Doença de Parkinson

A lesão nuclear da DP é a perda progressiva de neurónios dopaminérgicos da substância negra pars compacta, cujos axónios projetam para o estriado (putâmen e núcleo caudado). A depleção estriatal de dopamina desequilibra os circuitos dos gânglios da base.

No modelo clássico, a dopamina modula duas vias: a via direta (recetores D1, facilitadora do movimento) e a via indireta (recetores D2, inibidora). A perda de dopamina hipoativa a via direta e desinibe a via indireta, aumentando o output inibitório do globo pálido interno/substância negra pars reticulada sobre o tálamo. O resultado é inibição talamocortical e o fenótipo hipocinético (bradicinésia, rigidez). Os sintomas motores só se tornam evidentes após perda de cerca de 50 a 70% dos neurónios nigrais e depleção estriatal ainda maior, o que explica a longa fase pré-clínica.

O substrato molecular é a agregação de alfa-sinucleína mal enovelada em corpos e neurites de Lewy, com disfunção mitocondrial, stress oxidativo, falência da autofagia/sistema ubiquitina-proteassoma e neuroinflamação. A hipótese de Braak propõe uma progressão ascendente e caudocraniana da patologia: início no bulbo olfativo e no núcleo motor dorsal do vago, subindo depois ao tronco cerebral (incluindo a substância negra, correspondendo ao aparecimento dos sinais motores) e, por fim, ao neocórtex (fase de declínio cognitivo). Esta topografia explica os pródromos não-motores:

• Hiposmia (envolvimento olfativo precoce).
• Obstipação e disautonomia (envolvimento vagal e do sistema nervoso entérico).
• Perturbação comportamental do sono REM (lesão de núcleos do tronco), forte marcador prodrómico de sinucleinopatia.
• Depressão e alterações do humor.

Além do défice dopaminérgico, há degenerescência de sistemas colinérgico, noradrenérgico (locus coeruleus) e serotoninérgico, que fundamenta muitos sintomas resistentes à levodopa (défice cognitivo, disautonomia, alterações do humor, quedas).

O diagnóstico da DP é clínico, seguindo os critérios MDS 2015 (Movement Disorder Society). O primeiro passo é confirmar parkinsonismo: bradicinésia mais rigidez e/ou tremor de repouso. Estabelecido o parkinsonismo, aplicam-se três conjuntos de critérios.

Critérios de suporte (aumentam a probabilidade de DP):

• Resposta clara e marcada à levodopa.
• Discinésias induzidas por levodopa.
• Tremor de repouso de um membro.
• Presença de hiposmia ou desnervação simpática cardíaca na cintigrafia MIBG.

Critérios de exclusão absoluta (afastam DP): sinais/anomalias cerebelosas inequívocas, paralisia supranuclear do olhar vertical para baixo, diagnóstico de variante comportamental de demência frontotemporal/afasia primária progressiva nos primeiros 5 anos, parkinsonismo restrito aos membros inferiores por mais de 3 anos, tratamento com bloqueador dopaminérgico compatível com parkinsonismo iatrogénico, ausência de qualquer resposta a doses altas de levodopa, ou imagiologia funcional dopaminérgica pré-sináptica normal.

Sinais de alarme (red flags) que sugerem parkinsonismo atípico:

• Quedas precoces e recorrentes e paralisia do olhar vertical (para baixo) → paralisia supranuclear progressiva (PSP).
• Disautonomia grave e precoce (hipotensão ortostática, disfunção urogenital), disfunção cerebelosa ou sinais piramidais → atrofia multissistémica (AMS).
• Progressão rápida (cadeira de rodas em 5 anos), simetria acentuada, ausência de sintomas não-motores e má resposta à levodopa.
• Demência precoce com flutuações e alucinações visuais → demência de corpos de Lewy (parkinsonismo e demência com início < 1 ano entre si).

A neuroimagem estrutural (RM) serve sobretudo para excluir mímicos (vascular, hidrocefalia de pressão normal). O DaTscan (SPECT do transportador de dopamina) documenta desnervação dopaminérgica pré-sináptica e ajuda a distinguir DP de tremor essencial ou parkinsonismo farmacológico (DaTscan normal nestes), mas não distingue DP dos parkinsonismos atípicos. A prova terapêutica com levodopa continua a ser um instrumento diagnóstico de grande valor.

O tratamento da DP é sintomático (não modifica a progressão) e visa otimizar função e qualidade de vida. A decisão de iniciar terapêutica é guiada pelo grau de incapacidade, não por um valor rígido, e a escolha do primeiro fármaco pondera idade, comorbilidades e risco de efeitos adversos.

Levodopa (associada a carbidopa ou benserazida) é o fármaco mais eficaz no controlo dos sintomas motores e o de escolha, sobretudo em doentes mais idosos ou com incapacidade significativa. A carbidopa/benserazida inibe a descarboxilase periférica, reduzindo náuseas e hipotensão. Limitação a longo prazo: complicações motoras.

Agonistas dopaminérgicos (pramipexol, ropinirol, rotigotina transdérmica) são alternativa inicial em doentes mais jovens, adiando o início da levodopa e as flutuações. Menor potência motora e risco de sonolência diurna, edema, alucinações e perturbações do controlo dos impulsos (jogo, compras, hipersexualidade), que devem ser ativamente rastreadas.

Inibidores da MAO-B (rasagilina, selegilina, safinamida) oferecem benefício sintomático ligeiro, úteis em monoterapia inicial na doença ligeira ou como adjuvantes.

Adjuvantes para prolongar o efeito da levodopa: inibidores da COMT (entacapona) reduzem o wearing-off; amantadina é o fármaco de eleição para as discinésias. Anticolinérgicos (triexifenidilo) podem ajudar no tremor em jovens, mas evitam-se em idosos pelo risco cognitivo.

Ao longo dos anos surgem complicações motoras: flutuações (wearing-off, fenómeno on-off) e discinésias. Geridas fracionando doses, associando adjuvantes ou recorrendo a terapêuticas de administração contínua (infusão intestinal de gel de levodopa, apomorfina subcutânea).

A estimulação cerebral profunda (DBS), geralmente do núcleo subtalâmico ou do globo pálido interno, é opção em doentes selecionados: DP com boa resposta à levodopa mas flutuações/discinésias incapacitantes refratárias, sem demência nem perturbação psiquiátrica major. Fisioterapia, terapia da fala e exercício estruturado complementam a farmacoterapia.