Perturbações da puberdade

A infância não é ausência de eixo: o neurónio que produz GnRH está ativamente travado, e a puberdade começa quando esse travão se levanta. O estímulo proximal é a kisspeptina, que atua no seu recetor (KISS1R) sobre o neurónio da GnRH. O travão mais bem conhecido é a proteína codificada pelo gene MKRN3, que sofre imprinting e só se expressa a partir do alelo paterno: mutações de perda de função retiram o freio à GnRH pulsátil. É a causa genética mais frequente de puberdade precoce central familiar, e só a mutação herdada do pai causa doença, com rapazes e raparigas atingidos por igual.

A pulsatilidade é a chave de todo o eixo. GnRH em pulsos estimula o gonadotrofo; GnRH contínuo dessensibiliza-o e suprime a LH e a FSH. É este o mecanismo dos análogos de GnRH usados no tratamento, e é também a razão de não servirem para nada quando os esteroides vêm de fora do eixo.

Causas

• O hamartoma hipotalâmico é a lesão típica: produz GnRH de forma autónoma, é isointenso em T1 no túber cinéreo e acompanha-se muitas vezes de crises gelásticas (episódios de riso imotivado).
• Uma puberdade periférica prolongada pode ativar o eixo e passar a central: o caso muda de categoria a meio do seguimento.

Exame e curva

• Estadio de Tanner, orquidómetro no rapaz, curva de crescimento com velocidade calculada sobre pelo menos 6 meses, e exame neurológico.
• Idade óssea (radiografia da mão e do punho esquerdos): avançada na exposição a esteroides sexuais, seja central ou periférica; concordante com a idade na telarca prematura isolada; atrasada no hipotiroidismo grave.

Quando investigar

A diretriz de 2026 da Endocrine Society (sociedade americana de endocrinologia) recomenda vigiar com exames periódicos, sem análises nem imagem, a rapariga com telarca entre os 7 e os 8 anos. Abaixo dos 7 anos, sugere observar 4 a 6 meses para separar a puberdade lentamente progressiva da rapidamente progressiva antes de investigar.

Laboratório

• LH basal por método ultrassensível é o primeiro exame, preferido à prova de estimulação. Na rapariga em estadio B2, uma LH basal acima de 0,2 UI/L prevê um pico estimulado acima de 5 UI/L, e acima de 0,3 UI/L é muito específica de puberdade central e torna improvável uma telarca prematura isolada.
• Se a LH basal for inconclusiva, prova de estimulação com GnRH (gonadorrelina 100 µg/m², máximo 100 µg, endovenosa): um pico de LH acima de 5 UI/L e uma razão LH/FSH estimulada acima de 0,6 a 1 indicam puberdade central. Resposta plana aponta para causa periférica.
• Estradiol na rapariga (pouco sensível) e testosterona no rapaz; tiroxina livre e tirotropina (TSH), porque o hipotiroidismo primário grave também causa puberdade precoce.
• Na rapariga, ecografia pélvica: comprimento do corpo uterino acima de 3 a 4 cm, relação corpo/colo de 2 para 1, volume uterino acima de 2 mL ou linha endometrial visível indicam impregnação estrogénica.
• O estudo genético (MKRN3, DLK1) não é de rotina; discute-se nas formas familiares.

Ressonância cranioencefálica

A diretriz de 2026 da Endocrine Society deixou de a pedir a toda a criança com puberdade precoce central. O que a decide é a idade, o sexo e a clínica, e os números da revisão sistemática que a sustenta explicam porquê:

As recomendações anteriores (o consenso de 2009 sobre análogos de GnRH, e o manual do Hospital La Paz) pediam ressonância a todos os rapazes e às raparigas abaixo dos 6 ou 7 anos. A mudança no rapaz de 8 a 9 anos é recente.

Diagnóstico diferencial

• Telarca prematura isolada, adrenarca prematura, puberdade adiantada.
• Puberdade precoce periférica: gonadotrofinas suprimidas, e no rapaz testículos pequenos ou assimétricos.
• Hipotiroidismo primário grave: a única puberdade precoce com idade óssea atrasada.

Quando tratar

O objetivo é travar a maturação até uma idade adequada, preservar a estatura final e evitar o sofrimento psicossocial. Trata-se quando a puberdade progride depressa, com idade óssea avançada, e não pela idade isolada: a rapariga mais velha com progressão lenta atinge muitas vezes estatura adulta normal sem tratamento, e a puberdade adiantada não se trata.

Análogos de GnRH

• Triptorrelina ou leuprorrelina de depósito, intramusculares: por exemplo triptorrelina 3,75 mg a cada 28 dias ou 11,25 mg a cada 3 meses. Para tratamento prolongado, a diretriz de 2026 prefere começar logo pela formulação de longa duração em vez da mensal.
• O ganho em estatura adulta é modesto, em média cerca de 2,7 cm face a não tratar, perto de 4 cm com 3 ou mais anos de tratamento, e é maior quando se começa antes dos 6 anos.
• A estimulação inicial pode causar uma hemorragia vaginal nas primeiras semanas. Avisar a família evita uma ida desnecessária à urgência.
• Não se doseiam por rotina LH e esteroides para vigiar a supressão; segue-se a clínica e o crescimento. Não se junta hormona de crescimento por rotina.
• Quando parar: por volta dos 10 a 11 anos de idade cronológica na rapariga e dos 11 a 12 no rapaz, ou idade óssea de 11 a 12 e de 12 a 13 anos, respetivamente. A menarca surge, em média, cerca de 1 ano depois de parar.

Causa orgânica

• Trata-se a lesão quando tem tratamento próprio; a puberdade trata-se com o análogo.
• No hamartoma hipotalâmico, a puberdade precoce responde ao análogo de GnRH.

Na forma periférica, ou independente de gonadotrofinas, os esteroides sexuais vêm da gónada, da suprarrenal ou de fora, sem ativação do eixo. A LH e a FSH ficam suprimidas pelo próprio excesso de esteroides. A puberdade pode ser isossexual (concordante com o sexo) ou contrassexual (virilização da rapariga, feminização do rapaz), e a sequência habitual pode não se cumprir.

• McCune-Albright: mutação somática, pós-zigótica, na subunidade alfa da proteína G estimuladora, que deixa a adenilciclase permanentemente ativa. A gónada funciona de forma autónoma; na rapariga, a hemorragia vaginal pode ser o primeiro sinal. Pode haver hiperfunção da suprarrenal, da hipófise e da tiroide.
• Testotoxicose (puberdade precoce familiar limitada ao sexo masculino): mutação ativadora do recetor da LH, de transmissão autossómica dominante, que produz testosterona sem LH.
• Na hiperplasia congénita da suprarrenal por défice de 21-hidroxilase, o bloqueio desvia os precursores para os androgénios: virilização na rapariga e puberdade isossexual precoce com testículos pequenos no rapaz.

• LH basal suprimida e resposta plana na prova com GnRH confirmam a origem periférica.
• Testosterona no rapaz: abaixo de 10 ng/dL é pré-pubertária, acima de 50 ng/dL está em faixa pubertária.
• 17-hidroxiprogesterona acima de 2 ng/mL sugere hiperplasia congénita da suprarrenal por défice de 21-hidroxilase.
• Sulfato de desidroepiandrosterona acima de 700 µg/dL sugere tumor da suprarrenal, que se procura em tomografia computorizada.
• Beta-hCG e alfa-fetoproteína no rapaz: se elevadas, procurar tumor de células germinativas no cérebro, fígado, mediastino ou testículo.
• Ecografia testicular (testículo pequeno ou assimétrico), abdominal e pélvica (quistos, tumores do ovário e da suprarrenal).
• Suspeita de McCune-Albright: radiografias do esqueleto para a displasia fibrosa e estudo do gene GNAS. Testotoxicose com história familiar: estudo do gene do recetor da LH.
• Tiroxina livre e TSH: o hipotiroidismo grave dá TSH muito elevada e idade óssea atrasada.

• Perguntar sempre por medicamentos e cosméticos da casa. Os géis de testosterona de um adulto virilizam a criança por contacto com a pele; contracetivos orais, cremes com hormonas e óleos de lavanda e de árvore do chá causam telarca.
• Suspender a exposição costuma bastar, e a regressão confirma a causa.
• Na hiperplasia congénita da suprarrenal, o bom controlo com glucocorticoide evita a virilização e a puberdade central secundária.

O análogo de GnRH não funciona, porque a fonte de esteroides está fora do eixo. Trata-se a causa:

• Uma exposição prolongada a esteroides pode amadurecer o eixo. Depois de controlar a causa, vigiar a puberdade central secundária, que passa a precisar de análogo.

A pergunta é sempre a mesma: é um sinal isolado, ou o início de uma puberdade precoce?

• Telarca prematura: crescimento normal, idade óssea concordante com a idade, estradiol normal ou pouco elevado, ecografia pélvica com útero e ovários pré-pubertários e LH basal pré-pubertária. Na rapariga de 7 a 8 anos basta vigiar.
• Adrenarca prematura: sulfato de desidroepiandrosterona adequado ao estadio da pilosidade, 17-hidroxiprogesterona e testosterona normais. Se houver aceleração do crescimento, idade óssea avançada ou clitoromegalia, pedir 17-hidroxiprogesterona matinal para a hiperplasia congénita da suprarrenal não clássica e pensar em tumor virilizante.
• Menarca isolada: afastar primeiro corpo estranho vaginal, traumatismo, abuso sexual, tumor e puberdade periférica. Na prova com GnRH, as gonadotrofinas são pré-pubertárias.
• Ginecomastia pubertária: palpar sempre os testículos. Investigar quando surge antes da puberdade, é volumosa, cresce depressa, não regride ou os testículos são muito pequenos: fármacos, hepatopatia, tumor testicular ou produtor de hCG e síndrome de Klinefelter (cariótipo).

• Não se tratam. Explica-se à família que são benignas e reavalia-se ao fim de alguns meses; o que faz mudar de ideias é a progressão (novos sinais, aceleração do crescimento, avanço da idade óssea).
• A puberdade adiantada não precisa de análogo de GnRH, porque não há ganho demonstrado na estatura final; só se discute perante sofrimento psicossocial marcado.
• Na ginecomastia pubertária, até 90% regridem sem tratamento; revê-se a cada 6 meses.
• A adrenarca prematura associa-se a insulinorresistência: vigiar o peso e o metabolismo.

A divisão é pelas gonadotrofinas. Baixas querem dizer que o problema está acima da gónada, ou que o eixo ainda não arrancou; altas querem dizer que a gónada falhou e deixou de travar a hipófise.

Atraso constitucional do crescimento e da puberdade

É um atraso transitório do arranque do eixo, com agregação familiar (história de puberdade tardia num dos pais em 50 a 75%). O crescimento desacelera nos primeiros anos, segue depois paralelo ao percentil, e a puberdade e o surto de crescimento chegam tarde. A idade óssea está atrasada 2 ou mais anos, de forma concordante com a estatura, e cerca de 80% atingem a estatura-alvo familiar.

Hipogonadismo hipogonadotrófico

• Funcional, e reversível: doença crónica (doença inflamatória intestinal, doença celíaca, insuficiência renal, fibrose quística, cardiopatia), desnutrição, anorexia nervosa, exercício excessivo, hipotiroidismo, hiperprolactinemia, fármacos psicotrópicos.
• Permanente: défice congénito de GnRH, hipopituitarismo, tumores da região selar e supraselar, radioterapia craniana, síndromes (Prader-Willi, Bardet-Biedl, CHARGE).
• Síndrome de Kallmann: défice de GnRH com anosmia ou hiposmia, porque os neurónios da GnRH nascem no placódio olfativo e migram com os nervos olfativos até ao hipotálamo. A forma ligada ao X (gene KAL1, que codifica a anosmina) pode trazer defeitos renais e sincinesias (movimentos em espelho). Criptorquidia e micropénis ao nascer são pistas.

Hipogonadismo hipergonadotrófico

• Síndrome de Turner (45,X em cerca de metade, o resto mosaicos ou anomalias estruturais do X): gónadas em fita e falência ovárica. Afeta cerca de 1 em 2500 raparigas.
• Síndrome de Klinefelter (47,XXY): hialinização dos túbulos seminíferos e falência de Leydig. Afeta cerca de 1 em 600 rapazes nados-vivos, e a maioria nunca é diagnosticada.
• Adquiridas: quimioterapia, radioterapia pélvica ou gonadal, torção, orquite da papeira, criptorquidia bilateral, ooforite autoimune.

Primeira linha

• Curva de crescimento, estatura-alvo familiar, estadio de Tanner, olfato e exame neurológico.
• Idade óssea: atrasada 2 ou mais anos no atraso constitucional; se for concordante com a idade, esse diagnóstico é pouco provável.
• LH, FSH e testosterona ou estradiol: é esta bifurcação que decide o resto.
• Hemograma, velocidade de sedimentação, função renal e hepática, anticorpos antitransglutaminase IgA com IgA total, TSH e tiroxina livre, prolactina.
• Na rapariga, ecografia pélvica para confirmar útero e ovários.

Gonadotrofinas altas

Na rapariga, LH e FSH acima de 15 UI/L; no rapaz, LH acima de 7,5 e FSH acima de 15 UI/L, com esteroides baixos. O exame seguinte é o cariótipo, à procura de Turner ou Klinefelter.

Gonadotrofinas baixas

• O problema é separar o atraso constitucional do hipogonadismo hipogonadotrófico permanente. Nenhum exame o faz com certeza: a prova com GnRH não os distingue, e a inibina B (acima de 35 pg/mL) e a hormona antimülleriana (acima de 110 pmol/L) apenas favorecem o atraso constitucional.
• Ressonância hipotálamo-hipofisária, com os bolbos olfativos, no hipogonadismo hipogonadotrófico; pode adiar-se no rapaz com clínica típica de atraso constitucional.
• O atraso constitucional é um diagnóstico de exclusão e confirma-se pela evolução: a puberdade acaba por arrancar.

• O rastreio é a curva de crescimento e o estadio pubertário registados nas consultas de vigilância do PNSIJ. Uma rapariga sem sinais aos 13 anos ou um rapaz sem aumento testicular aos 14 são referenciados à consulta hospitalar.
• Rapariga baixa sem causa aparente: cariótipo. A síndrome de Turner pode passar anos com a baixa estatura como único sinal, e diagnosticá-la cedo permite começar a hormona de crescimento a tempo.
• Na criança que vai fazer quimioterapia ou radioterapia gonadotóxicas, discutir a preservação da fertilidade antes do tratamento.
• Na síndrome de Turner diagnosticada, avaliar logo coração, aorta e rins, e vigiar audição, tiroide, doença celíaca, tensão arterial e peso ao longo da vida.
• Na síndrome de Klinefelter, o diagnóstico cedo importa também para a fertilidade: a extração testicular de espermatozoides tem melhores resultados em homens mais novos.

Atraso constitucional

• Tranquilizar e vigiar é o suficiente na maioria.
• Com sofrimento real, um curso curto arranca a puberdade: no rapaz a partir dos 14 anos (idade óssea de 12 a 13), testosterona intramuscular em dose baixa (50 a 100 mg por mês) durante 4 a 6 meses; na rapariga a partir dos 13 anos (idade óssea de 11 a 12), estradiol em dose baixa. Depois interrompe-se para ver se o eixo arrancou.
• Usada assim, a testosterona não compromete a estatura final. Não se usa hormona de crescimento.

Hipogonadismo permanente

• Indução pubertária com dose baixa a subir ao longo de 2 a 3 anos, a imitar a fisiologia.
• Rapaz: testosterona intramuscular a partir de idade óssea de 12 a 13 anos, começando em 50 mg por mês, até à dose de adulto.
• Rapariga: estradiol, de preferência transdérmico, a partir de idade óssea de 11 a 12 anos (na síndrome de Turner, por volta dos 11 a 12 anos). O progestativo só entra quando a mama está em estadio 4, o útero cresceu, ou surge a primeira hemorragia, habitualmente ao fim de cerca de 18 a 24 meses: introduzido cedo, compromete o desenvolvimento mamário; nunca introduzido, deixa o endométrio desprotegido.
• Fertilidade: os esteroides sexuais dão caracteres sexuais mas não gametogénese. No hipogonadismo hipogonadotrófico, a espermatogénese e a ovulação obtêm-se com gonadotrofinas (hCG associada a FSH) ou com GnRH pulsátil. Na síndrome de Klinefelter, a extração testicular de espermatozoides tem êxito em mais de metade.

Causa de base

• Tratar a doença crónica, a desnutrição ou a hiperprolactinemia; no exercício excessivo, repor o aporte energético.
• Perante hipopituitarismo, glucocorticoide antes da levotiroxina: a tiroxina acelera o metabolismo do cortisol e pode precipitar uma crise suprarrenal.