Pneumonites de hipersensibilidade e infiltrados pulmonares com eosinofilia

• Doença pulmonar intersticial imunomediada, também chamada alveolite alérgica extrínseca, que surge numa pessoa sensibilizada depois da inalação repetida de um antigénio, quase sempre orgânico.
• Atinge a pequena via aérea e o parênquima à volta dela (padrão centrado no bronquíolo).
• Incidência descrita entre 0,3 e 0,9 por 100 000 habitantes, provavelmente subestimada. É a terceira doença intersticial mais frequente, depois da fibrose pulmonar idiopática e da associada às doenças do tecido conjuntivo, com cerca de 15% dos casos.
• Mais diagnosticada entre os 50 e os 60 anos, sem diferença entre sexos.
• A maioria dos expostos não adoece: a prevalência é de 1 a 19% nos agricultores expostos a feno e de 6 a 20% nos criadores de pombos, o que aponta para uma suscetibilidade do hospedeiro.
• É menos frequente nos fumadores.

Classificação

• A classificação em fibrótica e não fibrótica é a da guideline internacional de 2020 e substituiu a antiga divisão em aguda, subaguda e crónica, que continua a descrever a apresentação clínica.

Antigénios

Estão descritos mais de 200. Os mais frequentes são as proteínas de aves e os bolores.

• A suberose e o pulmão do criador de aves são das formas mais estudadas em Portugal; na suberose predominam as formas arrastadas.
• Mesmo com investigação exaustiva, o antigénio fica por identificar em até metade dos doentes.
• O pó de algodão não causa pneumonite de hipersensibilidade: causa bissinose, uma doença da via aérea por endotoxina bacteriana, com aperto torácico no primeiro dia de trabalho depois do fim de semana.

Mecanismo

• Hipersensibilidade não mediada por IgE, que combina uma resposta humoral de tipo III (IgG específicas, imunocomplexos) com uma resposta celular de tipo IV (linfócitos T, alveolite linfocítica e granulomas).
• Histologia: pneumonia intersticial celular centrada no bronquíolo, bronquiolite celular e granulomas mal formados, não necrotizantes, com células gigantes.
• Na forma fibrótica há fibrose centrada no bronquíolo ou em ponte, por vezes com padrão de pneumonia intersticial usual.
• Predisposição genética na forma fibrótica: o polimorfismo do promotor do MUC5B e os telómeros curtos associam-se a mais fibrose e a menor sobrevida.

Forma aguda ou inflamatória

• Tosse, dispneia, febre, arrepios e mal-estar 4 a 8 horas depois de uma exposição intensa, que duram até 24 horas.
• Confunde-se com uma infeção respiratória. O padrão que a denuncia é o doente que melhora no hospital e piora quando volta a casa ou ao trabalho.
• Exposição intermitente ou prolongada: instalação gradual de tosse e dispneia, com cansaço, anorexia e perda de peso, que oscilam com a exposição.

Forma fibrótica

• Tosse e dispneia de esforço insidiosas e progressivas, com menos oscilação.
• Fervores inspiratórios; pode haver hipocratismo digital. Hipoxemia primeiro no esforço, depois em repouso.

Exame e função respiratória

• Taquipneia, hipoxemia e fervores inspiratórios difusos; por vezes sibilos.
• Padrão restritivo com diminuição da capacidade de difusão; às vezes obstrutivo ou misto.

• A evicção do antigénio é ao mesmo tempo prevenção e tratamento: afastar as aves e os edredões de penas, eliminar o bolor da casa, limpar ou retirar humidificadores.
• No trabalho: ventilação, redução do pó, proteção respiratória e, quando não chega, mudança de posto. Na forma ocupacional há consequências laborais e o doente precisa de apoio para as enfrentar.
• A evicção pode ser difícil por razões financeiras, afetivas ou profissionais, e continuar exposto é um dos fatores de pior prognóstico.

Evicção

• Identificar e eliminar o antigénio é o primeiro passo em qualquer forma. Com sintomas mínimos, função pouco alterada e imagem sem fibrose, pode bastar.

Forma não fibrótica sintomática

• Corticoide sistémico quando os sintomas progridem, a imagem é extensa ou a função cai: prednisolona 0,5 mg/kg/dia ou 40 mg/dia, com redução gradual ao longo de 2 a 3 meses até suspender.
• O corticoide acelera a recuperação, mas o que impede a recidiva é a evicção.

Forma fibrótica

• Com componente inflamatório (nódulos centrilobulares ou vidro despolido, linfocitose no lavado, granulomas): corticoide até 0,5 mg/kg/dia, reduzido em 2 a 3 meses para uma manutenção abaixo de 10 mg/dia durante pelo menos 6 meses.
• Poupadores de corticoide: azatioprina ou micofenolato de mofetil.
• Quando cumpre critérios de fibrose pulmonar progressiva, entra o antifibrótico nintedanib (recomendação condicional da guideline internacional de 2022). Fibrose progressiva é doença fibrótica com pelo menos dois dos três seguintes no último ano, sem outra causa:
  • agravamento dos sintomas;
  • queda absoluta da capacidade vital forçada de 5% ou mais do previsto, ou da capacidade de difusão de 10% ou mais;
  • progressão da fibrose na TC.
• Nos doentes com telómeros curtos a imunossupressão associa-se a pior evolução.
• Oxigénio, reabilitação respiratória e, na doença que progride apesar do tratamento, transplante pulmonar, com sobrevida depois do transplante melhor do que na fibrose pulmonar idiopática.

• Forma não fibrótica: prognóstico excelente se o antigénio for identificado e evitado.
• Forma fibrótica: mediana de sobrevida de cerca de 9 anos; com padrão semelhante ao da fibrose pulmonar idiopática, comporta-se como ela.
• Identificar o antigénio melhora a sobrevida: 8,7 anos contra 4,8 quando fica por identificar, numa coorte ajustada para a idade, a fibrose e a função.

Fatores de mau prognóstico

• Exposição persistente e intensa.
• Fibrose extensa na TC ou padrão de pneumonia intersticial usual ou de pneumonia intersticial não específica fibrótica na biópsia.
• Capacidade vital forçada e capacidade de difusão baixas; hipoxemia de esforço.
• Ausência de linfocitose no lavado.
• Hipertensão pulmonar; telómeros curtos; polimorfismo do MUC5B.

Complicações

• Fibrose pulmonar progressiva e insuficiência respiratória crónica.
• Hipertensão pulmonar e cor pulmonale.

Definições comuns aos infiltrados com eosinofilia

• Eosinofilia: eosinófilos no sangue acima de 500/µL.
• Hipereosinofilia: acima de 1500/µL em duas contagens separadas por pelo menos um mês.
• Eosinofilia alveolar: 25% ou mais de eosinófilos no lavado broncoalveolar, habitualmente acima de 40%.
• As doenças eosinofílicas do pulmão infiltram o interstício e os alvéolos sem destruir a arquitetura, e por isso respondem de forma notável ao corticoide e curam quase sempre sem sequelas.

As duas pneumonias eosinofílicas

• Ambas são diagnósticos de exclusão: só se chamam idiopáticas depois de afastados parasitas, fungos, fármacos, tóxicos, vasculite e síndrome hipereosinofílica.

• Os eosinófilos diferenciam-se na medula sob ação da interleucina 5, da interleucina 3 e do fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos, e são atraídos para o pulmão pelas eotaxinas. A lesão resulta das proteínas catiónicas que libertam.
• Aguda: desencadeada por inalação, sobretudo o início recente do tabagismo (recrutas, estudantes), fumar muito, voltar a fumar ou até fumo passivo de curta duração. Também fármacos, drogas ilícitas, fungos e parasitas. Histologia de lesão alveolar difusa aguda e em organização com infiltração eosinofílica.
• Crónica: habitualmente idiopática, em doentes com tendência a respostas do tipo T auxiliar 2 (asma, atopia em metade). Infiltração do interstício e dos alvéolos por eosinófilos e histiócitos, com pouca fibrose e sobreposição com a pneumonia organizativa.

Pneumonia eosinofílica aguda

• Início agudo, em menos de um mês e habitualmente em menos de 7 dias: dispneia e febre em todos, tosse, dor pleurítica (50 a 70%), mialgias.
• Insuficiência respiratória frequente, muitas vezes com critérios de síndrome de dificuldade respiratória aguda, com necessidade de cuidados intensivos.
• Fervores na maioria. Simula pneumonia grave num adulto previamente saudável.

Pneumonia eosinofílica crónica

• Início subagudo, com semanas a meses até ao diagnóstico: tosse (90%), dispneia moderada, febre, suores noturnos, cansaço e perda de peso, por vezes marcada.
• Rinite ou sinusite em cerca de 20%.
• Insuficiência respiratória que obrigue a ventilação é excecional.
• Manifestação extratorácica relevante deve fazer pensar em granulomatose eosinofílica com poliangeíte.

Pneumonia eosinofílica aguda

• Prednisona 30 mg/dia por via oral; na insuficiência respiratória, metilprednisolona endovenosa 1 a 2 mg/kg/dia.
• Duas semanas podem bastar. Melhoria clínica em cerca de 3 dias.
• Deixar de fumar e evitar a reexposição ao agente desencadeante.

Pneumonia eosinofílica crónica

• Não há dose nem duração estabelecidas. Um esquema típico: prednisona 0,5 mg/kg/dia durante 2 semanas, depois 0,25 mg/kg/dia durante 2 semanas, e redução progressiva até suspender, num total de cerca de 6 meses.
• Melhoria clínica em cerca de 2 dias e limpeza da radiografia em cerca de uma semana.
• As recidivas respondem a prednisona 20 mg/dia. Avisar o doente de que podem surgir durante o desmame.
• Asma associada: tratamento inalado habitual, com seguimento funcional.

• Aguda: a imagem e a função normalizam em menos de um mês e não recidiva, desde que não haja reexposição. Mortes e falência de outros órgãos são excecionais; já foi precisa oxigenação por membrana extracorporal.
• Crónica: recidiva em mais de metade dos doentes durante o desmame ou depois de suspender; sem sequelas pulmonares, mas a asma pode deixar obstrução persistente em cerca de 10%. A morbilidade vem sobretudo dos efeitos adversos do corticoide prolongado.

• Reação de hipersensibilidade ao Aspergillus fumigatus que coloniza o muco das vias aéreas de doentes com doença brônquica crónica. Quando o fungo é outro chama-se micose broncopulmonar alérgica.
• Doenças predisponentes: asma, fibrose quística, bronquiectasias e doença pulmonar obstrutiva crónica.
• Atinge 1 a 2% dos adultos com asma e 7 a 10% dos doentes com fibrose quística.

• O muco espesso da asma e da fibrose quística retém esporos, e o fungo cresce nos rolhões sem invadir o tecido.
• A resposta imune combina hipersensibilidade de tipo I (IgE) e de tipo III (IgG), com resposta T auxiliar 2 exagerada e muita interleucina 4.
• O resultado é inflamação brônquica, impactação mucoide e, com o tempo, bronquiectasias centrais e fibrose.
• Há predisposição genética: mutações heterozigóticas do gene CFTR são mais frequentes nos doentes sem fibrose quística.

• Asma de controlo difícil, com exacerbações repetidas.
• Tosse crónica, dispneia, febre baixa e expetoração de rolhões castanhos.
• Infiltrados fugazes ou migratórios na radiografia de um asmático difícil devem levantar a suspeita.
• Evolução crónica com exacerbações; a insuficiência respiratória crónica é rara.

Doença aguda (diagnóstico novo ou exacerbação)

• Monoterapia, uma de duas opções, durante 4 meses:
  • prednisolona oral 0,5 mg/kg/dia durante 2 a 4 semanas, com redução gradual até completar 4 meses; é a de ação mais rápida;
  • itraconazol oral, 400 mg/dia em duas tomas, durante 4 meses; eficácia semelhante, melhoria mais lenta e menos efeitos adversos. Primeira escolha quando o corticoide está contraindicado. Doseamento sérico do itraconazol.
• Não se associam corticoide e itraconazol de início; é aceitável um curso curto de corticoide (menos de 2 semanas) no arranque do itraconazol.
• A associação de prednisolona e itraconazol reserva-se para as exacerbações repetidas (duas ou mais em 1 a 2 anos).
• Voriconazol, posaconazol e isavuconazol não são primeira linha.
• O corticoide inalado em dose alta, sozinho, não trata a doença, e os biológicos não são primeira linha.

Seguimento

• Reavaliar às 8 a 12 semanas com sintomas, espirometria, IgE total e radiografia.
• Boa resposta: melhoria dos sintomas em 50% ou mais, melhoria da imagem e descida da IgE total de pelo menos 20%.
• Exacerbação: agravamento sustentado (mais de 14 dias) ou novos infiltrados, com subida da IgE total de 50% em relação ao último valor estável. Trata-se como a doença de diagnóstico novo.
• Remissão: estabilidade clínica e radiológica durante 6 meses sem corticoide.

Doença dependente de tratamento

• Azóis prolongados, biológicos dirigidos à resposta tipo 2 (omalizumab, mepolizumab, benralizumab, dupilumab), anfotericina B nebulizada ou corticoide em dose baixa.

Casos particulares

• Aspergilose sem sintomas: não se faz tratamento sistémico; vigia-se a cada 3 a 6 meses com clínica, radiografia e IgE total.
• Forma serológica: trata-se como a asma; tratamento sistémico só com asma mal controlada ou exacerbações repetidas.

• Depois de parar o tratamento, cerca de metade tem exacerbações.
• A extensão das bronquiectasias, o muco de alta atenuação e a bola fúngica predizem exacerbações repetidas.
• Complicações: bronquiectasias progressivas, atelectasias por rolhões, fibrose pleuropulmonar, aspergilose pulmonar crónica e colonização bacteriana (Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, micobactérias não tuberculosas).
• Tratar as fases de consolidação pode evitar a progressão para fibrose.

• Antes chamada síndrome de Churg-Strauss: vasculite necrotizante de pequenos e médios vasos com asma, eosinofilia e inflamação granulomatosa rica em eosinófilos.
• Pertence às vasculites associadas aos anticorpos anticitoplasma do neutrófilo (ANCA), embora estes só existam em cerca de 40 a 50%.
• Rara: incidência de 0,5 a 6,8 por milhão por ano. Idade média de início perto dos 48 anos, sem predomínio de sexo.

• Causa desconhecida, com predisposição genética (alelo HLA-DRB4).
• Três componentes: infiltração eosinofílica dos tecidos, granulomas extravasculares e vasculite necrotizante.
• Dois fenótipos, conforme os ANCA:

• Os antagonistas dos recetores dos leucotrienos (montelucaste) foram associados à doença. O mais provável é que desmascarem uma doença latente quando permitem reduzir o corticoide, mas é prudente evitá-los em asmáticos com eosinofilia e sinais extrapulmonares.

Evolui em três fases que se sobrepõem: rinossinusite e asma, depois eosinofilia no sangue e nos tecidos, e por fim vasculite sistémica.

• Asma sempre presente, habitualmente grave e corticodependente, que precede a vasculite em 3 a 9 anos.
• Rinossinusite crónica em cerca de 75%, com pólipos nasais. Ao contrário da granulomatose com poliangeíte, não perfura o septo.
• Infiltrados pulmonares em 50 a 70%, de pneumonia eosinofílica, por vezes migratórios.
• Mononeurite múltipla em até 72%, a segunda manifestação mais frequente.
• Pele em cerca de metade: púrpura, nódulos.
• Coração clinicamente atingido em cerca de 14%, muitas vezes sem sintomas: miocardite eosinofílica, insuficiência cardíaca, morte súbita.
• Rim menos atingido e de forma menos grave do que nas outras vasculites associadas aos ANCA; tubo digestivo; sintomas gerais em dois terços.
• Obstrução das vias aéreas em 70% no diagnóstico.

Segue as recomendações da EULAR (aliança europeia de associações de reumatologia) de 2022, as primeiras com indicações próprias para esta vasculite.

Indução

• Corticoide: prednisona 1 mg/kg/dia durante 3 a 4 semanas, com redução até 5 a 10 mg/dia aos 12 meses; pulsos de metilprednisolona nos casos mais graves.

Manutenção

• Depois de doença com risco de órgão: metotrexato, azatioprina, mepolizumab ou rituximab.
• Doença que recidiva ou é refratária, sem risco de órgão: mepolizumab (anti-interleucina 5, 300 mg por via subcutânea a cada 4 semanas) é preferido. O benralizumab (30 mg a cada 4 semanas) foi aprovado na União Europeia em 2024 para a mesma indicação.
• Muitos precisam de corticoide em dose baixa durante anos por causa da asma.

Medidas gerais

• Profilaxia da pneumonia por Pneumocystis com cotrimoxazol sob ciclofosfamida, rituximab ou corticoide em dose alta.
• Tratamento inalado da asma e da rinossinusite.

• Sem tratamento, a sobrevida aos 5 anos era de 25%; hoje é superior a 95%.
• O envolvimento cardíaco é a principal causa de morte (39% das mortes), sobretudo no primeiro ano.
• Cerca de 25% têm pelo menos uma recidiva, quase sempre com nova eosinofilia.
• Morbilidade a longo prazo: efeitos do corticoide, asma difícil, obstrução persistente em 30 a 40%, neuropatia residual.
• Risco aumentado de tromboembolismo venoso.

• Hipereosinofilia persistente (1500/µL ou mais, em duas contagens separadas por pelo menos um mês) com lesão de órgão mediada pelos eosinófilos, depois de excluídas as causas secundárias.
• Variantes:

• Cansaço, perda de peso e atingimento de pele e mucosas, coração, sistema nervoso, tubo digestivo; hepatoesplenomegalia; tromboembolismo.
• Coração: miocardiopatia eosinofílica, com trombo apical, lesão do folheto posterior da mitral ou da tricúspide, espessamento do endocárdio e fibrose endomiocárdica (endocardite de Löffler).
• Pulmão: tosse seca crónica, por vezes a queixa de apresentação; infiltrados ou nódulos ligeiros. A pneumonia eosinofílica é rara.

• Com FIP1L1-PDGFRA: imatinib, com resposta excelente.
• Restantes: prednisona 1 mg/kg/dia durante 1 a 2 semanas, com redução lenta ao longo de 2 a 3 meses.
• Se os sintomas voltarem com mais de 10 mg/dia de prednisona: hidroxiureia ou interferão alfa como poupadores.
• Mepolizumab (300 mg a cada 4 semanas) nos que falham o tratamento habitual.
• Anticoagulação nos trombos intracardíacos.

• Os parasitas são a principal causa de pneumonia eosinofílica no mundo, menos frequente na Europa, onde por isso se esquece.
• Síndrome de Löffler: pneumonia eosinofílica ligeira e transitória causada pela passagem de larvas pelo pulmão, sobretudo de Ascaris lumbricoides, e também de ancilostomídeos e Strongyloides stercoralis.
• Eosinofilia pulmonar tropical: reação de hipersensibilidade às microfilárias de Wuchereria bancrofti e Brugia malayi, em menos de 1% das infeções por filárias; subcontinente indiano, Sudeste Asiático, América do Sul e África.
• Outros: Toxocara (larva migrans visceral), Strongyloides com hiperinfeção no imunodeprimido, Paragonimus, esquistossomas.
• Grau de eosinofilia: ligeira entre 500 e 1500/µL, moderada entre 1500 e 5000/µL, extrema acima de 5000/µL.

Síndrome de Löffler

• Tosse, sibilos e febre, na fase de migração pulmonar das larvas, que amadurecem no pulmão em 10 a 14 dias.
• Infiltrados transitórios e migratórios com eosinofilia alta; resolve espontaneamente.

Eosinofilia pulmonar tropical

• Tosse, dispneia e sibilos sobretudo noturnos, em quem viveu em zona endémica; expetoração escassa.
• Sem tratamento alterna remissões e recidivas e pode evoluir para fibrose pulmonar.

Hiperinfeção por Strongyloides

• Doença grave e disseminada no imunodeprimido, sobretudo sob corticoide, com atingimento pulmonar e digestivo e bacteriemias por bactérias de origem intestinal.

• Löffler: a fase pulmonar é autolimitada e trata-se com sintomáticos (broncodilatador, corticoide se necessário); o anti-helmíntico não se usa nesta fase. A infeção intestinal que se segue trata-se com albendazol 400 mg em dose única, ou mebendazol, ou ivermectina.
• Eosinofilia pulmonar tropical: dietilcarbamazina durante pelo menos 3 semanas. Cerca de 20% recidivam; o corticoide pode ajudar, sem dose estabelecida.
• Estrongiloidíase: ivermectina 200 µg/kg por via oral durante 1 a 2 dias; na hiperinfeção, diariamente até as fezes e a expetoração serem negativas durante 2 semanas, reduzindo a imunossupressão.

• Causa frequente e reversível de infiltrados com eosinofilia. Foram incriminados muitos fármacos, mas a causalidade está estabelecida para cerca de 20.
• Fármacos com causalidade estabelecida ou bem descrita:

• A radioterapia da mama pode dar um quadro semelhante à pneumonia eosinofílica crónica, cerca de 3,5 meses depois de terminar.
• Lista atualizada em pneumotox.com.

• Suspender o fármaco e não o reintroduzir.
• Corticoide nas formas graves ou que não resolvem depois da suspensão.