Distrofias musculares

As distrofias musculares são doenças genéticas do músculo esquelético caracterizadas por fraqueza progressiva e degenerescência muscular, com necrose e substituição por tecido fibroadiposo. Distinguem-se das miopatias inflamatórias ou metabólicas pela base hereditária e pela evolução crónica.

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) e a distrofia muscular de Becker (DMB) resultam de mutações no gene DMD (Xp21), que codifica a distrofina, proteína que ancora o citoesqueleto à matriz extracelular através do complexo distrofina-glicoproteína. São recessivas ligadas ao X, afetando sobretudo rapazes:

• Duchenne: distrofina ausente (mutações que interrompem a grelha de leitura), fenótipo grave e precoce.
• Becker: distrofina reduzida ou truncada mas parcialmente funcional (mutações que preservam a grelha), início mais tardio e curso mais ligeiro.

A distrofia miotónica tipo 1 (DM1, doença de Steinert) é a distrofia muscular mais frequente no adulto. É autossómica dominante, causada por uma expansão instável do tripleto CTG na região 3' não traduzida do gene DMPK (cromossoma 19). O RNA expandido sequestra proteínas de splicing, produzindo um distúrbio multissistémico. A instabilidade da expansão explica a antecipação: agravamento e início mais precoce ao longo das gerações, com a forma congénita a surgir tipicamente em filhos de mãe afetada.

Embora existam muitas outras formas (das cinturas, facioescapuloumeral, Emery-Dreifuss, congénitas), para o exame o essencial é reconhecer o contraste Duchenne/Becker (mesmo gene, gravidade diferente conforme a distrofina residual) e o carácter multissistémico da DM1.

O prognóstico das distrofias musculares é determinado sobretudo pelo envolvimento cardíaco e respiratório.

Duchenne:

• Cardiomiopatia dilatada: quase universal com a evolução; pode ser subclínica porque a limitação motora mascara os sintomas de esforço. Justifica vigilância imagiológica sistemática mesmo em doentes assintomáticos.
• Insuficiência respiratória por fraqueza dos músculos respiratórios: hipoventilação, primeiro noturna, com tosse ineficaz e infeções respiratórias de repetição. É a principal causa histórica de mortalidade.
• Escoliose progressiva após a perda de marcha, que agrava a restrição ventilatória.
• Osteoporose e fraturas, agravadas pela imobilidade e pela corticoterapia.
• Com os cuidados atuais (ventilação, corticoides, seguimento cardíaco), a sobrevida prolongou-se para a idade adulta, deslocando o peso da mortalidade para a componente cardíaca.

Becker: a cardiomiopatia pode ser grave e, por vezes, desproporcionada à fraqueza esquelética, chegando a motivar transplante cardíaco; a insuficiência respiratória é menos marcada.

DM1 (multissistémica):

• Alterações da condução cardíaca: bloqueios auriculoventriculares e arritmias são característicos e podem causar morte súbita, mesmo com fraqueza ligeira. Impõem vigilância eletrocardiográfica regular.
• Insuficiência respiratória por fraqueza muscular e disfunção do controlo central da ventilação; hipersonolência diurna.
• Cataratas subcapsulares precoces.
• Endócrinas e metabólicas: insulinorresistência/diabetes, hipogonadismo/atrofia testicular, disfunção tiroideia.
• Disfagia e dismotilidade gastrointestinal (aspiração).
• Sensibilidade aumentada a sedativos e a complicações anestésicas.

Em resumo: no Duchenne o prognóstico depende do binómio cardiorrespiratório; na DM1 a ameaça dominante é a arritmia/bloqueio de condução, que pode surgir antes de fraqueza significativa.

Terapêutica e seguimento (síntese; abordagem multidisciplinar).

Duchenne:

• Corticoterapia (prednisolona ou deflazacort) é o pilar farmacológico: retarda a perda de marcha, preserva a função respiratória e reduz a escoliose. Exige monitorização de peso, crescimento, tensão arterial, glicémia e densidade óssea. As recomendações de cuidados (Birnkrant/DMD Care Considerations, Lancet Neurology 2018) estruturam o seguimento por órgãos.
• Vigilância cardíaca com avaliação por imagem periódica e introdução de terapêutica cardioprotetora (inibidores da ECA, com ou sem betabloqueante) mesmo antes de disfunção sintomática.
• Vigilância respiratória com provas de função respiratória, apoio à tosse e ventilação não invasiva na hipoventilação, inicialmente noturna.
• Terapias dirigidas ao gene: oligonucleótidos antisense de exon-skipping (para mutações amenizáveis, ex.: salto do exão 51 com eteplirsen) e transferência génica de micro-distrofina por vetor adenoassociado (delandistrogene moxeparvovec); aplicáveis a subgrupos genéticos específicos, o que reforça a importância de caracterizar a mutação exata.

Becker: seguimento cardíaco e respiratório análogo, com ênfase na cardiomiopatia, que pode ser a manifestação dominante.

DM1: sem tratamento curativo. A prioridade é a vigilância cardíaca (ECG regular, monitorização de arritmias, ponderar pacemaker/desfibrilhador conforme os distúrbios de condução) e respiratória. A miotonia sintomática pode ser tratada com mexiletina. Acrescenta-se rastreio de cataratas, diabetes e disfunção tiroideia (recomendações de consenso Ashizawa et al., 2018).

Anestesia: nas distrofinopatias e na DM1 há risco anestésico acrescido. Evitar succinilcolina (risco de hipercaliémia/rabdomiólise) e halogenados que podem desencadear reações do tipo hipertermia maligna; na DM1 há sensibilidade aumentada a opioides e sedativos com risco de depressão respiratória.

Aconselhamento genético e gravidez: essencial em todas. Nas distrofinopatias, mulheres portadoras podem ter cardiomiopatia e devem ser rastreadas. Na DM1, a antecipação e o risco de forma congénita (sobretudo por transmissão materna) tornam o aconselhamento pré-concecional determinante; a gravidez na mulher com DM1 acarreta risco obstétrico acrescido.