rapariga. Esta persistência explica por que a telarca prematura isolada é tão frequente nos primeiros 24 meses.

Segue-se a quiescência juvenil, em que um travão central inibitório suprime o gerador de pulsos de GnRH. O travão é neuroendócrino (tónus GABAérgico e neuropéptido Y) e genético. Dois genes de expressão exclusivamente paterna (alelo materno silenciado por imprinting) funcionam como travões moleculares: MKRN3 e DLK1; a doença só se manifesta quando a mutação é herdada do pai, pelo que a transmissão por via materna dá o aspeto de saltar gerações. As mutações com perda de função em MKRN3 são a causa monogénica mais frequente de puberdade precoce central familiar; as de DLK1 são a segunda. A expressão hipotalâmica de MKRN3 declina fisiologicamente meses antes do início da puberdade, sinalizando a libertação do travão.

O gerador de pulsos

A unidade funcional são os neurónios KNDy do núcleo arqueado, que co-expressam kisspeptina, neurocinina B e dinorfina. A kisspeptina (via KISS1R) é o estímulo obrigatório à secreção de GnRH; a neurocinina B amplifica e a dinorfina inibe, gerando a pulsatilidade. Variantes em LIN28B e em dezenas de outros loci explicam grande parte da variabilidade poligénica da idade da menarca, que tem hereditabilidade elevada.

A disponibilidade energética atua como sinal permissivo, mediada sobretudo pela leptina, pela insulina e pelo IGF-1. Daí que a obesidade se associe a puberdade mais precoce nas raparigas (leptina, hiperinsulinismo e aromatização periférica de androgénios em estrogénios no tecido adiposo), enquanto nos rapazes com obesidade grave a tendência é para atraso relativo.

Gonadarca

O reaparecimento de pulsos noturnos de LH marca o início da gonadarca. Na rapariga, o LH estimula as células da teca a produzir androgénios e o FSH induz a aromatase das células da granulosa, gerando estradiol: daí a telarca, a estrogenização vulvar e o crescimento uterino. No rapaz, o FSH promove a proliferação das células de Sertoli e do epitélio germinativo (o túbulo seminífero representa a maior parte do volume testicular, razão pela qual o volume é o marcador mais precoce), e o LH estimula as células de Leydig a produzir testosterona.

O estirão depende da sinergia entre GH/IGF-1 e esteroides sexuais. Em ambos os sexos, quem encerra as cartilagens de conjugação é o estrogénio, obtido no rapaz por aromatização da testosterona: os raros defeitos do recetor de estrogénio ou da aromatase cursam com estatura muito elevada e cartilagens abertas na idade adulta.

Adrenarca

Entre os 6 e os 8 anos a zona reticular da suprarrenal amadurece, com aumento da atividade 17,20-liase do CYP17A1 (potenciada pelo citocromo b5) e redução da 3-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2. O resultado é a produção de DHEA, DHEA-S e androstenediona. Este processo depende da ACTH, mas não é desencadeado por um aumento da sua secreção, e é independente do eixo gonadal: ocorre normalmente em raparigas com síndrome de Turner e em doentes com hipogonadismo hipogonadotrófico. A adrenarca prematura é uma exageração cronológica deste programa, mais frequente em crianças com baixo peso ao nascer e com insulinorresistência.

Mecanismo das variantes

Na telarca prematura isolada predominam surtos transitórios de FSH e folículos ováricos autolimitados, com secreção estrogénica de baixo grau e possível aumento da sensibilidade do tecido mamário; no teste de estimulação com GnRH a resposta é predominantemente de FSH, não de LH.

Na ginecomastia puberal, a testosterona sobe em pulsos essencialmente noturnos enquanto a aromatização periférica gera estradiol de forma sustentada; o aumento da SHBG, que liga a testosterona com mais afinidade do que o estradiol, agrava a razão estrogénio/androgénio livre. O desequilíbrio é transitório e corrige-se com a subida da testosterona em G4 a G5.

No ACCP existe apenas atraso na libertação do travão central. A agregação familiar é forte, com transmissão frequentemente autossómica dominante, e foram identificadas variantes em genes também implicados no hipogonadismo hipogonadotrófico (por exemplo IGSF10, HS6ST1, FGFR1, GNRHR), o que sustenta a ideia de um continuum entre atraso constitucional e hipogonadismo congénito.

Anamnese e exame

A avaliação começa pela cronologia: que sinal apareceu primeiro, em que idade e com que ritmo de progressão. Progressão rápida (mudança de estadio de Tanner em menos de 6 meses) aponta para ativação verdadeira; progressão lenta ou estabilização aponta para variante. Recolher: história perinatal (baixo peso ao nascer), doenças crónicas, fármacos e exposição a produtos com esteroides (géis de testosterona parentais, suplementos), história familiar de idade da menarca da mãe e de puberdade tardia no pai, sintomas neurológicos (cefaleias, alterações visuais, crises gelásticas).

O exame exige estatura e peso registados em curva, cálculo da velocidade de crescimento (cm/ano), estatura-alvo familiar (média das estaturas parentais mais 6,5 cm no rapaz, menos 6,5 cm na rapariga), estadiamento de Tanner, medição do volume testicular com orquidómetro de Prader, inspeção da mucosa vulvar e pesquisa de manchas café com leite, bócio, sinais de virilização (clitoromegalia, hirsutismo, voz grave) e sinais dismórficos.

Na ginecomastia, palpar com o doente em decúbito, a pinçar entre polegar e indicador a partir da periferia: existe botão glandular concêntrico, firme e móvel sob a aréola, ao contrário da lipomastia, em que a consistência é homogénea e mole. Testículos pequenos e firmes sugerem síndrome de Klinefelter; massa testicular assimétrica sugere tumor produtor de estrogénios ou de hCG.

Exame de primeira linha

A radiografia da mão e punho esquerdos para idade óssea é o exame de primeira linha tanto na suspeita de precocidade como no atraso pubertário. Interpreta-se assim: idade óssea concordante com a idade cronológica em variantes benignas; avanço superior a 2 anos (mais de 2 desvios-padrão) na puberdade precoce verdadeira; atraso concordante com a idade estatural no ACCP. A idade óssea permite ainda estimar o potencial estatural residual.

Diagnóstico diferencial dos caracteres sexuais precoces

O teste de estimulação com GnRH ou com análogo de GnRH é a prova de referência para separar puberdade precoce central de periférica: um pico de LH em intervalo pubertário (habitualmente igual ou superior a 5 UI/L, com razão LH/FSH aumentada) confirma dependência de GnRH; a ausência de resposta com esteroides sexuais elevados indica origem periférica. Os valores de corte dependem do ensaio utilizado e são mais baixos em crianças com obesidade, pelo que devem ser lidos com os intervalos do laboratório. Um LH basal ultrassensível já em intervalo pubertário apoia o diagnóstico central e pode dispensar o teste, mas um LH basal baixo não o exclui.

A ecografia pélvica apoia o diagnóstico quando mostra comprimento uterino superior a cerca de 34 a 35 mm, morfologia piriforme com razão corpo/colo superior a 1 e eco endometrial visível. A RM crânio-encefálica é obrigatória em todos os rapazes com puberdade precoce central e nas raparigas com início muito precoce ou sinais neurológicos.

Na pubarca precoce, doseia-se 17-hidroxiprogesterona matinal para excluir hiperplasia congénita da suprarrenal não clássica; um valor basal elevado obriga a prova de estimulação com ACTH. Testosterona ou DHEA-S muito acima do intervalo pubertário precoce apontam para tumor suprarrenal ou gonadal.

Diferencial do atraso pubertário

No atraso pubertário pedem-se ainda hemograma, velocidade de sedimentação ou proteína C reativa, função tiroideia, prolactina, serologia de doença celíaca e cariótipo, para excluir doença crónica oculta. A distinção entre ACCP e hipogonadismo hipogonadotrófico isolado é a mais difícil e pode exigir seguimento longitudinal.

Não existe rastreio populacional bioquímico da puberdade. A deteção assenta na vigilância oportunista estruturada das consultas de saúde infantil e juvenil, que em Portugal seguem o Programa Nacional de Saúde Infantil e Juvenil da Direção-Geral da Saúde (Norma nº 010/2013), com idades-chave definidas ao longo da idade escolar e da adolescência e utilização das curvas de crescimento da Organização Mundial da Saúde.

O que medir e registar em cada consulta

Estatura e peso medidos (não referidos pelos pais), com marcação em curva e cálculo do índice de massa corporal. Uma medição isolada tem pouco valor; o que identifica problema é o desvio de canal de percentil ao longo do tempo.

Velocidade de crescimento, calculada a partir de duas medições separadas por pelo menos 6 meses (idealmente 12). Na fase pré-pubertária o normal é 5 a 6 cm/ano; velocidade persistentemente inferior a 4 a 5 cm/ano fora do período pré-estirão obriga a investigação, mesmo com estatura ainda dentro do intervalo normal. Inversamente, aceleração da velocidade de crescimento associada a caracteres sexuais é o sinal que separa puberdade precoce verdadeira de variante benigna.

Estatura-alvo familiar, para contextualizar a estatura atual. Uma criança no percentil 5 com pais no percentil 3 está no seu potencial; a mesma criança com pais no percentil 75 não está.

Estadiamento de Tanner com registo do estadio mamário ou genital e do pelo púbico em separado, e do volume testicular nos rapazes. A dissociação entre estadios (por exemplo P3 com G1) é informação clínica, não ruído.

Fatores modificáveis e aconselhamento

A obesidade é o fator modificável mais relevante: associa-se a telarca mais precoce, dificulta a distinção entre telarca e lipomastia e agrava a ginecomastia puberal. A intervenção nutricional e na atividade física é aconselhamento de rotina, não medida específica da puberdade.

A exposição a desreguladores endócrinos (alguns ftalatos, bisfenóis, produtos com fitoestrogénios, óleos essenciais de lavanda e de árvore-do-chá em aplicação tópica prolongada) tem plausibilidade biológica e evidência epidemiológica de associação com alterações do calendário pubertário, embora a relação causal individual não seja estabelecida. O aconselhamento razoável é reduzir exposições evitáveis, sem alarmismo.

A exposição inadvertida a esteroides exógenos merece pergunta ativa: géis de testosterona usados por adultos da casa, cremes com estrogénios e suplementos desportivos são causa reconhecida de caracteres sexuais precoces e regridem com a retirada.

Devem ser identificadas e tratadas as causas de atraso pubertário funcional: doença celíaca não diagnosticada, doença inflamatória intestinal, fibrose quística, doença renal crónica, hipotiroidismo, perturbações do comportamento alimentar e treino desportivo de alta intensidade com balanço energético negativo. Nestes casos o atraso é o sintoma que traz a criança à consulta.

Critérios de referenciação

Referenciar a consulta hospitalar de pediatria ou endocrinologia pediátrica perante:

• Telarca antes dos 8 anos ou aumento testicular antes dos 9 anos, sobretudo se progressivo ou com aceleração do crescimento
• Qualquer sinal de virilização (clitoromegalia, voz grave, acne grave, hirsutismo) ou pubarca com idade óssea muito avançada
• Hemorragia vaginal em criança pré-púbere, após exclusão de causa local; deve sempre ser ponderada a hipótese de abuso sexual e ativada a intervenção adequada de proteção de menores
• Ausência de telarca aos 13 anos, ausência de menarca aos 15 anos ou mais de 3 anos após a telarca, volume testicular inferior a 4 mL aos 14 anos
• Interrupção ou regressão da progressão pubertária já iniciada
• Cefaleias, alterações do campo visual, poliúria e polidipsia, ou qualquer sinal neurológico associado
• Estatura desviada mais de 2 desvios-padrão do alvo familiar ou queda de canal de percentil

A criança adotada ou migrante de país de baixo rendimento merece vigilância reforçada: a recuperação nutricional acelerada associa-se a maior incidência de puberdade precoce central, por vezes com idade cronológica incerta.

Princípio geral

As variantes da normalidade tratam-se com explicação e reavaliação programada, e em regra sem terapêutica hormonal; a exceção seletiva é a indução de curta duração no ACCP com sofrimento psicossocial significativo. A intervenção principal é a consulta de reavaliação aos 3 a 6 meses, que confirma a ausência de progressão e é o dado que verdadeiramente sustenta o diagnóstico.

Telarca prematura isolada

Sem tratamento. Reavaliar aos 3 a 6 meses com medição de estatura, cálculo da velocidade de crescimento e reestadiamento; repetir a idade óssea apenas se houver progressão do estadio mamário, aparecimento de pelo púbico ou aceleração do crescimento. Explicar aos pais que a mama pode flutuar de tamanho e que a maioria regride ou estabiliza. A menarca e a estatura final não são afetadas. Reencaminhar se surgir qualquer sinal de ativação verdadeira.

Adrenarca prematura

Sem tratamento. Excluída a hiperplasia congénita da suprarrenal não clássica e o tumor produtor de androgénios, o seguimento é clínico. Deve ser feita vigilância do índice de massa corporal, da tensão arterial e, na adolescência, de sinais de hiperandrogenismo ovárico funcional e de irregularidade menstrual, sobretudo em raparigas com antecedentes de baixo peso ao nascer e adiposidade central. Aconselhamento sobre higiene (odor apócrino) e sobre acne ligeira.

Menarca prematura isolada

Depois de excluídas causas locais, tumor e abuso sexual, a atitude é expectante. Os episódios costumam repetir-se algumas vezes e cessam; a menarca definitiva e a fertilidade são normais.

Atraso constitucional do crescimento e da puberdade

A maioria dos rapazes entra em puberdade espontaneamente e atinge estatura adulta dentro do alvo familiar sem qualquer fármaco. A abordagem de primeira linha é reasseguramento com seguimento a cada 4 a 6 meses, documentando o aumento do volume testicular como primeiro sinal objetivo de arranque.

A indução farmacológica está reservada aos casos com sofrimento psicossocial significativo (isolamento, vitimização escolar, ansiedade), habitualmente a partir dos 14 anos, com idade óssea de pelo menos 10 anos e ainda sem arranque pubertário (volume testicular inferior a 4 mL). No rapaz utiliza-se testosterona intramuscular em dose baixa, tipicamente enantato 50 a 75 mg por mês durante 3 a 6 meses, com reavaliação após suspensão: a progressão espontânea depois da suspensão apoia o diagnóstico de ACCP e afasta hipogonadismo permanente. Este esquema acelera a virilização e a velocidade de crescimento sem comprometer a estatura final. A oxandrolona aumenta a velocidade de crescimento mas não induz virilização e tem risco de hepatotoxicidade, pelo que é hoje pouco usada. Na rapariga, quando indicado, usam-se estrogénios transdérmicos em dose baixa, com aumento gradual e introdução posterior de progestativo.

Se não houver arranque após um segundo ciclo, ou se coexistirem anosmia, criptorquidia, micropénis ou proporções eunucoides, o diagnóstico desloca-se para hipogonadismo hipogonadotrófico e o doente passa a necessitar de substituição hormonal prolongada.

Ginecomastia puberal

Confirmar que existe botão glandular (e não apenas lipomastia), rever fármacos e drogas com potencial de ginecomastia (espironolactona, cimetidina, cetoconazol, antipsicóticos, antirretrovirais, anabolizantes, canábis) e excluir sinais de alarme. Sem sinais de alarme, a conduta é expectante com reavaliação aos 6 meses: cerca de 75% regride em 24 meses e cerca de 90% em 3 anos. Aconselhar redução ponderal quando aplicável.

A persistência para além de 2 anos, o diâmetro superior a 4 cm, a dor marcada ou o sofrimento psicológico importante justificam referenciação. A terapêutica médica (moduladores seletivos do recetor de estrogénio ou inibidores da aromatase) é de eficácia limitada e só tem hipótese de resultado na fase proliferativa inicial, antes da fibrose; após 12 a 24 meses a resposta é escassa e a opção é cirúrgica.

Distúrbios verdadeiros (contraponto)

Na puberdade precoce central progressiva, o tratamento é com análogos de GnRH de ação prolongada (por exemplo triptorrelina ou leuprorrelina), que dessensibilizam a hipófise e suprimem as gonadotrofinas. Segundo a atualização do consórcio internacional sobre análogos de GnRH em crianças (2019), as indicações são o início antes dos 6 anos, a progressão rápida com avanço acelerado da idade óssea e a previsão de compromisso da estatura adulta; o benefício estatural é pequeno ou nulo quando o início é próximo dos 8 anos e a progressão lenta. A eficácia monitoriza-se pela paragem da progressão de Tanner, pela desaceleração da velocidade de crescimento e pela supressão do LH. A suspensão faz-se habitualmente por volta dos 11 anos de idade cronológica na rapariga (12 no rapaz), ou idade óssea de 12 a 12,5 anos, com retorno da função gonadal em meses.

Na puberdade precoce periférica os análogos de GnRH são ineficazes: trata-se a causa (excisão do tumor, corticoterapia na hiperplasia congénita da suprarrenal, inibidores da aromatase ou antiestrogénios na síndrome de McCune-Albright, cetoconazol ou antiandrogénios na testotoxicose). Se a exposição prolongada a esteroides acabar por ativar secundariamente o eixo central, pode ser necessário associar análogo de GnRH.