Icterícia neonatal

De onde vem a bilirrubina

Cerca de 75% da bilirrubina do recém-nascido provém da degradação da hemoglobina de eritrócitos senescentes; os restantes 25% vêm de eritropoiese ineficaz e da renovação de hemoproteínas hepáticas (citocromos, catalase, mioglobina).

O grupo heme é aberto pela heme oxigenase (enzima limitante da via, indutível, presente sobretudo no baço e no fígado), produzindo biliverdina, ferro e monóxido de carbono em quantidades equimolares. O CO exalado é, por isso, um marcador direto de produção de bilirrubina (base do end-tidal CO corrigido, ETCOc, pouco usado na prática). A biliverdina é reduzida a bilirrubina não conjugada pela biliverdina redutase.

O recém-nascido produz 8 a 10 mg/kg/dia de bilirrubina, cerca do dobro a triplo do adulto (3 a 4 mg/kg/dia). Três razões: massa eritrocitária maior (hematócrito de 50 a 60%, hemoglobina de 16 a 18 g/dL ao nascimento), semivida eritrocitária mais curta (70 a 90 dias, contra 120 no adulto) e maior componente de eritropoiese ineficaz.

O transporte e a fração perigosa

A bilirrubina não conjugada é lipossolúvel e insolúvel em água. Circula ligada de forma reversível à albumina, num rácio de aproximadamente 1 molécula de bilirrubina por molécula de albumina no local de ligação de alta afinidade. Cada g/dL de albumina liga cerca de 8,5 mg/dL de bilirrubina.

O que interessa clinicamente é a bilirrubina livre, a fração não ligada, porque é essa que atravessa a barreira hematoencefálica. Aumentam a fração livre: hipoalbuminemia (albumina <3,0 g/dL é fator de risco de neurotoxicidade na AAP 2022), acidose, ácidos gordos livres (jejum, emulsões lipídicas), sépsis e fármacos que competem pelo local de ligação (sulfonamidas, ceftriaxona, ibuprofeno em doses altas). Daí que a ceftriaxona seja contraindicada no RN ictérico e as sulfonamidas evitadas no período neonatal.

O fígado imaturo

Captação. À superfície sinusoidal, a bilirrubina entra no hepatócito por transportadores da família OATP1B1 (gene SLCO1B1). Variantes deste gene aumentam o risco de hiperbilirrubinemia neonatal, sobretudo em populações do Este asiático.

Conjugação. No retículo endoplasmático liso, a UDP-glucuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1) conjuga a bilirrubina com ácido glucurónico, produzindo mono e diglucuronidos hidrossolúveis. Este é o passo limitante e o mais imaturo. A atividade da UGT1A1 ao nascimento é da ordem de 1% da do adulto, sobe rapidamente nas primeiras duas semanas e só atinge valores adultos por volta das 14 semanas de vida. Duas alterações genéticas são examináveis:

• Síndrome de Gilbert: inserção TA extra no promotor (alelo A(TA)7TAA, UGT1A1*28), reduz a expressão para cerca de 30% do normal. Isolada é benigna, mas potencia qualquer outra causa, sobretudo o défice de G6PD e a icterícia do leite materno.
• Crigler-Najjar: tipo I com atividade ausente, tipo II (síndrome de Arias) com atividade residual.

Excreção. O conjugado é bombeado para o canalículo biliar pelo transportador MRP2 (ABCC2), também um passo relativamente imaturo. É por isso que a hemólise maciça pode produzir um componente conjugado (síndrome da bílis espessa).

A circulação entero-hepática, o mecanismo mais subestimado

No intestino do RN, três factos convergem:

1. A mucosa e o leite materno contêm β-glucuronidase em abundância, que desconjuga a bilirrubina de volta à forma não conjugada, lipossolúvel e reabsorvível.
2. Não existe ainda flora bacteriana capaz de reduzir a bilirrubina a urobilinogénio e estercobilinogénio, que seriam eliminados.
3. O mecónio contém 100 a 200 mg de bilirrubina, um reservatório substancial que é reabsorvido se não for evacuado.

Qualquer coisa que atrase o trânsito intestinal amplifica esta via: jejum ou ingestão insuficiente, atraso na emissão de mecónio, estenose hipertrófica do piloro, íleo meconial, doença de Hirschsprung, atresia duodenal. E qualquer coisa que acelere o trânsito reduz a bilirrubina, o que explica porque a medida terapêutica mais eficaz na primeira semana é alimentar mais, não dar líquidos.

Mecanismos por categoria de causa

Icterícia do aleitamento e icterícia do leite materno: dois mecanismos distintos

A icterícia do aleitamento não é causada pelo leite materno; é causada pela falta dele. Amamentação ainda mal estabelecida, pega ineficaz ou hipogalactia levam a ingestão calórica e hídrica insuficiente, perda ponderal excessiva, menos dejeções e, consequentemente, maior reabsorção entero-hepática de bilirrubina. É uma icterícia por desidratação e jejum relativo, não uma reação a um componente do leite.

A icterícia do leite materno é outra coisa. Ocorre em lactentes que mamam bem, aparece no fim da primeira semana, atinge o pico entre o 10.º e o 14.º dia e pode arrastar-se por 8 a 12 semanas. Os mecanismos propostos incluem β-glucuronidase do leite, ácidos gordos não esterificados que inibem a UGT1A1 e o 3-α,20-β-pregnanodiol. Há evidência crescente de que muitos destes lactentes são portadores de variantes de UGT1A1, o que aproxima esta entidade de uma interação gene-ambiente e explica a agregação familiar.

Como a bilirrubina lesa o cérebro

A bilirrubina livre não conjugada, lipofílica, atravessa a barreira hematoencefálica e deposita-se preferencialmente no globo pálido, núcleo subtalâmico, núcleos do tronco cerebral (com destaque para os núcleos cocleares), hipocampo e cerebelo. Este tropismo regional explica a semiologia do kernicterus.

A lesão resulta de disfunção mitocondrial, stress oxidativo, alteração da homeostasia do cálcio e excitotoxicidade, com apoptose e necrose neuronais. Não há um valor único de bilirrubina a partir do qual a lesão ocorre: a toxicidade depende da fração livre, da duração da exposição e da vulnerabilidade do tecido. Fatores que baixam o limiar de lesão: prematuridade, acidose, hipoalbuminemia, sépsis (que aumenta a permeabilidade da barreira), hipóxia-isquemia e hemólise ativa.

Como funciona a fototerapia

A fototerapia não acelera a conjugação. Converte a bilirrubina na pele em fotoisómeros hidrossolúveis, excretáveis na bílis e na urina sem passar pela UGT1A1. São três reações:

• Isomerização configuracional (4Z,15Z para 4Z,15E): rápida, atinge equilíbrio em minutos, representa a maior parte da bilirrubina circulante sob luz, mas é reversível e a excreção biliar é lenta.
• Isomerização estrutural em lumirrubina: irreversível, mais lenta em formação mas com eliminação muito mais rápida. É a via que faz descer efetivamente a bilirrubina total.
• Fotooxidação: contribuição menor.

A eficácia depende do comprimento de onda (azul-verde, 460 a 490 nm, junto ao pico de absorção da bilirrubina ligada à albumina), da irradiância espectral (≥30 µW/cm²/nm para fototerapia intensiva), da área de superfície corporal exposta e da distância da fonte. É por isso que a exposição solar não é tratamento: a irradiância no espectro útil é imprevisível e o risco de queimadura e hipertermia é real.

Primeiro passo: medir, não olhar

A avaliação começa por identificar a idade exata em horas de vida, porque nenhum valor de bilirrubina se interpreta sem ela. Um valor de 14 mg/dL às 20 horas obriga a intervenção imediata; o mesmo valor às 96 horas num RN de 39 semanas sem fatores de risco está confortavelmente abaixo do limiar de fototerapia.

Bilirrubina transcutânea (BTc)

É um método não invasivo, rápido e barato, que reduz em mais de um terço as punções capilares. Utiliza refletância multi-comprimento de onda na testa ou no esterno.

Onde é útil: rastreio universal antes da alta, reavaliações seriadas em RN ≥35 semanas clinicamente bem, triagem em consulta. Em qualquer destes cenários o papel da BTc é o mesmo e convém fixá-lo já: serve para decidir se é preciso colher sangue, não para decidir o tratamento.

Onde falha, e isto é matéria de pergunta:

• Durante e após a fototerapia a leitura deixa de ser fiável, porque a pele é branqueada; se for indispensável, cobre-se uma área com adesivo opaco antes de iniciar a luz.
• Perde exatidão em valores altos, sobrestimando ou subestimando de forma imprevisível.
• Não está validada em <35 semanas nem em pele com equimoses, hematomas ou dermatite.
• A pigmentação da pele desloca a leitura: a direção do desvio depende do aparelho (AAP 2022). Os instrumentos JM tendem a sobrestimar a bilirrubina sérica em pele mais pigmentada (em média 0,7 a 2,5 mg/dL), ao passo que os BiliChek tendem a subestimar nessa mesma população quando o valor é alto, acima de 15 mg/dL, em média 1 a 2 mg/dL. Não se pode assumir que o erro seja sempre na direção segura: em pele mais pigmentada, e sobretudo com valores altos, confirmar por via sérica.
• Na icterícia nas primeiras 24 horas de vida a NICE CG98 exige bilirrubina sérica, não transcutânea.

Regra de conversão para sérica (AAP 2022): confirmar com bilirrubina sérica total se a BTc for ≥15 mg/dL ou se estiver a menos de 3 mg/dL do limiar de fototerapia. Fora destas situações, a BTc dispensa a punção capilar naquele momento, mas não é a BTc que decide o tratamento. A AAP 2022 é explícita neste ponto: a BTc é um teste de rastreio, cuja função é identificar quem precisa de sangue colhido, e a bilirrubina sérica total é o teste definitivo para iniciar fototerapia, para escalar cuidados, para exsanguinotransfundir e para suspender a fototerapia. Depois de a fototerapia terminar, a BTc só volta a ser aceitável quando tiverem passado mais de 24 horas sobre a suspensão da luz.

Bilirrubina sérica total (BST)

É o padrão para decisão terapêutica. Dois pontos técnicos com consequência clínica:

• Nunca subtrair a bilirrubina direta ou conjugada da total para tomar a decisão de fototerapia. A AAP 2022 é explícita: usa-se a bilirrubina total.
• Existe variabilidade analítica entre laboratórios e métodos (a NICE acrescentou nota específica sobre isto em 2023). Um valor no limiar deve ser lido com o método local em mente e, se necessário, repetido.

Interpretação no nomograma por hora de vida

A decisão faz-se cruzando três variáveis nos nomogramas da AAP 2022 (aplicáveis a ≥35 semanas):

1. Bilirrubina sérica total
2. Idade em horas de vida
3. Idade gestacional (curvas contínuas de 35 a 40 semanas, ao contrário da dicotomia 35-37 / ≥38 da versão de 2004)

e escolhendo o gráfico consoante a presença de fatores de risco de neurotoxicidade.

Distinção crítica que o exame explora: os fatores de risco de hiperbilirrubinemia (probabilidade de subir muito) não são os mesmos que os fatores de risco de neurotoxicidade (probabilidade de lesar o cérebro para o mesmo valor). Só os segundos deslocam o limiar terapêutico.

Fatores de risco de neurotoxicidade (AAP 2022):

• Idade gestacional <38 semanas
• Albumina sérica <3,0 g/dL
• Doença hemolítica isoimune (teste de antiglobulina direta positivo)
• Défice de G6PD ou outra doença hemolítica conhecida
• Sépsis
• Instabilidade clínica significativa nas 24 horas prévias

Fatores de risco de hiperbilirrubinemia (usados no planeamento da vigilância): idade gestacional mais baixa, icterícia nas primeiras 24 horas, hemólise, aleitamento materno exclusivo com dificuldades de estabelecimento e perda ponderal excessiva, cefalo-hematoma ou equimoses significativas, irmão ou progenitor que necessitou de fototerapia ou exsanguinotransfusão, história familiar sugestiva de doença eritrocitária hereditária, incluindo défice de G6PD, fototerapia antes da alta, síndrome de Down, macrossomia ou filho de mãe diabética. A AAP 2022 retirou desta lista a ascendência do Este asiático, o sexo masculino e a idade materna, que constavam da versão de 2004.

Velocidade de subida

Um dos parâmetros mais úteis e mais esquecidos. Uma subida ≥0,3 mg/dL por hora nas primeiras 24 horas ou ≥0,2 mg/dL por hora depois disso sugere fortemente hemólise e obriga a teste de antiglobulina direta (TAD, Coombs direto) se este ainda não foi feito.

Investigação laboratorial dirigida

Quando pedir, e o quê:

No esfregaço, dois achados orientam de imediato: esferócitos (incompatibilidade ABO ou esferocitose hereditária) e células mordidas ou blister cells com corpos de Heinz (défice de G6PD, sobretudo após exposição a oxidante).

Nota prática sobre o défice de G6PD: o doseamento enzimático colhido durante ou logo após uma crise hemolítica pode ser falsamente normal, porque os eritrócitos mais deficientes já foram destruídos e os reticulócitos jovens têm atividade elevada. Se a suspeita for forte, repetir 2 a 3 meses depois.

O algoritmo da icterícia prolongada

Esta é a parte do capítulo com maior custo se for feita mal.

Regra: todo o lactente que continue ictérico às 2 semanas de vida (a AAP 2022 admite adiar para as 3 a 4 semanas no amamentado clinicamente bem e com boa progressão ponderal; a NASPGHAN/ESPGHAN 2017 e a NICE CG98 mantêm as 2 semanas, e é essa a regra usada aqui) deve ter bilirrubina total e conjugada doseadas. Não é opcional, não se substitui por observação, e não se adia por o bebé parecer bem. A atresia das vias biliares apresenta-se num RN de termo com bom aspeto e boa progressão ponderal.

Se a bilirrubina conjugada for >1,0 mg/dL, há colestase. Perguntar e procurar:

• Cor das fezes: acolia ou hipocolia progressiva, fezes esbranquiçadas ou cor de massa de vidraceiro. Ver as fraldas, não perguntar apenas.
• Cor da urina: urina escura que mancha a fralda num RN é sempre anormal (a urina do RN é praticamente incolor).
• Hepatomegalia de consistência aumentada, esplenomegalia.

Investigação de colestase, em paralelo e com urgência:

• Ecografia abdominal após 4 horas de jejum: vesícula ausente, pequena ou não contrátil; sinal do cordão triangular (triangular cord sign) na região do hilo hepático, com boa especificidade para atresia; exclusão de quisto do colédoco.
• ALT, AST, GGT, fosfatase alcalina, albumina, TP/INR (a coagulopatia por défice de vitamina K é a complicação com maior potencial catastrófico). Perante INR alargado, hemorragia ou colestase confirmada, administrar vitamina K por via parentérica (intramuscular, ou endovenosa lenta se houver hemorragia) sem esperar pelo resto da investigação: sem bílis no intestino a absorção da vitamina K oral é insuficiente, e a apresentação típica desta coagulopatia é a hemorragia intracraniana às 6 a 8 semanas num lactente que parecia bem.
• Rastreio de causas tratáveis: infeção (urocultura, hemocultura, serologias e PCR para CMV na urina), hipotiroidismo e hipopituitarismo, galactosemia, défice de alfa-1-antitripsina com fenótipo, tirosinemia, fibrose quística, ácidos biliares séricos.
• Cintigrafia hepatobiliar com derivados do ácido iminodiacético: sensível mas pouco específica, tem sido desvalorizada por atrasar o diagnóstico.
• Biópsia hepática percutânea (proliferação ductular, tampões biliares, fibrose portal) e, em último termo, colangiografia intraoperatória, que é o exame definitivo.

O diferencial não acaba na atresia. Enquanto se investiga a via biliar, estas são as entidades examináveis a ter em cima da mesa:

Duas leituras rápidas que poupam tempo: a GGT separa grupos (elevada na atresia, no Alagille, na PFIC 3, no défice de alfa-1-antitripsina e na fibrose quística; normal ou baixa na PFIC 1 e 2 e nos defeitos da síntese dos ácidos biliares), e prurido intenso num lactente ictérico argumenta a favor de colestase genética intra-hepática e contra a atresia.

Se a bilirrubina conjugada for normal, o diferencial da icterícia prolongada não conjugada é: icterícia do leite materno (a mais frequente, diagnóstico de exclusão num lactente que mama e ganha peso bem), hipotiroidismo congénito, infeção urinária, hemólise crónica (esferocitose, G6PD), estenose hipertrófica do piloro, síndrome de Gilbert e Crigler-Najjar tipo II.

Sinais de alarme na observação

Procurar sempre: letargia ou hipotonia desproporcionadas, sucção fraca, choro agudo e estridente, hipertonia com retrocolo ou opistótono, febre ou instabilidade térmica, perda ponderal >10% do peso de nascimento, vómitos, hepatoesplenomegalia, petéquias ou púrpura, microcefalia (infeção congénita). Qualquer um destes muda a avaliação de uma icterícia banal para uma investigação urgente.

1. Prevenir a doença hemolítica isoimune

A prevenção mais eficaz é a que evita que a hemólise sequer aconteça.

Rastreio imunohematológico na gravidez. Em Portugal, a Norma da DGS n.º 037/2011 (atualizada a 20/12/2013) prevê tipagem ABO e fator Rh no 1.º trimestre e pesquisa de aglutininas irregulares (teste de Coombs indireto) no 1.º trimestre a todas as grávidas, mesmo às Rh(D) positivas, com repetição entre as 24 e as 28 semanas nas mulheres Rh(D) negativas. A deteção de anticorpos irregulares clinicamente significativos (anti-D, anti-c, anti-Kell, anti-E) implica titulação seriada, vigilância por Doppler da artéria cerebral média fetal e referenciação a medicina materno-fetal.

Imunoglobulina anti-D. Em grávidas Rh(D) negativas não sensibilizadas: profilaxia anterior ao parto com 1500 UI entre as 28 e as 34 semanas (esquema de dose única, o mais usado na Europa) e profilaxia pós-parto até 72 horas se o RN for Rh(D) positivo. Doses adicionais em eventos potencialmente sensibilizantes: hemorragia anteparto, amniocentese, biópsia das vilosidades coriónicas, versão externa, traumatismo abdominal, aborto ou gravidez ectópica. A profilaxia pós-parto isolada deixa uma taxa de sensibilização de cerca de 1,5%; acrescentar a profilaxia anteparto sistemática baixa-a para cerca de 0,5% (FIGO/ICM 2021).

Duas notas: a genotipagem fetal de RHD em DNA fetal livre no sangue materno permite hoje evitar profilaxia desnecessária em cerca de 40% dos casos, e está disponível em alguns centros portugueses. E a profilaxia anti-D não previne a incompatibilidade ABO, que não é evitável e pode afetar o primeiro filho.

2. Prevenir a icterícia por ingestão insuficiente

A medida mais rentável da primeira semana é estabelecer bem a amamentação:

• 8 a 12 mamadas por 24 horas, começando na primeira hora de vida, sem intervalos noturnos longos.
• Avaliação da pega e da transferência de leite por profissional treinado antes da alta.
• Não dar água nem soro glicosado por via oral. Não reduz a bilirrubina, desloca leite do estômago, reduz a estimulação da lactação e agrava a icterícia. Este ponto é frequentemente testado.
• Vigiar a perda ponderal (alerta acima de 7%, patológica acima de 10%), o número de dejeções e a transição do mecónio para fezes de transição.
• Suplementar com leite materno extraído ou, se necessário, fórmula, quando a ingestão é comprovadamente insuficiente. Suplementar não é o mesmo que desmamar.

3. Rastreio universal antes da alta

A AAP 2022 recomenda medir bilirrubina transcutânea ou sérica em todos os recém-nascidos, uma vez, entre as 24 e as 48 horas de vida ou antes da alta, o que ocorrer primeiro. O valor é depois colocado no nomograma por hora de vida e combinado com os fatores de risco para definir o plano de vigilância. A NICE CG98 tem uma posição parcialmente diferente: não recomenda medição sistemática em todos os RN, mas obriga a medir em qualquer RN visivelmente ictérico e a medir dentro de 2 horas se a icterícia surgir nas primeiras 24 horas. Em Portugal não existe recomendação nacional de rastreio universal pré-alta: o consenso nacional de 2013 considera que o doseamento universal da bilirrubina total não está indicado, e a prática varia entre unidades.

O racional histórico do rastreio vem do nomograma de Bhutani (1999), que demonstrou que um valor de bilirrubina antes da alta, colocado num percentil horário, prevê o risco de hiperbilirrubinemia significativa subsequente. A AAP 2022 substituiu a lógica de percentis pela leitura direta face aos limiares de tratamento, que é mais simples e menos suscetível a erro.

4. Planeamento da alta e da reavaliação

O risco não termina à porta da maternidade: a maioria dos casos de hiperbilirrubinemia extrema desenvolve-se depois da alta, entre o 3.º e o 5.º dia. O intervalo até à reavaliação define-se pela diferença entre a bilirrubina medida e o limiar de fototerapia para aquela idade e idade gestacional. Na prática, quanto mais perto do limiar, mais cedo se reavalia, num espectro que vai de 4 horas até 72 horas ou mais.

Regras práticas robustas:

• Alta antes das 48 horas de vida implica reavaliação clínica e, se indicado, analítica em 24 a 48 horas.
• Um RN com fatores de risco de hiperbilirrubinemia deve ser reavaliado mais cedo do que o calendário sugere.
• A comunicação com os cuidados de saúde primários tem de ser explícita e escrita. Em Portugal, o Programa Nacional de Saúde Infantil e Juvenil prevê a primeira consulta na primeira semana de vida, o que constitui a rede de segurança natural para este período.

5. Educação dos pais

Antes da alta, informação clara e em linguagem acessível sobre:

• Como observar a icterícia (luz natural, pressão sobre a pele, escleróticas e gengivas, especialmente importante em pele mais pigmentada, em que a inspeção falha mais).
• Sinais para recorrer à urgência: bebé difícil de acordar, mama mal ou recusa, choro agudo diferente do habitual, arqueamento do corpo, febre, menos de 4 a 6 fraldas molhadas por dia, icterícia que se estende às pernas e pés.
• A exposição solar não é tratamento e acarreta risco de queimadura e hipertermia.
• Fezes claras ou brancas e urina que mancha a fralda obrigam a avaliação médica, mesmo semanas depois.
• Em famílias com défice de G6PD conhecido ou origem em zonas de alta prevalência: evitar favas, naftalina (bolas de naftalina na roupa do bebé são causa documentada de hemólise), henna aplicada na pele e determinados fármacos.

6. Rastreio de G6PD e rastreio neonatal em Portugal

A AAP 2022 não recomenda rastreio universal de G6PD nos Estados Unidos, optando por educação dos cuidadores sobre desencadeantes e por limiar baixo para doseamento em RN com icterícia inexplicada, resposta pobre à fototerapia ou origem familiar de risco.

Em Portugal, o Programa Nacional de Rastreio Neonatal (o teste do pezinho, colhido entre o 3.º e o 6.º dia de vida) abrange atualmente cerca de 28 patologias, incluindo hipotiroidismo congénito, drepanocitose, fibrose quística, atrofia muscular espinal e um vasto conjunto de doenças hereditárias do metabolismo, com cobertura próxima dos 99,5%. O défice de G6PD não faz parte do painel, pelo que o diagnóstico depende de suspeita clínica. A prevalência estimada em Portugal é baixa, da ordem de 0,5% nos indivíduos do sexo masculino, mas concentra-se em subpopulações de ascendência africana e mediterrânica, e é nesses casos que a suspeita deve ser ativa.

O rastreio neonatal também é relevante por outra via: o hipotiroidismo congénito é uma causa de icterícia prolongada coberta pelo teste do pezinho, e rever esse resultado faz parte da avaliação de qualquer icterícia que persista. A galactosemia não consta do painel português, pelo que um rastreio neonatal normal não a torna improvável e a suspeita tem de ser clínica.

7. Prevenir o diagnóstico tardio da atresia biliar

A colestase neonatal não se previne, mas o atraso no seu diagnóstico previne-se. Duas estratégias:

• A regra das 2 semanas, já descrita, aplicada sem exceções.
• Cartão de cor das fezes (stool colour card) entregue aos pais na maternidade. O programa universal implementado em Taiwan demonstrou aumento significativo da proporção de portoenterostomias de Kasai realizadas antes dos 60 dias e melhoria da sobrevida com fígado nativo. Programas semelhantes existem no Japão e em regiões do Reino Unido. Não está implementado de forma universal em Portugal, mas o princípio (perguntar e ver a cor das fezes em todas as consultas dos primeiros dois meses) é replicável em qualquer consulta.

8. Uma nota sobre a própria guideline como prevenção

A revisão da AAP em 2022 elevou os limiares de fototerapia e de exsanguinotransfusão relativamente aos de 2004, precisamente porque a evidência acumulada mostrou que a neurotoxicidade ocorre em valores bem acima dos limiares anteriores. Estudos de implementação descrevem reduções superiores a 50% no uso de fototerapia sem sinal de aumento de encefalopatia bilirrubínica. Prevenir também é não tratar quem não precisa, evitando separação mãe-filho, interferência com a amamentação e internamentos desnecessários.

O princípio de decisão

Tratar ou não tratar depende de quatro variáveis, e só destas: bilirrubina sérica total, idade em horas de vida, idade gestacional e presença de fatores de risco de neurotoxicidade. Os nomogramas de referência são os da Clinical Practice Guideline Revision da AAP, 2022, aplicáveis a recém-nascidos com ≥35 semanas.

O que mudou em 2022. A guideline de 2022 substituiu a de 2004. Os limiares de fototerapia e de exsanguinotransfusão são mais altos. As curvas passaram a ser contínuas por semana de gestação (35 a 40) em vez das três categorias de risco de 2004. A raça deixou de ser usada como modificador. Foi criado o conceito de escalada de cuidados. Não uses as curvas de 2004.

Limiares de fototerapia

Valores aproximados lidos dos nomogramas AAP 2022, em mg/dL. Servem como âncora mental; na prática usa-se o gráfico ou uma calculadora validada, porque os limiares variam continuamente com a idade gestacional e a idade em horas.

FR = fatores de risco de neurotoxicidade. Repara nos dois gradientes: quanto menor a idade gestacional, mais baixo o limiar, e a presença de qualquer fator de risco de neurotoxicidade desce o limiar cerca de 2 mg/dL.

Os limiares de exsanguinotransfusão correm em paralelo, mas a distância não é constante: é maior nas primeiras 48 horas e estreita com a idade. Às 40 semanas sem fatores de risco fica cerca de 8,5 mg/dL acima às 24 h (13,0 para 21,5), 7 mg/dL às 48 h (17,0 para 24,0), 6,5 mg/dL às 72 h (19,5 para 26,0) e 5,5 mg/dL no planalto das 96 h (21,5 para 27,0); nas idades gestacionais mais baixas o afastamento inicial é ainda maior (36 semanas: 11,0 para 21,0 às 24 h). O planalto situa-se nos 27 mg/dL no RN de termo sem fatores de risco e nos 23,5 mg/dL com fatores de risco. Este valor deve ser lido no nomograma oficial e não decorado.

Fototerapia: como se faz bem

A eficácia depende de fatores físicos, não da intenção:

• Espectro azul-verde, 460 a 490 nm. As fontes de LED são hoje o padrão.
• Irradiância espectral ≥30 µW/cm²/nm para fototerapia intensiva, medida na superfície do RN com radiómetro.
• Área de superfície exposta máxima: RN despido, apenas com fralda pequena; considerar fonte dupla ou colchão de fibra ótica por baixo.
• Distância da fonte à pele o mais curta possível, dentro das especificações do fabricante.

Cuidados durante o tratamento:

• Proteção ocular opaca, verificada a cada manipulação.
• Vigilância da temperatura (risco de hipertermia e de hipotermia consoante o equipamento) e do estado de hidratação (as perdas insensíveis aumentam).
• Interrupções curtas, até 30 minutos, para mamar e para o contacto com os pais. A fototerapia não justifica suspender a amamentação.
• Pesar diariamente e registar diurese e dejeções.

Contraindicações e cautelas: a porfíria eritropoiética congénita é contraindicação absoluta (risco de bolhas e fotossensibilidade grave). Na colestase, a fototerapia pode originar a síndrome do bebé bronzeado, uma coloração acinzentada-acastanhada benigna mas persistente. A fototerapia não trata a hiperbilirrubinemia conjugada e não dispensa a investigação da colestase, mas não se suspende nem se adia quando a bilirrubina total está acima do limiar: a decisão faz-se sempre pelo total e a síndrome do bebé bronzeado não é contraindicação (AAP 2022).

Fototerapia domiciliária (critérios AAP 2022): RN ≥38 semanas, com ≥48 horas de vida, clinicamente bem e a alimentar-se bem, sem fatores de risco de neurotoxicidade, sem fototerapia prévia, com BST não superior a 1 mg/dL acima do limiar, equipamento LED com irradiância adequada, sem fototerapia prévia e com possibilidade de medir a bilirrubina sérica diariamente. Fora destes critérios, trata-se em internamento.

Monitorização e suspensão

• Espera-se uma descida de aproximadamente 0,5 mg/dL por hora nas primeiras horas quando a bilirrubina é elevada; uma resposta claramente inferior aponta para hemólise ativa em curso ou fototerapia tecnicamente inadequada.
• Repetir a BST entre 4 e 12 horas após o início, e depois consoante a trajetória.
• Suspender quando a BST estiver, pelo menos, 2 mg/dL abaixo do limiar horário que estava em vigor no momento em que a fototerapia foi iniciada (AAP 2022). Como o limiar sobe com as horas de vida, medir a distância ao limiar do momento da suspensão, em vez do limiar de início, permitiria parar com uma bilirrubina mais alta e é a leitura menos segura.
• Rebound: medir nova BST 6 a 12 horas depois da suspensão se a fototerapia tiver sido iniciada antes das 48 horas de vida, se houver TAD positivo ou doença hemolítica. Nos restantes, reavaliação no dia seguinte é suficiente.

Hidratação e alimentação

• Reforçar a alimentação enteral é a intervenção de primeira linha coadjuvante: aumenta o trânsito, reduz a reabsorção entero-hepática e corrige a desidratação.
• Não administrar água nem dextrose por via oral.
• Fluidos endovenosos apenas quando há desidratação documentada, incapacidade de alimentação por via oral, ou no contexto de escalada de cuidados.

Escalada de cuidados: a emergência

A AAP 2022 formalizou este patamar. Considera-se escalada de cuidados quando a BST atinge um valor a 2 mg/dL do limiar de exsanguinotransfusão, ou quando há qualquer sinal de encefalopatia bilirrubínica aguda, independentemente do valor. É uma emergência médica.

O que se faz, em simultâneo:

1. Transferência para unidade de cuidados intensivos neonatais, sem interromper a fototerapia durante o transporte.
2. Fototerapia intensiva contínua, com área máxima exposta e fontes múltiplas.
3. Acesso venoso e fluidos endovenosos.
4. Análises urgentes: bilirrubina total e direta, hemograma completo, albumina, ionograma, glicemia, gasimetria, tipagem sanguínea e prova de compatibilidade, hemocultura.
5. BST de 2 em 2 horas.
6. Considerar imunoglobulina endovenosa se doença hemolítica isoimune.
7. Preparar exsanguinotransfusão (não esperar pelo agravamento para começar a organizar sangue e material).

Rácio bilirrubina/albumina

A albumina é o principal determinante da fração livre de bilirrubina, logo do risco real de neurotoxicidade. O rácio bilirrubina total (mg/dL) / albumina (g/dL) é usado como critério adicional, nunca isoladamente, na decisão de exsanguinotransfusão. Os valores de referência que a AAP mantém são, aproximadamente:

A leitura prática: um RN com albumina baixa atinge o rácio crítico com uma bilirrubina total mais baixa, e é isso que justifica dosear a albumina sempre que se aproxima o patamar de escalada.

Imunoglobulina endovenosa (IgEV)

Indicação: doença hemolítica isoimune (Rh, ABO, outros anticorpos irregulares) cuja BST atinja ou ultrapasse o limiar de escalada de cuidados apesar de fototerapia intensiva.

Dose: 0,5 a 1 g/kg em perfusão de 2 horas, repetível às 12 horas se necessário.

Força da evidência, e este ponto é examinável. O racional é o bloqueio dos recetores Fc do sistema reticuloendotelial, travando a hemólise mediada por anticorpos. Os estudos iniciais, pequenos e sem ocultação, foram muito favoráveis. Os ensaios controlados e aleatorizados com dupla ocultação posteriores (Smits-Wintjens, 2011) não demonstraram redução da necessidade de exsanguinotransfusão, e a revisão Cochrane de 2018 classifica a evidência como de qualidade muito baixa, sem benefício claro. Há ainda sinal de associação com enterocolite necrosante. A AAP 2022 mantém a IgEV como opção, com recomendação fraca. Traduzindo para linguagem de exame: a IgEV pode ser oferecida na doença hemolítica isoimune que atinge o patamar de escalada, mas não substitui a fototerapia intensiva nem a preparação da exsanguinotransfusão, e o benefício real é incerto.

Exsanguinotransfusão

Indicação: BST igual ou superior ao limiar para a idade, idade gestacional e fatores de risco, apesar de fototerapia intensiva; ou perante sinais de encefalopatia bilirrubínica aguda em fase intermédia ou avançada (hipertonia, retrocolo, opistótono, choro agudo e estridente, febre, convulsões, apneia), seja qual for o valor. Os sinais da fase precoce (letargia, hipotonia, sucção fraca) são inespecíficos e sobrepõem-se à sépsis e ao recém-nascido apenas sonolento: obrigam a escalada de cuidados imediata, fototerapia intensiva e investigação, e não, por si sós, a exsanguinotransfusão.

Técnica: troca de duas volemias (cerca de 160 a 180 mL/kg), por via de cateter venoso umbilical (ou artéria e veia umbilicais em técnica isovolumétrica), em alíquotas, com sangue total reconstituído a partir de concentrado eritrocitário compatível com o soro materno e com o do RN, irradiado e leucodepletado e de colheita recente (idealmente até 5 a 7 dias), mais plasma AB. A irradiação é o que previne a doença do enxerto contra o hospedeiro associada à transfusão, e o sangue recente limita a carga de potássio. Vigiar glicemia, cálcio ionizado e potássio durante o procedimento e nas horas seguintes, porque a hipoglicemia de rebound aparece depois do fim da troca. Manter a fototerapia durante toda a preparação e o procedimento.

O que consegue: remove aproximadamente 85% dos eritrócitos circulantes, cerca de metade da bilirrubina intravascular (com reequilíbrio subsequente a partir dos tecidos), retira anticorpos maternos e corrige a anemia.

Complicações: trombocitopenia, hipocalcemia, hipoglicemia (rebound após a carga de citrato e glicose), hipercaliemia, arritmias, acidose, trombose da veia porta, infeção, enterocolite necrosante, doença do enxerto contra o hospedeiro. Cerca de 5% dos RN têm complicações hematológicas, cardiorrespiratórias, metabólicas ou relacionadas com o cateter, e a mortalidade nas seis horas seguintes ao procedimento é de 3 a 4 por 1000 (0,3 a 0,4%) no RN de termo sem hemólise. No RN doente os números sobem muito, com cerca de 12% de complicações graves.

Terapêuticas de segunda linha e obsoletas

• Fenobarbital: induz a UGT1A1, mas com latência de dias. Sem lugar na hiperbilirrubinemia aguda. Tem indicação específica no Crigler-Najjar tipo II, onde a resposta é diagnóstica e terapêutica.
• Metaloporfirinas (estanho-mesoporfirina), inibidoras da heme oxigenase: reduzem a produção de bilirrubina, mas mantêm-se experimentais e não licenciadas.
• Clofibrato, albumina em perfusão isolada, agar oral: sem lugar na prática atual.

Tratar a causa, não só o número

• Sépsis: antibioticoterapia empírica após colheitas.
• Doença hemolítica isoimune grave: vigilância de anemia tardia hiporregenerativa entre as 2 e as 6 semanas, com hemograma seriado, suplementação de ácido fólico e, por vezes, transfusão ou eritropoietina.
• Défice de G6PD: identificar e retirar o desencadeante.
• Hipotiroidismo congénito: levotiroxina, com urgência.
• Colestase: a fototerapia não corrige o componente conjugado e não substitui a investigação, mas mantém-se se a bilirrubina total estiver acima do limiar, porque a decisão terapêutica faz-se sempre pelo valor total. Referenciação urgente a gastrenterologia/hepatologia pediátrica, suporte nutricional com triglicéridos de cadeia média, suplementação de vitaminas lipossolúveis A, D, E e K, ácido ursodesoxicólico, e, na atresia das vias biliares, portoenterostomia de Kasai o mais precocemente possível.

Icterícia do aleitamento e do leite materno: a conduta é diferente

A resposta certa em quase todas as vinhetas é a mesma: não se suspende o aleitamento materno. Numa corrige-se a técnica e o volume, na outra tranquiliza-se e procura-se colestase. Há, no entanto, uma exceção que tem de estar sempre presente: a galactosemia. Perante icterícia com vómitos, hepatomegalia, hipoglicemia, coagulopatia, cataratas ou sépsis a Escherichia coli, suspende-se de imediato o leite materno e qualquer fórmula com lactose e passa-se a fórmula sem galactose, sem esperar por resultados. Como o rastreio neonatal português não cobre a galactosemia, aplicar aqui a regra do "nunca suspender a mama" é a decisão que faz mal ao doente.