Miastenia gravis e doenças da placa neuromuscular

• Doença autoimune da junção neuromuscular, mediada por anticorpos contra componentes da membrana pós-sináptica. É a doença primária da junção neuromuscular mais frequente.
• Prevalência de cerca de 20 por 100 000.
• Atinge todas as idades, com dois picos: mulheres nos 20 e 30 anos e homens nos 50 e 60 anos. No conjunto, é mais frequente na mulher, numa razão de cerca de 3 para 2.

Serogrupos

Formas clínicas

• Ocular: fraqueza só dos músculos extraoculares e do elevador da pálpebra. A fraqueza do encerramento palpebral não a exclui, mas a restante face, a mastigação, a deglutição, a respiração, o pescoço e os membros têm força normal. A definição não depende da duração.
• Generalizada: atinge também músculos bulbares, dos membros, axiais ou respiratórios. Cerca de 85% dos doentes generalizam; se a fraqueza ficar limitada aos olhos durante 3 anos, é provável que não generalize.

Timo e doenças associadas

• O timo está alterado em cerca de 75% dos doentes com anticorpos anti-recetor: hiperplasia em cerca de 65% e timoma em cerca de 10%.
• Hipertiroidismo em 3 a 8%, que agrava a fraqueza; tiroidite de Hashimoto, lúpus eritematoso sistémico e artrite reumatoide também se associam.

Transmissão normal

• O potencial de ação chega ao terminal nervoso e liberta acetilcolina de 150 a 200 vesículas. A acetilcolina liga-se aos recetores, concentrados no topo das pregas pós-sinápticas, abre o canal à entrada de sódio e despolariza a placa motora.
• A acetilcolinesterase das pregas sinápticas hidrolisa a acetilcolina e termina o sinal.

O que falha na miastenia

• Há menos recetores disponíveis e as pregas pós-sinápticas ficam simplificadas. A acetilcolina é libertada normalmente, mas os potenciais de placa ficam pequenos e alguns não chegam a disparar a fibra.
• Os anticorpos anti-recetor, sobretudo da subclasse IgG1, reduzem os recetores por três vias: internalização acelerada por ligação cruzada, lesão da membrana mediada pelo complemento e bloqueio do local de ligação da acetilcolina.
• A fadiga explica-se assim: a quantidade de acetilcolina libertada por impulso desce normalmente com a atividade repetida, e, com a margem de segurança reduzida, cada impulso ativa menos fibras. É o mesmo mecanismo do decremento na estimulação repetitiva.
• Os anticorpos anti-MuSK são sobretudo da subclasse IgG4, que não ativa o complemento, e interferem com o agrupamento dos recetores na placa; a proteína LRP4 participa no mesmo agrupamento.
• O timo parece iniciar e manter a resposta: as células mioides do timo expressam recetores de acetilcolina e servem de fonte de autoantigénio.

Miastenia induzida por fármacos

• A D-penicilamina e os inibidores dos checkpoints imunitários podem desencadear miastenia autoimune de novo; os segundos também miosite e neuropatia inflamatória.

• Fraqueza fatigável: aparece ou agrava com o esforço repetido e ao fim do dia e melhora com o repouso ou o sono. O curso é flutuante, com exacerbações e remissões sobretudo nos primeiros anos.
• Sem alterações da sensibilidade, reflexos osteotendinosos preservados e pupilas poupadas.

Ocular

• Ptose, habitualmente assimétrica, e diplopia são as queixas iniciais mais comuns. A maioria começa pelos olhos; cerca de 15% começam por sintomas bulbares ou dos membros.

Bulbar e facial

• Voz anasalada por fraqueza do palato, disartria por fraqueza da língua, disfagia com regurgitação nasal ou aspiração.
• Fraqueza da mastigação que surge ao longo da refeição, por exemplo a mastigar carne.
• Fraqueza facial, com sorriso em «rosnar».
• O predomínio bulbar é particularmente marcado na forma anti-MuSK, que tende a ter início agudo.

Membros, pescoço e respiração

• Fraqueza proximal dos membros, por vezes assimétrica, e dos extensores e flexores do pescoço, até à queda da cabeça.
• A fraqueza dos músculos respiratórios é o que define a crise.

Sinais muito específicos

• Fraqueza que se vê agravar durante o exame.
• Ptose unilateral ou assimétrica que muda de lado ou de intensidade entre observações.
• Ptose com sinal de Cogan (a pálpebra ultrapassa para cima ao voltar à posição primária depois de olhar para baixo) ou sinal da cortina (ao levantar a pálpebra mais descaída, a outra desce).
• Parésia oculomotora de padrão variável, que não corresponde a um único nervo craniano nem a uma lesão central.
• Abertura involuntária da mandíbula depois de 20 segundos de pressão sobre o mento.

Precipitantes das exacerbações

• Imunossupressão em dose insuficiente ou desmame rápido.
• Infeção aguda, a causa mais comum de crise.
• Cirurgia recente.
• Gravidez, parto e puerpério.
• Fármacos, quando nenhum dos anteriores explica o agravamento.

Fármacos associados a agravamento ou a miastenia de novo

• Nenhum está absolutamente contraindicado e nenhum se suspende se já era tomado de forma crónica quando a doença começou. O que se evita é iniciá-los de novo quando há alternativa segura.

Objetivo

• Remissão ou manifestações mínimas (sem sintomas nem limitação funcional, com fraqueza apenas ao exame), sem efeitos adversos relevantes.
• Atingido o objetivo, a prednisolona de manutenção não deve passar de 5 mg por dia; 7,5 mg é aceitável se com menos houver reagravamento.

Piridostigmina

• Anticolinesterásico, sintomático. Usa-se em todos os doentes com sintomas na fase inicial, qualquer que seja a gravidade ou o serogrupo.
• Começa com 30 mg três a quatro vezes por dia, nas horas de atividade; ao fim de 3 a 4 dias, se tolerada e insuficiente, 60 mg quatro vezes por dia. Máximo de seis tomas de 60 mg, ou de 90 mg em quatro a cinco tomas. Não traz benefício ao deitar.
• Efeito em 15 a 30 minutos, que dura 3 a 4 horas; na disfagia, toma-se antes das refeições.
• Efeitos muscarínicos: diarreia, cólicas, sialorreia, náuseas; a loperamida ajuda.
• Anti-MuSK: menor benefício e pode agravar; titular mais devagar.
• Retira-se antes de suspender a imunossupressão: tolerar a retirada sem agravamento indica que o objetivo foi atingido.

Corticoides

• Imunossupressor oral mais eficaz e primeira linha, quando a piridostigmina não chega (também na forma ocular) e logo de início na doença generalizada moderada ou grave e na crise.
• Ligeira, ocular ou moderada sem envolvimento bulbar: prednisolona 10 mg por dia, a subir 5 a 10 mg a cada 5 a 7 dias até resolver ou até 1 mg/kg por dia (máximo 100 mg). Manter essa dose 4 a 8 semanas e depois desmamar.
• Moderada com envolvimento bulbar ou grave: internar, iniciar imunoglobulina endovenosa ou plasmaférese e depois prednisolona 1 a 1,5 mg/kg por dia. Se não houver internamento nem ciclo de imunoglobulina ou plasmaférese, usa-se a subida progressiva.
• Com dose alta de início, cerca de 10 a 15% agravam nas primeiras semanas: é a razão da subida gradual ou da cobertura com imunoglobulina ou plasmaférese.
• Cautela no glaucoma, na osteoporose e na diabetes mal controlada.

Imunossupressores não esteroides

• Azatioprina e micofenolato de mofetil são a primeira escolha; o metotrexato é alternativa. Servem sobretudo para manter o efeito dos corticoides com menos dose.
• Indicações: corticoides contraindicados ou recusados; risco alto de efeitos dos corticoides (diabetes, osteoporose, glaucoma); efeitos adversos relevantes; resposta insuficiente depois de 6 a 8 semanas com até 1 mg/kg por dia; recaída ao descer a prednisolona para 7,5 mg por dia ou menos.
• O efeito demora meses, até um ano.
• Azatioprina: 50 mg por dia durante cerca de uma semana e depois 2 a 3 mg/kg por dia. Cerca de 10 a 15% não a toleram (febre e mal-estar, mielossupressão, alteração hepática). Nunca com alopurinol, que partilha a via de degradação e causa mielossupressão grave.
• Ciclofosfamida, ciclosporina e tacrolimus já não devem ser usados.

Rituximab

• Anticorpo anti-CD20. Anti-MuSK: recomendado sempre que os corticoides sejam ineficazes, mal tolerados ou recusados.
• Anti-recetor: casos selecionados, sobretudo quando os corticoides falham ou são recusados.
• Esquemas: 1000 mg duas vezes com 2 semanas de intervalo, ou 375 mg/m² semanal durante 4 semanas; há esquemas de dose reduzida.

Terapêuticas recentes

• Os antagonistas do recetor Fc neonatal (FcRn) aceleram a degradação da IgG e baixam todos os anticorpos, incluindo os patogénicos; os inibidores do C5 travam a lesão da membrana pelo complemento.
• Usam-se quando é preciso eficácia alta e rápida, idealmente como ponte até o imunossupressor clássico fazer efeito: forma moderada com envolvimento bulbar ou grave sem resposta aos corticoides em dose e tempo adequados, recaída ao descer a prednisolona para 7,5 mg ou menos apesar de dois imunossupressores clássicos, crise sem desmame ventilatório depois de imunoglobulina, plasmaférese e prednisolona, e forma ligeira sem resposta a dois ciclos de rituximab.
• Na miastenia anti-recetor os dois grupos consideram-se igualmente eficazes. Entre os inibidores do C5 prefere-se o ravulizumab ao eculizumab, pelo intervalo.
• Inibidores do C5: risco alto de infeção por bactérias encapsuladas, sobretudo Neisseria meningitidis. Vacinação antimeningocócica obrigatória pelo menos 2 semanas antes, ou antibiótico profilático até 2 semanas depois da vacina se não se puder esperar.
• Antagonistas do FcRn: não exigem vacinas específicas nem análises prévias.

Imunoglobulina endovenosa e plasmaférese

• Efeito rápido e transitório: crise e crise iminente, exacerbação grave, doença moderada ou grave antes de cirurgia.
• Imunoglobulina endovenosa: 2 g/kg em 2 a 5 dias; a melhoria começa na primeira semana. Efeitos adversos: cefaleia, sobrecarga de volume, raramente meningite assética ou insuficiência renal.
• Plasmaférese: na crise, habitualmente não mais do que 5 a 8 sessões no total; pode fazer-se por acesso venoso periférico.
• Na manutenção, só em casos refratários selecionados.

Timectomia

• Sempre no timoma.
• Sem timoma: cedo na forma generalizada anti-recetor positiva com início entre os 18 e os 50 anos; considerar fortemente na resposta fraca ou na intolerância à imunoterapia; considerar na seronegativa generalizada e na ocular anti-recetor refratária.
• Não está indicada na forma anti-MuSK nem anti-LRP4 sem anti-recetor.
• É eletiva: faz-se com o doente estável, nunca na gravidez. Imunoglobulina ou plasmaférese antes da cirurgia só na doença persistente moderada ou grave; os corticoides, mesmo em dose alta, não a contraindicam.

Crise miasténica

• Internar em cuidados intensivos a crise manifesta ou iminente.
• Imunoglobulina endovenosa ou plasmaférese em todos. Preferir a plasmaférese na crise manifesta, na forma anti-MuSK, na doença renal crónica, nos estados de hipercoagulabilidade e na doença arterial grave; preferir a imunoglobulina na sépsis ativa, na idade avançada, na insuficiência cardíaca e na diátese hemorrágica. Nos doentes ventilados podem fazer-se sessões diárias de plasmaférese.
• Em simultâneo, prednisolona 1 a 1,5 mg/kg por dia (máximo 100 mg).
• Ventilação não invasiva com dois níveis de pressão, precoce e antes de surgir hipercapnia, com medidas de limpeza das vias aéreas: pode evitar a entubação. A fraqueza facial e a dificuldade em gerir secreções não a contraindicam.
• Suspender a piridostigmina depois da entubação, pelo aumento das secreções e o risco de broncospasmo; não é preciso suspendê-la em ventilação não invasiva, e retoma-se quando se planeia o desmame. Depois da extubação, a ventilação não invasiva precoce reduz a reentubação.
• Tratar logo a infeção precipitante, como num imunodeprimido, com fisioterapia respiratória.

Crise miasténica

• Crise manifesta: agravamento que obriga a ventilação invasiva ou a ventilação não invasiva para evitar a entubação. Crise iminente: agravamento rápido que, na opinião do médico, vai provavelmente chegar lá em dias ou semanas.
• Ocorre em 15 a 20% dos doentes, por insuficiência respiratória (fraqueza do diafragma e dos intercostais) ou por disfagia grave que obriga a alimentação por sonda.
• O precipitante mais comum é a infeção.

Sinais de alarme

• Fala entrecortada em repouso.
• Uso dos músculos acessórios (escalenos, esternocleidomastoideus).
• Intolerância ao decúbito por ortopneia.
• Respiração paradoxal: o abdómen retrai na inspiração e expande na expiração.
• Incapacidade de contar em voz alta até 20 numa só expiração, se o doente colaborar.
• Tosse fraca e ineficaz.

Função respiratória

• Seguem-se a capacidade vital forçada e as pressões inspiratória e expiratória máximas.
• Os limiares vêm da síndrome de Guillain-Barré e aplicam-se à miastenia por extrapolação. Usa-se a regra dos 20/30/40 como sinal de risco: capacidade vital abaixo de 20 mL/kg, pressão inspiratória máxima menos negativa do que −30 cmH2O (abaixo de 30 em valor absoluto) ou pressão expiratória máxima abaixo de 40 cmH2O.
• As alterações da gasometria surgem tarde e não se sobrepõem aos sinais clínicos na decisão de internar em cuidados intensivos ou de ventilar.

Crise colinérgica

• Fraqueza por excesso de anticolinesterásico, com efeitos muscarínicos: sialorreia, secreções brônquicas e broncospasmo, náuseas, cólicas e diarreia, bradicardia, fasciculações.
• A forma mais segura de a excluir é suspender temporariamente a piridostigmina, que no doente entubado se suspende de qualquer forma.

Prognóstico

• Com o tratamento atual, quase todos os doentes retomam uma vida plena. Cerca de 20% conseguem suspender toda a imunoterapia e manter remissão; cerca de 10% ficam refratários apesar do tratamento ótimo.
• A mortalidade, que chegou a quase 70% há um século, está hoje estimada em 1 a 2%.
• A doença é mais instável nos primeiros anos.
• A forma anti-MuSK é mais difícil de tratar e tende a depender de imunossupressão prolongada, com risco de fraqueza permanente.

Mulher em idade fértil e gravidez

• A gravidez deve ser planeada numa fase estável da doença.
• Seguros: piridostigmina, prednisolona, azatioprina, imunoglobulina endovenosa e plasmaférese.
• Micofenolato e metotrexato: não se prescrevem a mulheres com potencial reprodutivo.
• Rituximab: a conceção deve ocorrer pelo menos 4 meses depois da última perfusão.
• Inibidores do C5 e antagonistas do FcRn: só se indispensáveis e com contraceção eficaz.
• A timectomia, quando indicada, é recomendada nesta idade e provavelmente reduz o risco de miastenia neonatal, mas nunca durante a gravidez.
• Nenhuma medicação se suspende de repente ao saber da gravidez.
• Sulfato de magnésio: evitar na profilaxia da eclâmpsia. Na eclâmpsia com convulsões preferem-se os antiepiléticos (por exemplo, levetiracetam); se for mesmo preciso magnésio, com extrema cautela e supervisão da anestesiologia.

Parto e amamentação

• O objetivo é o parto vaginal; a cesariana fica para as indicações obstétricas, incluindo o trabalho de parto prolongado por exaustão materna.
• Evitar a anestesia geral e, se for indispensável, não usar bloqueadores neuromusculares; na epidural preferem-se anestésicos do grupo amida (ropivacaína, bupivacaína).
• Na doença generalizada moderada ou grave perto do termo, imunoglobulina ou plasmaférese antes do parto reduzem o risco de agravamento.
• A amamentação incentiva-se, exceto com micofenolato ou metotrexato.

Miastenia neonatal transitória

• Surge em cerca de 12% dos filhos de mães miasténicas, por passagem transplacentar dos anticorpos maternos: fraqueza do recém-nascido, por vezes com necessidade de suporte ventilatório e nutricional.
• Pode aparecer horas ou dias depois do parto: o parto faz-se num hospital com cuidados intensivos neonatais e o recém-nascido fica em observação pelo menos 2 dias.

Criança e adolescente

• Início na infância obriga a pensar nas síndromes miasténicas congénitas, sobretudo com anticorpos negativos.
• Das terapêuticas recentes, o eculizumab está aprovado a partir dos 6 anos e o nipocalimab a partir dos 12.

• Doença adquirida e rara da transmissão neuromuscular pré-sináptica, causada por anticorpos contra os canais de cálcio dependentes da voltagem do tipo P/Q do terminal nervoso motor.
• Mais frequente no homem, numa razão de cerca de 3 para 1.
• Paraneoplásica em cerca de 60%, quase sempre por carcinoma de pequenas células do pulmão; pode preceder a deteção do tumor até 3 anos.
• No adulto jovem, sobretudo na mulher, habitualmente não se associa a cancro; no adulto mais velho, a maioria é paraneoplásica.

• Os anticorpos reduzem a entrada de cálcio no terminal nervoso e, com ela, a libertação de acetilcolina; os recetores pós-sinápticos estão normais.
• As células do carcinoma de pequenas células expressam canais de cálcio, que parecem desencadear a resposta autoimune.
• O mesmo defeito atinge as sinapses colinérgicas autonómicas, o que explica a boca seca e a disfunção erétil.
• Com contração voluntária sustentada ou estimulação de alta frequência, a libertação aumenta transitoriamente: a amplitude do potencial muscular sobe e os reflexos reaparecem, o fenómeno da facilitação.

• Tríade: fraqueza muscular, boca seca e reflexos diminuídos ou ausentes.
• Fraqueza flutuante e fatigável, proximal, dos membros e do tronco, mais nas pernas do que nos braços; a dificuldade em andar é a queixa comum.
• Os reflexos podem aumentar depois de um esforço breve do músculo.
• Disautonomia em cerca de 75%: boca seca, disfunção erétil, menos sudação, hipotensão ortostática, pupilas de reação lenta.
• Ptose e diplopia podem surgir, em até 70% segundo algumas séries, mas os sinais oculares e bulbares são menos proeminentes do que na miastenia.

• Tratar o tumor, quando existe.
• Amifampridina (3,4-diaminopiridina): bloqueia canais de potássio, prolonga a despolarização do terminal e aumenta a libertação de acetilcolina. É o sintomático mais eficaz.
  • Começa com 15 mg por dia em 3 ou 4 tomas, sobe 5 mg a cada 4 a 5 dias, até ao máximo de 60 mg por dia, sem ultrapassar 20 mg por toma, com alimentos. Doses iniciais mais baixas na insuficiência renal ou hepática.
  • Contraindicada na epilepsia, na asma não controlada, na síndrome do QT longo congénito e com fármacos que prolongam o QT.
  • Parestesias periorais e das extremidades minutos depois da toma, que passam em cerca de 15 minutos.
• Piridostigmina também ajuda.
• Se os sintomáticos não chegarem: prednisona, azatioprina ou micofenolato.
• Fraqueza grave: plasmaférese ou imunoglobulina endovenosa.

• Na forma paraneoplásica, o prognóstico é o do cancro; a presença de Lambert-Eaton num carcinoma de pequenas células associa-se a sobrevida mais longa do tumor.
• A forma não paraneoplásica bem tratada tem esperança de vida normal, embora possa persistir algum grau de fraqueza.

• Paralisia rara e potencialmente fatal causada pela neurotoxina do Clostridium botulinum, bactéria anaeróbia formadora de esporos.
• Formas:
  • Alimentar, a mais comum, por ingestão da toxina em alimentos mal preparados, sobretudo conservas caseiras.
  • De ferida, por germinação dos esporos numa ferida, sobretudo em utilizadores de heroína injetada.
  • Do lactente, por colonização intestinal com produção de toxina.
• É de notificação obrigatória em Portugal.

• A toxina liga-se de forma irreversível ao terminal nervoso e cliva proteínas indispensáveis à libertação de acetilcolina.
• Atinge as junções colinérgicas voluntárias e autonómicas: daí a paralisia com pupilas dilatadas, boca seca e íleo.
• A força demora meses a recuperar.

• Início 18 a 36 horas depois da ingestão do alimento contaminado.
• Paralisia flácida simétrica e descendente: visão turva e diplopia, ptose, disfagia, disartria, boca seca, depois pescoço, membros e músculos respiratórios.
• Disautonomia: pupilas dilatadas ou pouco reativas, íleo paralítico, obstipação, retenção urinária, boca seca.
• Consciência e sensibilidade normais; os reflexos estão presentes no início e diminuem com a progressão.
• Lactente: mama e suga mal, obstipação, pupilas dilatadas, choro fraco, hipotonia e dificuldade respiratória.

• Não dar mel a crianças com menos de 12 meses, porque pode conter esporos.
• Preparação correta das conservas caseiras.
• Há vacina, reservada a trabalhadores de laboratório e outras pessoas muito expostas.

• Antitoxina o mais cedo possível: dada nas primeiras 24 horas pode travar a progressão da paralisia e encurtar a doença.
• Cuidados intensivos: ventilação mecânica, alimentação e prevenção da trombose venosa, conforme necessário.
• A mortalidade desceu de 50% para 3 a 5%; sem tratamento chega a 60%. A força pode demorar meses a recuperar.

• Grupo raro e heterogéneo de doenças genéticas, não autoimunes, em que pode estar afetado praticamente qualquer componente da junção: o terminal pré-sináptico, a acetilcolinesterase, as subunidades do recetor ou as proteínas que o agrupam e mantêm.
• Prevalência de cerca de 3,8 por 100 000.
• As mutações das subunidades do recetor explicam cerca de metade; as da rapsina, COLQ (cauda colagénica da acetilcolinesterase), DOK7, agrina e GFPT1, em conjunto, cerca de 40%. A maioria é de transmissão autossómica recessiva.

• Depende do subtipo.
• Melhoram com anticolinesterásicos: défice primário do recetor, síndrome do canal rápido, défice de libertação de acetilcolina.
• Agravam com anticolinesterásicos: défice de acetilcolinesterase e síndrome do canal lento; as formas por DOK7 e agrina também podem agravar.
• Salbutamol no défice de acetilcolinesterase e nas formas por DOK7, rapsina e agrina; fluoxetina e quinidina na síndrome do canal lento; efedrina e 3,4-diaminopiridina em algumas formas.