Icterícia neonatal

Porque é que quase todos ficam ictéricos

• Produção aumentada: cerca de 8,5 mg/kg por dia, o dobro do adulto, porque o eritrócito neonatal vive cerca de 52 dias, contra 120 no adulto.
• Conjugação imatura: a glucuronosiltransferase da bilirrubina (UGT1A1) tem ao nascer cerca de 1% da atividade adulta e sobe depressa nos primeiros três meses.
• Circulação entero-hepática aumentada: a flora intestinal ainda não converte a bilirrubina em urobilinogénio, e a beta-glucuronidase do intestino e do leite materno desconjuga a que chega ao lúmen, que volta a ser absorvida. Tudo o que atrase o trânsito ou reduza a ingestão amplifica esta reabsorção.

O que torna a bilirrubina tóxica

• Circula ligada à albumina, e o que lesa o cérebro é a fração livre. Por isso a albumina abaixo de 3,0 g/dL conta como fator de risco de neurotoxicidade.
• A ceftriaxona desloca a bilirrubina da albumina e está contraindicada no recém-nascido com hiperbilirrubinemia.
• A bilirrubina livre deposita-se de forma seletiva e bilateral no globo pálido e no núcleo subtalâmico, o que explica o quadro motor do kernicterus e o que se vê na ressonância.

Causas por mecanismo

Causas por momento de início

Duas icterícias ligadas ao leite, com condutas diferentes

• Mamar menos de 8 vezes por dia associa-se a bilirrubina mais alta.

Variantes da conjugação (gene UGT1A1)

• O Gilbert isolado é benigno, mas soma-se a outras causas: no recém-nascido com défice de glicose-6-fosfato desidrogenase ou com estenose do piloro, a variante do promotor aumenta o risco de icterícia grave.

Medir

• Todos os recém-nascidos são avaliados para icterícia pelo menos a cada 12 horas até à alta, e quem está ictérico antes das 24 horas tem a bilirrubina medida logo.
• Bilirrubina transcutânea: rastreio válido a partir das 35 semanas e depois das 24 horas de vida. Nas primeiras 24 horas e abaixo das 35 semanas usa-se a sérica.
• Mede-se a sérica quando a transcutânea está a 3 mg/dL ou menos do limiar de fototerapia, ou é de 15 mg/dL ou mais. Abaixo de 15 mg/dL a sérica fica em geral a 3 mg/dL da transcutânea.
• Durante a fototerapia a transcutânea subestima, porque a pele exposta foi descorada. Só volta a ser opção 24 horas depois de parar.
• Quem decide é a bilirrubina sérica total: iniciar fototerapia, escalar cuidados e fazer exsanguinotransfusão. A fração conjugada nunca se subtrai do total; se passar de metade do total, pede-se ajuda especializada.

Ler o valor

• Um valor só tem significado com as horas de vida: interpreta-se contra o limiar dessa hora, para a idade gestacional e com ou sem fatores de risco de neurotoxicidade.
• Fatores de risco de neurotoxicidade, que baixam os limiares: idade gestacional abaixo de 38 semanas; albumina abaixo de 3,0 g/dL; doença hemolítica isoimune (teste de antiglobulina direto positivo), défice de glicose-6-fosfato desidrogenase ou outra hemólise; sépsis; instabilidade clínica significativa nas 24 horas prévias.
• Os fatores de risco de hiperbilirrubinemia são outra lista e servem para decidir a vigilância, não o limiar: menor idade gestacional, icterícia nas primeiras 24 horas, valor antes da alta perto do limiar, hemólise, fototerapia antes da alta, pai ou irmão tratado, doença eritrocitária familiar, amamentação exclusiva com pouca ingestão, cefalo-hematoma ou equimoses, trissomia 21 e filho macrossómico de mãe diabética.

Investigar a causa

• Em todo o recém-nascido que precisa de fototerapia: hemoglobina ou hemograma, e teste de antiglobulina direto se a mãe tem anticorpos, é do grupo O ou é Rh D negativa.
• Conforme o contexto: grupo do recém-nascido, reticulócitos, esfregaço, bilirrubina total e conjugada, albumina, gasometria, proteína C reativa, urina tipo II e urocultura.
• Glicose-6-fosfato desidrogenase quando a causa não é conhecida e a bilirrubina sobe apesar de fototerapia intensiva, sobe de repente, volta a subir depois de descer, ou obriga a escalada de cuidados.
• Um valor acima do limiar de fototerapia antes das 24 horas é, provavelmente, hemólise.

Alimentação

• Amamentação na primeira hora de vida e depois a pedido, pelo menos 8 vezes em 24 horas.
• Não dar água nem água com dextrose por via oral: não previne nem baixa a bilirrubina, e ao substituir leite piora a ingestão.
• O recém-nascido amamentado e bem hidratado não recebe fórmula por rotina. Os sinais de que mama bem são as fraldas molhadas, a transição das fezes, uma perda de peso dentro do esperado para as horas de vida e o tipo de parto, e ouvir engolir.

Medir antes da alta

• Bilirrubina transcutânea ou sérica entre as 24 e as 48 horas de vida, ou antes da alta se esta for mais cedo, também nos nascidos em casa. Pode colher-se com a picada do rastreio neonatal.
• A partir das 12 horas de vida, o que define a vigilância depois da alta é a distância entre o último valor e o limiar de fototerapia para aquela hora: quanto mais perto, mais cedo se repete, de 4 a 24 horas nos mais próximos a uma consulta em 1 a 3 dias nos mais afastados.
• Quem tem alta antes das 12 horas de vida mede a bilirrubina entre as 24 e as 48 horas.
• Uma descida espontânea documentada ao longo de pelo menos 6 horas torna improvável hiperbilirrubinemia posterior.
• Se não é possível garantir a reavaliação que o valor pede, adia-se a alta.

Ensinar os pais

• O que é a icterícia, como a ver, e a urgência da icterícia nas primeiras 24 horas.
• Sinais de má alimentação, sonolência e desidratação.
• Olhar para as fraldas: fezes claras ou urina escura obrigam a avaliação no próprio dia.
• A luz do sol não é tratamento.
• Informação escrita com a data e o local da reavaliação, e o último valor de bilirrubina com a hora a que foi medido.

Limiares

• A decisão junta quatro dados: bilirrubina sérica total, horas de vida, idade gestacional e fatores de risco de neurotoxicidade. Cada semana de gestação tem a sua curva de fototerapia; com fatores de risco usa-se outra curva, mais baixa, que junta todos os de 38 semanas ou mais.
• Os limiares de 2022 são mais altos do que os de 2004, que ainda circulam em manuais e aplicações.

Valores em mg/dL. A curva de exsanguinotransfusão com fatores de risco aplica-se também a quem continua a subir apesar da fototerapia.

Fototerapia

• Intensiva: luz azul de banda estreita, idealmente por díodos emissores de luz, com irradiância de pelo menos 30 µW/cm² por nm à volta dos 475 nm; fora da banda dos 460 aos 490 nm só acrescenta calor. Máxima superfície de pele exposta, proteção ocular, vigilância da temperatura e da hidratação.
• Bilirrubina sérica nas primeiras 12 horas depois de iniciar; a seguir, com a frequência que a idade, os fatores de risco, o valor e a tendência pedirem.
• Manter a alimentação. As pausas para mamar não reduzem a eficácia, mas encurtam-se quando o valor se aproxima da escalada. Pode suplementar-se com leite materno extraído ou fórmula quando há perda de peso excessiva e ingestão insuficiente.
• Fluidos endovenosos só na desidratação que não se corrige por via entérica ou acima do limiar de escalada.
• Contraindicação absoluta: porfíria congénita ou história familiar de porfíria. Com bilirrubina conjugada elevada pode surgir a síndrome do bebé bronzeado.
• Fototerapia domiciliária é opção em quem já teve alta e cumpre tudo: 38 semanas ou mais, 48 horas de vida ou mais, bem e a mamar bem, sem fatores de neurotoxicidade, sem fototerapia prévia, bilirrubina até 1 mg/dL acima do limiar, aparelho disponível sem demora e bilirrubina medida todos os dias. Interna-se se o valor subir e se aproximar do limiar, ou ficar 1 mg/dL ou mais acima dele.

Suspender e reavaliar

• Pode suspender-se quando a bilirrubina desceu pelo menos 2 mg/dL abaixo do limiar da hora em que a fototerapia começou. Prolonga-se se há risco de ressalto: menos de 38 semanas, início antes das 48 horas, doença hemolítica.
• Ressalto é voltar a atingir o limiar de fototerapia nas 72 a 96 horas seguintes à suspensão.
• Quem começou antes das 48 horas, tem teste de antiglobulina direto positivo ou hemólise conhecida ou suspeita: bilirrubina 6 a 12 horas depois de suspender e de novo no dia seguinte. Os outros tratados no internamento do nascimento, no dia seguinte. Os readmitidos sem fototerapia prévia e os tratados em casa, 1 a 2 dias depois.

Escalada de cuidados

• Começa quando a bilirrubina chega a 2 mg/dL abaixo do limiar de exsanguinotransfusão, e é uma emergência.
• Unidade de cuidados intensivos neonatais com capacidade para exsanguinotransfusão, ou transferência urgente mantendo a fototerapia; fototerapia intensiva e hidratação endovenosa.
• Colheita urgente de bilirrubina total e conjugada, hemograma, albumina, bioquímica, tipagem e prova cruzada.
• Bilirrubina de 2 em 2 horas até descer abaixo do limiar de escalada.
• Imunoglobulina endovenosa, 0,5 a 1 g/kg em 2 horas, repetível às 12 horas, é opção na doença hemolítica isoimune que atinge o limiar de escalada. A eficácia para evitar a exsanguinotransfusão é incerta e há associação com enterocolite necrosante.

Exsanguinotransfusão

• Urgente se a bilirrubina atinge o limiar de exsanguinotransfusão, ou perante sinais de encefalopatia intermédia ou avançada (hipertonia, arqueamento, retrocolo, opistótono, choro agudo, apneias recorrentes), seja qual for o valor.
• Se, enquanto se prepara, o valor desce abaixo do limiar e não há sinais de encefalopatia, pode adiar-se mantendo fototerapia intensiva e bilirrubina de 2 em 2 horas.
• A relação bilirrubina/albumina (mg/dL sobre g/dL) ajuda a decidir: 8,0 ou mais com 38 semanas ou mais sem fatores; 7,2 com 38 semanas ou mais e fatores, ou entre 35 e 37 semanas sem fatores; 6,8 entre 35 e 37 semanas com fatores.
• Troca de duas volemias, que substitui 80 a 85% do sangue circulante e retira cerca de metade da bilirrubina intravascular. Usam-se concentrado eritrocitário lavado e plasma fresco congelado, para um hematócrito à volta de 40%. A fototerapia continua depois.

O que não se faz

• Luz solar, água ou dextrose oral, e suspender a amamentação na icterícia por ingestão insuficiente.

Isoimunização

• Anticorpos IgG maternos contra antigénios eritrocitários do feto atravessam a placenta e hemolisam os eritrócitos fetais: anemia, hiperbilirrubinemia e, nas formas graves, hidrópsia fetal.

• A incompatibilidade ABO é das causas mais frequentes de hiperbilirrubinemia neonatal. Outros antigénios, como o Kell, o C e o E, também causam doença hemolítica, e a anti-D não os previne.

Défice de glicose-6-fosfato desidrogenase

• Doença ligada ao X, recessiva, que tira ao eritrócito a proteção contra o stress oxidativo. Em Portugal, a frequência nos homens foi estimada em cerca de 0,5%.
• No recém-nascido a icterícia resulta de mais produção e menos conjugação; aparece sobretudo ao 2.º ou 3.º dia e a anemia costuma ser ligeira.
• Pode dar uma subida súbita e extrema, difícil de prever, por vezes sem sinais laboratoriais de hemólise. A coexistência de variantes do UGT1A1 (as do Gilbert), a prematuridade, a infeção e a exposição a naftalina agravam-na.
• Está entre as causas mais importantes de kernicterus no mundo.

Esferocitose hereditária

• Defeito da membrana do eritrócito; hemólise com esferócitos, que no recém-nascido se confunde com a incompatibilidade ABO. O que distingue é o teste de antiglobulina direto negativo e a história familiar.

• Mãe com anticorpos positivos, ou por rastrear: grupo sanguíneo e teste de antiglobulina direto do recém-nascido o mais cedo possível, no sangue do cordão ou periférico.
• Mãe Rh D negativa: determinar o Rh D do recém-nascido, que decide a imunoglobulina anti-D pós-parto da mãe.
• Mãe O Rh D positiva com rastreio negativo: tipar o cordão é opcional se houver vigilância da bilirrubina e reavaliação garantida.
• A imunoglobulina anti-D dada na gravidez pode tornar positivo o teste direto do recém-nascido sem hemólise; se o anticorpo é só anti-D e a mãe não o tinha antes, trata-se como negativo.
• Hemólise sem anticorpos: esfregaço (esferócitos, células mordidas), reticulócitos, doseamento de glicose-6-fosfato desidrogenase e história familiar.

Isoimunização Rh D

• Todas as grávidas fazem grupo, Rh D e pesquisa de anticorpos irregulares no primeiro trimestre; a pesquisa repete-se às 24 a 28 semanas, antes da anti-D.
• Grávida Rh D negativa não sensibilizada: imunoglobulina anti-D 300 µg às 28 semanas, e nova dose até às 72 horas após o parto se o recém-nascido for Rh D positivo, além de uma dose depois de cada evento com risco de hemorragia feto-materna.

• A anti-D não previne a incompatibilidade ABO nem a sensibilização a outros antigénios, e não serve a quem já está sensibilizada.

Défice de glicose-6-fosfato desidrogenase

• Não faz parte do rastreio neonatal português, que cobre 28 doenças: hipotiroidismo congénito, fibrose quística, drepanocitose, atrofia muscular espinal e 24 doenças hereditárias do metabolismo.
• Quando se conhece o défice, evitam-se as favas, a naftalina e os fármacos oxidantes (sulfonamidas, nitrofurantoína, dapsona, primaquina, rasburicase).

• A hemólise isoimune, o défice de glicose-6-fosfato desidrogenase e as outras hemólises são fatores de neurotoxicidade: usam-se as curvas de fototerapia e de exsanguinotransfusão com fatores de risco.
• O tratamento da hiperbilirrubinemia no défice de glicose-6-fosfato desidrogenase é o mesmo das outras causas, mas com vigilância mais apertada, pelo risco de subida súbita.
• A imunoglobulina endovenosa é opção apenas na doença isoimune com teste direto positivo que chega ao limiar de escalada.
• Sangue para exsanguinotransfusão: na isoimunização Rh, eritrócitos O Rh D negativos; na ABO, eritrócitos O compatíveis com mãe e filho; nas outras isoimunizações, sangue sem o antigénio em causa.
• Mede-se a hemoglobina de base em quem faz fototerapia, porque a anemia pode instalar-se nas semanas seguintes.

• A colestase é a diminuição da formação ou do fluxo de bílis, com retenção de bilirrubina conjugada e ácidos biliares. Pode ser biliar (obstrução das vias extra ou intra-hepáticas) ou hepatocelular (transporte, desenvolvimento ou metabolismo).
• Atresia das vias biliares: obliteração progressiva da árvore biliar extra-hepática, de causa desconhecida. A conjugada já está alta pouco depois do nascimento, o que aponta para uma lesão que começa antes ou logo a seguir ao parto. É isolada em 84%; nos restantes há malformações associadas, com ou sem defeitos de lateralidade (situs inversus, poliesplenia).

Quando dosear a conjugada

• Todo o lactente com icterícia depois das 2 semanas faz bilirrubina total e conjugada. No alimentado com fórmula é às 2 semanas; no amamentado, bem, sem urina escura nem fezes claras e com vigilância garantida, pode reavaliar-se às 3 semanas e dosear se a icterícia persistir.
• No pré-termo abaixo das 37 semanas, a icterícia prolongada conta a partir dos 21 dias.
• Qualquer lactente em que a primeira consulta seja depois disso e esteja ictérico faz logo a fração conjugada.
• Uma elevação isolada da conjugada tem baixo valor preditivo; repetir em poucos dias a 2 semanas melhora-o muito, e a subida é o que obriga a estudo.

Primeiro nível, com urgência

• Bilirrubina total e conjugada, transaminases, gama-glutamiltransferase, fosfatase alcalina, tempo de protrombina com INR, glicemia e albumina.
• Culturas conforme a clínica (urina, sangue), citomegalovírus na urina, e revisão do rastreio neonatal (hipotiroidismo, fibrose quística e doenças metabólicas).
• Fenótipo da alfa-1-antitripsina, que evita biópsias desnecessárias.

Imagem e histologia

• Ecografia abdominal em jejum: exclui quisto do colédoco e litíase; vesícula ausente ou pequena, sinal do cordão triangular e sinais de síndrome com malformações apontam para atresia. Uma ecografia normal não exclui a atresia.
• A cintigrafia hepatobiliar só exclui a atresia quando mostra excreção; a ausência de excreção é pouco específica. Não se atrasa o estudo com fenobarbital prévio.
• A biópsia hepática é o exame mais útil: proliferação ductular, rolhões biliares e fibrose.
• O diagnóstico definitivo de atresia é a colangiografia intraoperatória com o exame do remanescente ductal.

Sinais que obrigam a excluir atresia

• Fezes acólicas, colestase com gama-glutamiltransferase alta sem outra explicação, e vesícula ausente ou anómala na ecografia.

• Referenciação urgente a gastrenterologia e hepatologia pediátrica perante conjugada acima de 1,0 mg/dL. Os resultados da cirurgia da atresia são melhores em centros com experiência.
• Atresia das vias biliares: portoenterostomia de Kasai, feita no mesmo tempo operatório quando a colangiografia confirma a atresia. Com a cirurgia antes dos 60 dias, cerca de 70% recuperam a drenagem biliar; depois dos 90 dias, menos de 25%.
• Vitamina K parentérica perante coagulopatia; uma coagulopatia que não corrige com a vitamina K e é desproporcionada à lesão hepática sugere doença aloimune gestacional do fígado, doença metabólica ou sépsis.
• Otimizar a nutrição, que previne complicações mesmo quando não há tratamento curativo.
• Causas tratáveis: antibiótico na sépsis e na infeção urinária, retirar a galactose na galactosemia, ácidos biliares primários nos defeitos da síntese, cirurgia no quisto do colédoco e na litíase.