Fibrose quística

• Doença autossómica recessiva do gene CFTR (regulador da condutância transmembranar da fibrose quística), no braço longo do cromossoma 7.
• Exocrinopatia multissistémica: vias aéreas e seios perinasais, pâncreas, fígado e vias biliares, intestino, glândulas sudoríparas e aparelho reprodutor.
• Mais frequente em populações de origem europeia: cerca de 1 em 3300 nados-vivos brancos nos Estados Unidos, muito menos em populações africanas e asiáticas.
• Em Portugal, o estudo piloto do rastreio neonatal estimou uma prevalência ao nascimento de 1 em 9244 recém-nascidos.
• A F508del é a variante mais frequente: cerca de 70% dos alelos nos Estados Unidos e 71% dos alelos nos recém-nascidos rastreados em Portugal.
• Doença que matava na primeira infância e que hoje tem sobrevida mediana acima dos 45 anos nos países com rastreio, centros especializados e moduladores.

A proteína

• O CFTR é um canal aniónico passivo, regulado pelo AMP cíclico, que deixa sair cloreto e bicarbonato pela membrana apical; a água segue-os.
• Nas vias aéreas mantém a altura do líquido periciliar. Sem ele o líquido baixa, os cílios colapsam e o muco fica aderente e por depurar.
• Na glândula sudorípara o ducto deixa de reabsorver cloreto e o suor sai salgado, que é a base da prova do suor.

Classes de variantes

Há mais de 1600 variantes descritas, várias centenas causadoras de doença.

• A classe orienta o tratamento: os corretores ajudam a proteína de classe II a dobrar e a chegar à membrana, os potenciadores aumentam a abertura do canal (classe III).
• Muitas variantes têm defeitos de mais de uma classe.

Da obstrução à destruição

• Pulmão: muco retido, infeção bacteriana crónica e resposta neutrofílica intensa, com proteases e oxidantes que remodelam a via aérea até às bronquiectasias.
• A Pseudomonas aeruginosa costuma instalar-se para toda a vida a partir da primeira colonização e evolui para um fenótipo mucoide (produção de alginato), de pior prognóstico.
• Pâncreas: as secreções espessas obstruem os ductos, com destruição acinar, fibrose, substituição gorda e quistos; daí o nome de fibrose quística do pâncreas.
• O genótipo prevê a insuficiência pancreática (variantes graves como F508del, G551D e as de terminação prematura), mas prevê mal a evolução respiratória, que depende também de genes modificadores e do ambiente.

Por idade

Respiratório

• Tosse inicialmente seca, que passa a produtiva e resiste ao tratamento, com exacerbações; expetoração purulenta e viscosa quando há bronquiectasias.
• Sibilância que pode confundir-se com asma ou bronquiolite; o que distingue é a cronicidade, a falta de resposta ao broncodilatador e a progressão.
• Exame normal durante anos. Na doença avançada: tórax hiperinsuflado, crepitações, hipocratismo digital.
• Via aérea superior: sinusite radiológica na maioria, pólipos nasais em 6 a 36% das crianças.

Digestivo e outros

• Insuficiência pancreática exócrina em cerca de 90%: esteatorreia, má absorção, défice de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K).
• Síndrome de obstrução intestinal distal no doente mais velho; doença hepática, com cirrose multilobular em 4 a 15%.
• Perda de sal no suor, com desidratação e alcalose metabólica hipoclorémica (pseudo-Bartter), sobretudo no lactente e no calor.
• Homens: ausência bilateral congénita dos canais deferentes e infertilidade em cerca de 99%, com espermatogénese preservada.

• O rastreio neonatal permite começar o tratamento nutricional e respiratório antes de haver lesão; o tratamento não se adia enquanto se confirma o diagnóstico.
• Aconselhamento genético depois de cada diagnóstico: os pais são, em regra, portadores, e cada gravidez tem um risco de 1 em 4.
• O teste de portador oferece-se aos familiares e aos parceiros, e só deve procurar variantes causadoras de doença.
• Controlo da infeção cruzada entre doentes no centro, em articulação com a microbiologia.
• Evitar o fumo do tabaco, ativo e passivo, e o cigarro eletrónico.

O seguimento é feito em centro especializado, por equipa multidisciplinar com médico, fisioterapeuta, nutricionista, psicólogo e farmacêutico.

Moduladores do CFTR

• A indicação europeia da combinação com elexacaftor exigia de início pelo menos uma F508del e foi alargada a quem tenha qualquer variante que não seja de classe I.
• A combinação tripla melhora a função respiratória (cerca de 14% do previsto no volume expiratório máximo no primeiro segundo, em doentes com uma F508del e uma variante de função mínima), reduz as exacerbações e o cloreto no suor e melhora a qualidade de vida.
• Vigiar a função hepática e as interações pelo CYP3A.
• Quem só tem variantes de classe I não produz proteína e não beneficia.
• Os moduladores não revertem as lesões estabelecidas: a infeção e a inflamação crónicas continuam a exigir o tratamento de base.

Desobstrução brônquica

• Cinesiterapia respiratória diária desde o diagnóstico, com técnicas escolhidas pelo doente, e exercício físico regular.
• Mucolíticos inalados: dornase alfa (degrada o ADN que torna o muco viscoso) e soro hipertónico a 7% (hidrata as secreções).
• Broncodilatador antes da cinesiterapia.

Infeção

• Colheita de secreções em todas as consultas e exacerbações.
• Pseudomonas aeruginosa no primeiro isolamento: erradicação.
• Infeção crónica por Pseudomonas: antibiótico inalado, como a tobramicina em ciclos de 28 dias em meses alternados, a colistina ou o aztreonam.
• A azitromicina crónica ajuda alguns doentes, pelo efeito anti-inflamatório.
• Exacerbação grave: internamento, cinesiterapia intensiva e antibiótico endovenoso em associação, aminoglicosídeo com beta-lactâmico, durante pelo menos 14 dias.

Nutrição e pâncreas

• Enzimas pancreáticas em todas as refeições quando há insuficiência pancreática, suplementos de vitaminas A, D, E e K, apoio de nutricionista e reforço de sal.
• Sob moduladores reavalia-se a necessidade de sal e de vitaminas.
• A diabetes relacionada com a fibrose quística trata-se com insulina, sem sacrificar a dieta rica em nutrientes.
• Massa óssea: vitamina D, cálcio e atividade física; bifosfonato na osteoporose significativa.

Doença avançada

• Oxigénio na hipoxemia crónica; ventilação não invasiva noturna na hipercapnia crónica.
• Transplante pulmonar bilateral na insuficiência respiratória terminal. Referencia-se com volume expiratório máximo no primeiro segundo abaixo de 30% do previsto, a par de outros critérios (internamentos frequentes, necessidade de oxigénio), e mais cedo se houver hipertensão pulmonar significativa. A sobrevida mediana depois do transplante ultrapassa os 9 anos.
• Planeamento de cuidados paliativos em articulação com a equipa do centro.

Respiratórias

• Colonização por idades: Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae primeiro, Pseudomonas aeruginosa nos anos seguintes.
• Marcadores de mau prognóstico na expetoração: complexo Burkholderia cepacia, Pseudomonas mucoide, micobactérias atípicas; o S. aureus resistente à meticilina está a aumentar.
• Pesquisa de micobactérias não tuberculosas pelo menos uma vez por ano.
• Aspergilose broncopulmonar alérgica em cerca de 5%: pensar nela quando a exacerbação não responde ao antibiótico. Trata-se com corticoide, a que se pode juntar um azol.
• Hemoptise e pneumotórax, que podem obrigar a internamento; na hemoptise maciça, embolização das artérias brônquicas.
• A insuficiência respiratória é a causa de morte mais frequente.

Não respiratórias

Prognóstico

• A sobrevida mediana passou da primeira infância para a quarta década e além: acima dos 45 anos nos Estados Unidos, abaixo dos 30 onde falta rastreio e tratamento especializado.
• Pesam contra: Burkholderia, Pseudomonas mucoide, declínio do volume expiratório máximo no primeiro segundo e desnutrição.

Criança

• O íleo meconial exige apoio nutricional precoce da equipa, pelo risco de défices a curto e a longo prazo.
• Amamentação sempre que possível; enzimas pancreáticas logo que haja insuficiência pancreática.
• Alguns moduladores ainda não estão aprovados nas idades mais baixas, e a decisão é individual.

Adolescente e transição

• A passagem da pediatria para o centro de adultos prepara-se ao longo da adolescência: o jovem assume progressivamente a cinesiterapia, a medicação e as consultas.
• Uma transição mal planeada associa-se a cuidados fragmentados e a pior adesão.
• A subfertilidade discute-se com tato, e a informação sobre reprodução medicamente assistida dá-se de forma adequada à idade.

Adulto

• O diagnóstico pode chegar tarde, em formas com suficiência pancreática: bronquiectasias, pancreatite recorrente, rinossinusite crónica ou infertilidade.
• O homem é quase sempre infértil, mas tem espermatogénese: pode ter filhos por fertilização in vitro.
• Com o aumento da sobrevida entram os problemas do envelhecimento: rastreio do cancro colorretal, incontinência, doença óssea.

Grávida

• A mulher com fibrose quística pode engravidar, embora a infertilidade seja mais frequente do que na população geral.
• Otimizar antes da conceção a função respiratória, a nutrição e o controlo metabólico.
• Na gravidez: vigilância conjunta do centro e da obstetrícia, com rastreio da diabetes gestacional.
• Manter ou suspender os moduladores na gravidez e na amamentação decide-se com a doente: os dados sobre os efeitos no feto são ainda limitados.