Doença celíaca na criança

Modelo patogénico em três peças

A doença celíaca resulta da convergência obrigatória de um antigénio alimentar, de moléculas HLA de classe II permissivas e de uma enzima que transforma o antigénio em algo altamente imunogénico.

1. O glúten como antigénio resistente

O glúten é a fração proteica de armazenamento de vários cereais: gliadinas (trigo), secalinas (centeio) e hordeínas (cevada). Estas prolaminas são extraordinariamente ricas em prolina e glutamina, o que as torna resistentes à hidrólise completa pelas proteases gástricas, pancreáticas e da bordadura em escova, que carecem de prolil-endopeptidase. Sobrevivem, por isso, no lúmen fragmentos longos e imunologicamente intactos, sendo o protótipo o péptido 33-mer da α2-gliadina (resíduos 57-89), que contém múltiplos epítopos sobrepostos.

Estes péptidos atravessam a barreira epitelial por via paracelular (aumento da permeabilidade das junções apertadas, com participação da zonulina) e, na doença ativa, também por transcitose retrógrada mediada pelo recetor de transferrina CD71 sobre-expresso na membrana apical, que transporta complexos IgA-gliadina intactos para a lâmina própria.

2. A transglutaminase tecidular tipo 2 (TG2)

Na lâmina própria, a TG2, libertada por stress tecidular e ativada em ambiente rico em cálcio, catalisa a deamidação de resíduos específicos de glutamina, convertendo-os em ácido glutâmico. Esta conversão introduz cargas negativas que aumentam drasticamente a afinidade dos péptidos pelos bolsos de ancoragem que preferem resíduos ácidos: P4, P6 e P7 no HLA-DQ2.5 e P1 e P9 no HLA-DQ8. Sem deamidação, a afinidade é insuficiente para ativar linfócitos T de forma eficaz. Este é o passo central e explica por que motivo o auto-antigénio da doença é a própria enzima.

3. A restrição genética HLA

• HLA-DQ2.5 (DQA1*05 / DQB1*02), em configuração cis (haplótipo DR3) ou trans (DR5/DR7): presente em cerca de 90-95% dos doentes.
• HLA-DQ8 (DQA1*03 / DQB1*03:02): responsável pela maioria dos restantes, cerca de 5-10%.
• O HLA explica apenas ~40% da herdabilidade; mais de 40 loci não-HLA (IL2/IL21, CCR3, SH2B3, entre outros) contribuem para o restante, quase todos em vias de ativação linfocitária.

A implicação clínica é assimétrica e muito examinável: como cerca de 25-40% da população geral é portadora de DQ2 ou DQ8 sem nunca desenvolver a doença, o valor preditivo positivo é baixo; já a ausência de ambos os haplótipos tem valor preditivo negativo próximo de 99%, pelo que a genotipagem serve essencialmente para excluir.

Da ativação imunológica à atrofia das vilosidades

A lesão da mucosa resulta de duas vias que atuam em paralelo:

Via adaptativa (CD4+). Células apresentadoras de antigénio HLA-DQ2/DQ8 positivas apresentam os péptidos deamidados a linfócitos T CD4+ gliadina-específicos, que se polarizam para um perfil Th1, com produção de IFN-γ e IL-21. Estas citocinas induzem metaloproteinases da matriz nos miofibroblastos e amplificam a resposta citotóxica local.

Via inata (CD8+ e IL-15). Os enterócitos em stress produzem IL-15, que expande e ativa os linfócitos intraepiteliais (LIE) CD8+ e γδ. Estes passam a expressar recetores de tipo NK (NKG2D, CD94/NKG2C) que reconhecem MICA/MICB e HLA-E induzidos na superfície dos enterócitos, desencadeando citotoxicidade e apoptose independentemente do reconhecimento de antigénio clássico. É esta via inata que melhor se correlaciona com o grau de atrofia e é a que persiste na doença refratária.

Resposta humoral. Os linfócitos B específicos para a TG2 captam complexos gliadina-TG2, apresentam os péptidos de gliadina e recebem ajuda dos linfócitos T CD4+ gliadina-específicos (mecanismo hapteno-transportador). Produzem-se assim anticorpos anti-TG2 (tTG) sem que existam linfócitos T anti-TG2. Os anticorpos anti-endomísio (EMA) reconhecem a mesma TG2 depositada na matriz do tecido conjuntivo perimisial, o que explica a elevada concordância entre os dois testes e a queda de ambos após retirada do glúten.

O resultado morfológico é a tríade de linfocitose intraepitelial, hiperplasia das criptas e atrofia das vilosidades, mais intensa no duodeno e jejuno proximal, onde a concentração de glúten é máxima. Como é precisamente aí que se absorvem ferro, folato e cálcio, a anemia ferropénica e a osteopenia surgem antes de qualquer esteatorreia. A perda dos enterócitos maduros da ponta das vilosidades provoca ainda défice secundário de lactase e enteropatia perdedora de proteínas nos casos graves.

Fatores ambientais e desencadeantes

A quantidade de glúten ingerida e infeções entéricas repetidas (nomeadamente por reovírus e enterovírus, capazes de quebrar a tolerância oral) associam-se a maior risco. Em contrapartida, os ensaios de intervenção PreventCD, CELIPREV e BABYDIET demonstraram que nem o aleitamento materno nem o momento de introdução do glúten (precoce ou tardia) alteram a incidência cumulativa da doença. A orientação atual é introduzir glúten em qualquer altura entre os 4 e os 12 meses, também nas crianças de risco genético ou familiar.

Na dermatite herpetiforme, a resposta estende-se à transglutaminase epidérmica (TG3), com depósitos granulares de IgA nas papilas dérmicas; é a mesma doença com expressão cutânea, igualmente glúten-dependente.

Quem testar

Sintomas ou sinais sugestivos: diarreia ou obstipação crónicas, dor abdominal recorrente, distensão, vómitos, má progressão ponderal, baixa estatura, atraso pubertário, anemia ferropénica refratária ao ferro oral, hipertransaminasemia sem causa, aftose recorrente, hipoplasia do esmalte da dentição definitiva, osteopenia, fadiga crónica, dermatite herpetiforme.

Grupos de risco a rastrear ainda que assintomáticos: familiares em 1.º grau (risco de 10-15%), diabetes mellitus tipo 1, síndrome de Down, síndrome de Turner, síndrome de Williams, tiroidite auto-imune, hepatite auto-imune, nefropatia por IgA e défice seletivo de IgA.

Condição inultrapassável: toda a investigação tem de decorrer com a criança a ingerir glúten em quantidade normal. Uma dieta restritiva iniciada antes dos testes invalida serologia e histologia.

Serologia de primeira linha

A guideline ESPGHAN 2020 clarificou que o tTG-IgA é fiável também abaixo dos 2 anos, deixando de haver indicação para iniciar por DGP nesse grupo etário.

Algoritmo diagnóstico

1. tTG-IgA negativo com IgA total normal e baixa probabilidade pré-teste: doença celíaca praticamente excluída. Se a suspeita clínica for forte (por exemplo, sintomas graves com pouco tempo de exposição ao glúten, criança muito pequena), repetir mais tarde ou avançar para endoscopia.

2. tTG-IgA ≥10× LSN: colher segunda amostra de sangue para EMA-IgA. Se positivo, o diagnóstico fica estabelecido sem biópsia, após discussão e concordância da família. A necessidade de segunda amostra existe para eliminar erros de identificação laboratorial, não por questões biológicas.

3. tTG-IgA positivo mas <10× LSN: endoscopia digestiva alta com biópsias é obrigatória.

4. Défice seletivo de IgA: repetir com tTG-IgG / DGP-IgG / EMA-IgG; a via sem biópsia não é aplicável e a confirmação é histológica.

Alteração relevante face aos critérios de 2012: a versão de 2020 retirou a exigência de genotipagem HLA e de sintomatologia para a via sem biópsia, que passou a poder aplicar-se também a crianças assintomáticas identificadas em rastreio, mediante decisão partilhada com a família. Alguns protocolos e materiais mais antigos ainda descrevem os quatro requisitos de 2012 (título ≥10× LSN, EMA positivo, HLA compatível e sintomas), o que é fonte frequente de confusão.

Histologia

• Colher pelo menos 4 fragmentos do duodeno distal e 1 a 2 do bulbo duodenal, porque a lesão pode ser em manchas e alguns casos pediátricos têm atrofia limitada ao bulbo. Orientar corretamente os fragmentos para evitar artefactos de corte tangencial.
• Classificação de Marsh-Oberhuber:

O diagnóstico exige Marsh 2 ou 3 no contexto serológico apropriado. O Marsh 1 isolado é inespecífico e pode ocorrer em infeção por Helicobacter pylori, giardíase, uso de AINE, alergia alimentar ou doença de Crohn.

Papel do HLA e da prova de provocação

A genotipagem HLA-DQ2/DQ8 não integra a avaliação inicial de rotina. Está indicada quando é preciso excluir a doença: dieta isenta de glúten já iniciada sem diagnóstico prévio, discordância entre serologia e histologia, doença celíaca potencial ou grupos de risco em que um resultado negativo dispensa rastreios serológicos repetidos ao longo da infância.

A prova de provocação com glúten reserva-se a casos duvidosos e ao diagnóstico feito antes dos 2 anos com dados incompletos. Faz-se com HLA e histologia basais, reintroduzindo glúten em quantidade normal (equivalente a cerca de 10 a 15 g por dia no adolescente, ajustado ao peso na criança pequena) durante pelo menos 3 a 6 meses, com serologia seriada de 3 em 3 meses ao longo de 12 meses e biópsia no final se a serologia se mantiver negativa, com vigilância até 2 anos, uma vez que a recaída pode ser tardia.

Diagnóstico diferencial

Na criança com baixa estatura isolada, além da doença celíaca há que considerar défice de hormona de crescimento, hipotiroidismo e síndrome de Turner (que, por sua vez, é ela própria grupo de risco para doença celíaca).

Princípio terapêutico

O único tratamento com eficácia demonstrada é a dieta isenta de glúten (DIG), rigorosa e vitalícia. Nenhum fármaco está aprovado. A regra de ouro é que a dieta não deve ser iniciada antes de completar a investigação, porque normaliza serologia e histologia e obriga depois a uma prova de provocação prolongada.

O que excluir e o que permitir

Excluir sempre: trigo (incluindo espelta, kamut, triticale, sêmola, farinha, cuscuz, seitan), cevada (incluindo malte e extrato de malte, presentes em cereais de pequeno-almoço, cervejas e xaropes) e centeio.

Naturalmente permitidos: arroz, milho, batata, quinoa, trigo-sarraceno, amaranto, sorgo, mandioca, leguminosas, carne, peixe, ovos, laticínios, frutas e legumes não processados.

Aveia: a avenina tem menor teor de prolina e é tolerada pela grande maioria das crianças. Deve usar-se apenas aveia certificada sem contaminação e introduzi-la depois de atingida a remissão clínica e serológica, monitorizando a resposta. Uma minoria de doentes reage à própria avenina.

Rotulagem: a designação sem glúten corresponde a um teor ≤20 ppm (20 mg/kg); teor muito baixo de glúten corresponde a 21-100 ppm e não é adequado. Atenção aos veículos ocultos: molhos espessados, enchidos, caldos, gelados, medicamentos com amido de trigo como excipiente e hóstias.

Educação e suporte

• Referenciar para nutricionista com experiência em doença celíaca, idealmente na consulta do diagnóstico. A DIG mal orientada é frequentemente pobre em fibra, ferro, folato e vitaminas do complexo B e rica em gordura e açúcar.
• Ensinar a evitar contaminação cruzada em casa: torradeira dedicada, tábuas e utensílios separados, óleo de fritura não partilhado, armazenamento acima dos produtos com glúten.
• Articular com a escola: ementa adaptada mediante declaração médica, cuidados no refeitório, aulas de culinária e festas de aniversário.
• Encaminhar a família para a Associação Portuguesa de Celíacos, fonte de listas de produtos, apoio prático e rede social de pares.
• Antecipar o impacto psicossocial e o custo acrescido da dieta, determinantes major da adesão.

Suplementação e medidas associadas

• Corrigir apenas os défices documentados: ferro, folato, vitamina B12, vitamina D, cálcio, zinco. Não há indicação para suplementação universal.
• O défice secundário de lactase justifica restrição temporária da lactose apenas se houver sintomas, com reintrodução após recuperação da mucosa (habitualmente 3 a 6 meses).
• Assegurar a vacinação do PNV atualizada. A resposta à vacina da hepatite B pode ser subótima na doença celíaca: pode dosear-se o anti-HBs nas crianças previamente vacinadas e administrar dose de reforço se os títulos forem inadequados. O hipoesplenismo funcional é essencialmente um problema do adulto e não justifica vacinação antipneumocócica adicional de rotina em pediatria.
• A densitometria óssea não é exame de rotina na criança; ponderar em diagnóstico tardio, má absorção grave, fratura de baixo impacto ou má adesão persistente.

Seguimento estruturado

Segundo a posição da ESPGHAN sobre seguimento (2022):

Pontos práticos: a serologia é um marcador imperfeito de adesão (normaliza-se apesar de transgressões pequenas e persistentes), pelo que a entrevista dietética estruturada continua a ser insubstituível. A normalização do tTG demora tipicamente 12 meses e pode levar até 24. Na criança com boa resposta clínica e serológica não se repete a biópsia.

Doente que não responde

Abordagem por ordem de probabilidade:

1. Ingestão continuada de glúten, inadvertida em cerca de 4 em cada 5 casos. Reavaliar rótulos, refeições fora de casa, medicamentos e contaminação cruzada.
2. Diagnóstico incorreto: rever serologia inicial, histologia e HLA.
3. Comorbilidade funcional ou digestiva: intolerância à lactose ou frutose, síndrome do intestino irritável, sobrecrescimento bacteriano do intestino delgado, insuficiência pancreática exócrina, colite microscópica, doença inflamatória intestinal, enteropatia auto-imune.
4. Doença celíaca refratária: entidade do adulto, essencialmente inexistente na criança. A sua evocação em idade pediátrica deve fazer suspeitar de erro diagnóstico.

Referenciação

• Gastrenterologia pediátrica: todas as suspeitas, para confirmação diagnóstica, decisão sobre biópsia e definição do plano de seguimento.
• Nutrição: obrigatória ao diagnóstico e nas reavaliações.
• Endocrinologia pediátrica: baixa estatura sem recuperação após 12 meses de dieta, atraso pubertário, diabetes tipo 1 associada.
• Dermatologia: suspeita de dermatite herpetiforme, para biópsia cutânea com imunofluorescência direta.
• Transição para cuidados de adultos: planeada na adolescência, período de maior risco de abandono do seguimento e de má adesão à dieta.