Miastenia gravis e doenças da placa neuromuscular

A miastenia gravis (MG) é uma doença autoimune da placa neuromuscular pós-sináptica, na qual autoanticorpos dirigidos contra componentes da membrana muscular reduzem a transmissão neuromuscular. Em cerca de 85% dos doentes com forma generalizada existem anticorpos contra o recetor da acetilcolina (anti-AChR); numa minoria detetam-se anticorpos anti-MuSK (tirosina-cinase específica do músculo) ou anti-LRP4. Estes anticorpos bloqueiam o recetor, aceleram a sua internalização e ativam o complemento, com destruição das pregas pós-sinápticas.

O traço clínico central é a fraqueza flutuante e fatigável: agrava com o esforço e ao fim do dia e melhora com o repouso. Ao contrário de outras causas de fraqueza, não há alteração sensitiva, os reflexos estão preservados e não há atrofia significativa nas fases iniciais.

• Sintomas oculares (ptose e diplopia) são a apresentação inicial na maioria; muitos progridem para forma generalizada nos primeiros 2 anos.
• Envolvimento bulbar: disfagia, disartria, voz nasalada, fraqueza da mímica facial.
• Fraqueza dos membros de predomínio proximal e dos músculos do pescoço.
• Músculos respiratórios: o seu compromisso define a crise miasténica.

A epidemiologia é bimodal: mulheres jovens (2.ª-3.ª décadas) e homens mais velhos (6.ª-8.ª décadas). Há associação com o timo: hiperplasia tímica nos doentes jovens anti-AChR positivos e timoma em cerca de 10-15%, o que torna a imagem torácica mandatória. A MG associa-se ainda a outras doenças autoimunes, sobretudo tiroideias.

A forma anti-MuSK tem fenótipo próprio: predomínio bulbar, facial e cervical, com atrofia lingual e crises respiratórias frequentes, e resposta habitualmente pobre aos anticolinesterásicos. É importante distinguir a MG (pós-sináptica) da síndrome de Lambert-Eaton (pré-sináptica) e do botulismo (pré-sináptico tóxico), entidades em que a fisiopatologia e a resposta eletrofisiológica diferem.

A complicação mais temida é a crise miasténica: exacerbação com falência respiratória por fraqueza dos músculos respiratórios e/ou incapacidade de proteger a via aérea (fraqueza bulbar). É uma emergência médica que exige monitorização em ambiente hospitalar, frequentemente em unidade de cuidados intensivos, com avaliação da capacidade vital e da força inspiratória. Precede-se muitas vezes de infeção (o precipitante mais comum), cirurgia, gravidez, redução abrupta da imunossupressão ou introdução de fármacos agravantes. O tratamento assenta em IGIV ou plasmaferese e suporte ventilatório, com otimização da imunossupressão de fundo.

Um quadro a distinguir é a crise colinérgica, por excesso de anticolinesterásicos: além da fraqueza, surgem sinais muscarínicos (miose, sialorreia, broncorreia, cólicas, bradicardia, fasciculações). É hoje rara, mas importa reconhecê-la porque a conduta (suspender/reduzir a piridostigmina) é oposta à da crise miasténica.

Fármacos que podem agravar a MG (a evitar ou usar com precaução):

• Antibióticos: aminoglicosídeos, fluoroquinolonas, macrólidos.
• Betabloqueadores e sulfato de magnésio IV.
• Toxina botulínica.
• D-penicilamina e inibidores dos checkpoints imunitários (podem induzir MG de novo).
• Bloqueadores neuromusculares em anestesia (sensibilidade alterada).

Prognóstico Com o tratamento atual, a maioria dos doentes atinge bom controlo sintomático e uma esperança de vida próxima da população geral. Muitos alcançam remissão farmacológica ou estado minimamente sintomático. Fatores que ensombram o prognóstico incluem o timoma, o fenótipo anti-MuSK (mais crises) e o início tardio. A doença tende a ser mais ativa nos primeiros anos, com estabilização posterior. A MG puramente ocular tem melhor prognóstico funcional, embora uma fração progrida para forma generalizada. A mortalidade, outrora elevada, tornou-se baixa graças ao suporte ventilatório e à imunoterapia.

MG na gravidez e período neonatal O curso é variável (pode agravar, melhorar ou manter-se). A piridostigmina e os corticoides são geralmente compatíveis; deve evitar-se o micofenolato e o metotrexato (teratogénicos). O sulfato de magnésio está contraindicado no tratamento da pré-eclâmpsia por bloquear a transmissão neuromuscular. A MG neonatal transitória ocorre em recém-nascidos de mães com MG por passagem transplacentar de anticorpos: hipotonia, choro fraco e dificuldade alimentar que resolvem em semanas, à medida que os anticorpos maternos desaparecem.

Timoma Cerca de 10-15% dos doentes têm timoma; a sua presença impõe timectomia. Todo o doente com MG deve fazer TC do tórax. Inversamente, uma fração dos doentes com timoma desenvolve MG.

Fenótipo anti-MuSK Predomínio bulbar, facial, cervical e respiratório, com resposta pobre à piridostigmina (e por vezes hipersensibilidade colinérgica). Costuma responder bem à plasmaferese e ao rituximab. A ENR pode ser menos sensível, valorizando-se a serologia e a SFEMG.

Síndrome de Lambert-Eaton Defeito pré-sináptico (anticorpos anti-VGCC): tríade de fraqueza proximal, hiporreflexia e disautonomia (xerostomia, disfunção erétil). A força e os reflexos melhoram transitoriamente com o esforço. Fortemente paraneoplásico do carcinoma de pequenas células do pulmão, obrigando a rastreio oncológico. Trata-se a neoplasia subjacente e usa-se amifampridina (3,4-diaminopiridina) como sintomático.

Síndromes miasténicas congénitas Grupo hereditário (não autoimune) por mutações em proteínas da placa neuromuscular; início habitual na infância, seronegativas, sem resposta à imunoterapia; o tratamento depende do subtipo genético.

Botulismo Causa pré-sináptica tóxica (toxina bloqueia a libertação de acetilcolina): paralisia descendente, oftalmoplegia, midríase e disautonomia; ENR com incremento a alta frequência. Distingue-se da MG pelo padrão descendente e pela disautonomia.