Fibrose quística

A fibrose quística é uma doença autossómica recessiva causada por variantes patogénicas em ambos os alelos do gene CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), localizado no braço longo do cromossoma 7. O CFTR funciona como canal de cloreto (e regulador de outros canais iónicos) na membrana apical das células epiteliais das vias aéreas, pâncreas, intestino, vias biliares, glândulas sudoríparas e aparelho reprodutor.

A variante mais comum é a F508del, uma deleção que causa dobramento anómalo e degradação precoce da proteína (defeito de processamento, classe II). Consoante o efeito molecular, as variantes agrupam-se em classes (defeitos de síntese, processamento, condução/gating, condutância, estabilidade), o que hoje tem valor terapêutico direto porque orienta a elegibilidade para moduladores do CFTR.

O mecanismo fisiopatológico unificador é a disfunção do transporte de cloreto e água através do epitélio, gerando um líquido de superfície desidratado e secreções espessas e viscosas. Nas vias aéreas, isto compromete a depuração mucociliar e cria um ciclo de retenção de secreções, infeção bacteriana crónica e inflamação neutrofílica que conduz a bronquiectasias. No pâncreas, a obstrução dos ductos causa insuficiência pancreática exócrina. Nas glândulas sudoríparas, a incapacidade de reabsorver cloreto explica o suor rico em sal (base da prova diagnóstica).

É, portanto, uma doença multissistémica e não apenas respiratória. Manifestações-sentinela incluem íleo meconial no recém-nascido, má progressão ponderal com esteatorreia, infeções respiratórias de repetição, pólipos nasais e infertilidade masculina. Em Portugal, a prevalência ao nascimento estimada pelo rastreio neonatal é de aproximadamente 1 em cada 9000 recém-nascidos. O reconhecimento precoce mudou de paradigma com o rastreio neonatal universal e com terapêuticas que atuam sobre o defeito de base, deslocando a doença de fatal na infância para uma condição crónica com sobrevida na idade adulta.

As complicações refletem o atingimento multissistémico e determinam o prognóstico.

Respiratórias (principal causa de morbimortalidade). A retenção de secreções conduz a bronquiectasias progressivas e a infeção crónica das vias aéreas. A colonização segue um padrão etário: Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae mais cedo, evoluindo para Pseudomonas aeruginosa (marcador de pior prognóstico). A infeção por complexo Burkholderia cepacia associa-se a declínio acelerado e é critério relevante em contexto de transplante. Surgem exacerbações infeciosas de repetição, hemoptise (por hipertrofia da circulação brônquica), pneumotórax, hipocratismo digital e, a longo prazo, insuficiência respiratória crónica e cor pulmonale. A aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) é uma complicação de hipersensibilidade a considerar perante deterioração inexplicada.

Digestivas e nutricionais. A insuficiência pancreática exócrina causa esteatorreia, má absorção e défice das vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K), com repercussão no crescimento. Ao longo do tempo, a lesão das ilhotas leva à diabetes relacionada com a fibrose quística (DRFQ), entidade distinta da diabetes tipo 1 e 2. No intestino pode ocorrer síndrome de obstrução intestinal distal (DIOS), análoga ao íleo meconial mas no doente mais velho.

Hepatobiliares. A obstrução dos canalículos pode originar cirrose biliar focal, evoluindo em alguns casos para cirrose com hipertensão portal; litíase biliar é comum.

Outras. Osteopenia/osteoporose (má absorção, inflamação, corticoterapia), artropatia e desidratação hiponatrémica com alcalose por perda de sal no calor.

Prognóstico. A sobrevida melhorou de forma marcada, passando de fatal na infância para sobrevida mediana na idade adulta, graças ao rastreio precoce, à antibioterapia dirigida, ao suporte nutricional e, mais recentemente, aos moduladores do CFTR, que reduzem exacerbações e melhoram a função pulmonar. A P. aeruginosa persistente, o declínio do FEV1 e a desnutrição continuam a ser os principais marcadores de mau prognóstico.

O tratamento é multidisciplinar e, na última década, passou a incluir terapêutica que corrige o defeito de base.

Moduladores do CFTR. São a mudança de paradigma. A combinação elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor (dois corretores que ajudam o dobramento e o trânsito da proteína, mais um potenciador que aumenta a abertura do canal) está aprovada na União Europeia para doentes com pelo menos uma variante F508del, a partir dos 2 anos de idade. O ivacaftor isolado é usado em variantes de gating (defeito de abertura do canal, classe III; ex.: G551D). Estes fármacos reduzem o cloreto no suor, melhoram o FEV1 e diminuem as exacerbações. A elegibilidade depende do genótipo, o que reforça a importância da caracterização genética no diagnóstico.

Terapêutica respiratória de manutenção. Assenta na higiene brônquica (cinesiterapia respiratória, técnicas de depuração das vias aéreas) potenciada por mucolíticos inalados: dornase alfa (DNase) e soro salino hipertónico. A infeção por Pseudomonas trata-se de forma agressiva: tentativa de erradicação no primeiro isolamento e, na infeção crónica, antibióticos inalados (tobramicina ou colistina) em ciclos, além de antibioterapia sistémica dirigida nas exacerbações.

Suporte nutricional e pancreático. A insuficiência pancreática obriga a enzimas pancreáticas às refeições e a suplementação de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K), com dieta hipercalórica e reposição de sal em situações de calor. A DRFQ trata-se com insulina.

Reprodução. A maioria dos homens tem infertilidade por azoospermia obstrutiva, associada a ausência bilateral congénita dos canais deferentes; a espermatogénese está habitualmente preservada, pelo que a paternidade é possível com técnicas de reprodução medicamente assistida (recolha de espermatozoides + ICSI). As mulheres podem engravidar, exigindo acompanhamento especializado.

Doença avançada. Perante insuficiência respiratória progressiva, considera-se transplante pulmonar. É essencial a prevenção de infeções cruzadas entre doentes e o programa de vacinação, incluindo a antigripal anual.