Distrofias musculares

• Miopatias hereditárias, com fraqueza progressiva e degenerescência do músculo: fibras em necrose e regeneração, e substituição por tecido conjuntivo e gordura.
• Muitas resultam de defeitos no complexo distrofina-glicoproteína, que liga o citoesqueleto da fibra à matriz extracelular e protege a membrana durante a contração.
• As formas principais são as distrofinopatias (Duchenne e Becker), as distrofias miotónicas, a distrofia fácio-escápulo-umeral, a distrofia de Emery-Dreifuss e as distrofias das cinturas.

Frequência

• A Duchenne é a distrofia mais comum na criança; a distrofia miotónica é a mais comum no adulto de origem europeia, e a fácio-escápulo-umeral a segunda.

• Distrofinopatia grave, recessiva ligada ao X, por mutações no gene DMD (Xp21), que codifica a distrofina.
• Atinge rapazes: 1 em cada 5300 nascimentos masculinos.
• Cerca de um terço dos casos resulta de mutação nova, pelo que a ausência de história familiar não afasta o diagnóstico.

• A distrofina é uma proteína grande do citoesqueleto, por baixo do sarcolema; com o complexo distrofina-glicoproteína, sustenta a membrana durante a contração.
• Sem ela, a membrana rompe-se a cada contração: a fibra necrosa, regenera enquanto pode e é substituída por tecido fibroso e gordura.
• Cerca de 70% dos doentes têm deleção ou duplicação de um ou mais exões; os restantes têm mutações pontuais, pequenas deleções ou inserções, ou alterações de splicing.

A regra da grelha de leitura

• Na Duchenne, a mutação desloca a grelha de leitura ou cria um codão de paragem: a proteína sai truncada e é degradada, e fica ausente.
• Na Becker, a mutação preserva a grelha: sai uma distrofina mais curta ou em menor quantidade, mas parcialmente funcional.
• É este o racional do salto de exão: fazer a maquinaria de splicing saltar um exão para repor a grelha e transformar um fenótipo de Duchenne num de tipo Becker.

Evolução típica

Sinais

• Fraqueza proximal e simétrica, primeiro nos membros inferiores, com marcha bamboleante.
• Sinal de Gowers: para se levantar do chão, o rapaz apoia as mãos nas coxas e trepa sobre si próprio.
• Pseudo-hipertrofia dos gémeos, com músculo substituído por gordura e tecido conjuntivo.
• Quociente de inteligência médio mais baixo e perturbações do neurodesenvolvimento, porque a distrofina também se expressa no cérebro.
• Mais tarde, cardiomiopatia dilatada, insuficiência respiratória e escoliose.

Mulheres portadoras

• A maioria não tem sintomas; algumas têm fraqueza ligeira, e algumas desenvolvem cardiomiopatia, que pode ser grave.

• Equipa multidisciplinar: neuropediatria ou neurologia, fisiatria e fisioterapia, pneumologia, cardiologia, ortopedia, endocrinologia, nutrição e psicologia.

Corticoides

• São o pilar: melhoram a força e a função motora, preservam a função respiratória, prolongam a marcha e a sobrevida.
• Começam cedo, antes de haver declínio funcional significativo, e mantêm-se depois de perdida a marcha.
• Prednisona ou prednisolona 0,75 mg por kg por dia, ou deflazacorte 0,9 mg por kg por dia; o deflazacorte engorda menos.
• Vigiar peso, crescimento, tensão arterial, glicemia, saúde óssea, cataratas e puberdade.
• Suspensão abrupta, doença grave, cirurgia ou traumatismo arriscam crise suprarrenal: a família leva hidrocortisona intramuscular para casa (100 mg a partir dos 2 anos, 50 mg abaixo) e há doses de stress.
• Vamorolona: esteroide dissociativo, aprovado na União Europeia desde dezembro de 2023 e hoje indicado a partir dos 2 anos; alternativa quando os efeitos adversos da prednisolona ou do deflazacorte pesam.

Coração

• Eletrocardiograma e imagem (ecocardiograma ou, de preferência, ressonância magnética cardíaca) desde o diagnóstico, anualmente até aos 10 anos e pelo menos anualmente depois.
• Inibidor da enzima de conversão da angiotensina, ou antagonista do recetor da angiotensina, perto dos 10 anos, mesmo com função ventricular normal; betabloqueante e o restante tratamento da insuficiência cardíaca quando a função cai.

Respiração

• Provas de função respiratória seriadas, pelo menos de 6 em 6 meses a partir da perda da marcha.
• Tosse assistida quando a capacidade vital forçada cai abaixo de 50% do previsto ou o débito expiratório máximo da tosse abaixo de 270 litros por minuto.
• Ventilação não invasiva, primeiro noturna, quando há hipoventilação: capacidade vital forçada abaixo de 50% do previsto, pressão inspiratória máxima abaixo de 60 cm de água ou dióxido de carbono acima de 45 mm Hg em vigília.
• Vacina da gripe anual e vacinação pneumocócica.

Coluna e osso

• A escoliose progride depois de perdida a marcha e agrava a restrição ventilatória: artrodese vertebral quando a curva passa os 20 a 30 graus no doente sem marcha.
• Radiografia da coluna de base para fraturas vertebrais, cálcio e vitamina D; na osteoporose, bisfosfonato endovenoso, e não oral, em primeira linha.
• Puberdade ausente aos 14 anos pede endocrinologia; testosterona no hipogonadismo.

Terapêuticas dirigidas, e o que está aprovado na Europa

• As terapêuticas de salto de exão servem só a mutações específicas: cerca de 15% dos doentes são candidatos ao salto do exão 51 e cerca de 8% ao do exão 53.

• Insuficiência respiratória por fraqueza dos músculos respiratórios: hipoventilação primeiro noturna (cefaleia matinal, sonolência), tosse ineficaz e pneumonias.
• Cardiomiopatia dilatada e arritmias, que se tornam o principal problema quando a respiração está assistida; a imobilidade esconde a dispneia de esforço.
• Escoliose, contraturas, osteoporose e fraturas, agravadas pelos corticoides.
• Obesidade ou desnutrição, disfagia e obstipação nas fases tardias.
• Sem suporte ventilatório, a morte chega habitualmente na terceira década, por falência respiratória ou cardíaca; com ventilação, corticoides e seguimento cardíaco, a sobrevida estende-se pela idade adulta.

• Distrofinopatia mais ligeira, do mesmo gene DMD e com a mesma herança recessiva ligada ao X.
• Menos frequente do que a Duchenne: cerca de 5 por 100 000.
• A mutação preserva a grelha de leitura, e a distrofina está reduzida ou encurtada, mas é parcialmente funcional.

• Fraqueza proximal com pseudo-hipertrofia dos gémeos, como na Duchenne, mas com início mais tardio, em geral entre os 5 e os 15 anos, e às vezes na terceira ou quarta década.
• Muitos mantêm a marcha na idade adulta; a maioria vive até à quarta ou quinta década.
• Cardiomiopatia frequente, por vezes desproporcionada à fraqueza, e às vezes a única manifestação.
• Outras apresentações: cãibras e mialgias de esforço sem fraqueza, mioglobinúria, ou creatinacinase elevada num doente sem sintomas.

• Não há recomendações próprias nem benefício demonstrado dos corticoides na Becker.
• Seguimento cardíaco e respiratório, fisioterapia e ajudas técnicas.
• Tratamento da insuficiência cardíaca como nas outras cardiomiopatias.

• Distrofias autossómicas dominantes, multissistémicas, com miotonia: o músculo contrai e demora a relaxar.
• Tipo 1, ou doença de Steinert: cerca de 1 em 8000 na Europa; é a distrofia muscular mais comum no adulto de origem europeia.
• Tipo 2, ou miopatia miotónica proximal: tão frequente como o tipo 1 na Europa, mais ligeira.

• O RNA com a expansão acumula-se em focos no núcleo e sequestra proteínas que regulam o splicing; muitos RNA de muitos genes são mal processados, e isso explica a doença de tantos órgãos (por exemplo, o recetor da insulina mal processado dá insulinorresistência).
• Os dois tipos mostram antecipação, mais marcada no tipo 1. A expansão é instável: cresce nos tecidos ao longo da vida e tende a crescer de geração em geração, o que antecipa e agrava a doença nos descendentes (antecipação).
• Quanto maior a expansão, mais cedo e mais grave, embora o número de repetições não explique toda a variabilidade.

Tipo 1

• Pode começar em qualquer idade, da forma congénita à forma tardia quase sem sintomas.
• Fraqueza da face, dos flexores do pescoço e distal (flexores dos dedos, dorsiflexão do pé, com pé pendente), que só depois sobe às cinturas.
• Fácies em machadinha: atrofia dos temporais e dos masséteres, ptose, calvície frontal.
• Miotonia: dificuldade em largar a mão depois de um aperto ou em abrir os olhos depois de os fechar com força; miotonia de percussão na eminência tenar. Melhora com a repetição e piora com o frio.
• Disartria e disfagia; fraqueza inspiratória e expiratória.

Fora do músculo

Forma congénita

• Surge em cerca de 25% dos filhos de mães afetadas, e quase só por transmissão materna.
• Recém-nascido hipotónico, com diplegia facial, dificuldade em mamar, insuficiência respiratória e pé boto; défice intelectual depois.
• Na gravidez, polihidrâmnios e movimentos fetais diminuídos.

Tipo 2

• Começa em geral no fim da quarta década, com fraqueza proximal, menos atingimento facial e dor muscular frequente.
• Cataratas, alterações de condução e insulinorresistência também existem, mas o curso é mais benigno e não há forma congénita.

• Não há tratamento que trave a doença; o seguimento é multissistémico.

Coração

• Eletrocardiograma anual, e avaliação por cardiologia perante sintomas ou alterações.
• Pacemaker definitivo indicado perante bloqueio auriculoventricular de segundo ou terceiro grau, ou intervalo HV (do feixe de His ao ventrículo) acima de 70 ms no estudo eletrofisiológico, com ou sem sintomas.
• Pode considerar-se perante PR acima de 240 ms ou QRS acima de 120 ms.
• Cardioversor-desfibrilhador implantável quando há arritmia ventricular significativa.

Respiração e sono

• Provas de função respiratória anuais e estudo do sono; ventilação não invasiva na fraqueza respiratória e na apneia do sono.
• Modafinil na hipersonolência diurna.

Miotonia

• Raramente precisa de tratamento. Quando incomoda, mexiletina, um antiarrítmico da classe IB, contraindicada quando há atingimento cardíaco; exige eletrocardiograma antes e durante. Na União Europeia, a indicação aprovada da mexiletina é a miotonia das doenças miotónicas não distróficas.

Resto

• Exame oftalmológico anual e cirurgia das cataratas quando limitam a vida diária.
• Glicemia e hemoglobina glicada anuais; função tiroideia pelo menos de 3 em 3 anos.
• Ortóteses no pé pendente; terapia da deglutição na disfagia.
• Aconselhamento genético e gravidez seguida em consulta de alto risco.

• Esperança de vida reduzida no tipo 1, por causa respiratória e cardíaca; no tipo 2 o atingimento é, em média, menos grave.
• O bloqueio de condução e as arritmias podem causar morte súbita num doente com fraqueza ligeira.
• Pneumonia de aspiração pela disfagia; complicações pós-operatórias.

Grávida

• Gravidez de risco: seguimento em consulta de alto risco e planeamento do parto com a obstetrícia e a anestesia.
• A mulher afetada tem o risco de transmitir a forma congénita, que só surge praticamente por via materna; o aconselhamento genético antes da conceção é decisivo, e é possível o diagnóstico pré-natal.

• Distrofia autossómica dominante, a segunda mais comum no adulto, com prevalência de cerca de 1 em 15 000.
• Começa sobretudo no fim da adolescência ou no início da idade adulta.

• A doença vem da expressão do gene DUX4, normalmente silenciado e tóxico para o músculo quando se expressa.
• O DUX4 expressa-se quando a região que o contém, em 4q35, perde metilação.
• Tipo 1, cerca de 95%: contração da repetição D4Z4 em 4q35, autossómica dominante.
• Tipo 2, cerca de 5%: mutação noutro gene que regula a metilação, sobretudo o SMCHD1, com herança digénica.
• Os dois tipos são clinicamente indistinguíveis.

• Fraqueza da face primeiro, muitas vezes: não fecha os olhos com força, não assobia, sorriso transversal.
• Omoplata alada pela fraqueza dos estabilizadores escapulares, com dificuldade em elevar os braços; atingimento de bicípites e tricípites com deltoide relativamente poupado.
• Assimetria marcada entre os lados, muito típica.
• Depois, abdominais (sinal de Beevor: o umbigo sobe quando contrai a parede abdominal), tronco e dorsiflexores do pé, com pé pendente.
• Fora do músculo, raro: vasculopatia da retina (doença de Coats), surdez neurossensorial para as frequências altas, arritmias auriculares; fraqueza respiratória em cerca de 5%.

• Não há tratamento que modifique a doença.
• Suporte: ortóteses no pé pendente, ajudas técnicas; fixação cirúrgica da omoplata em doentes selecionados, que melhora a omoplata alada.
• Vigiar a retina, a audição e a função respiratória.

• Não encurta a esperança de vida.
• Cerca de 20% dos doentes acima dos 50 anos precisam de cadeira de rodas.

• Grupo heterogéneo de distrofias com fraqueza progressiva das cinturas pélvica e escapular, por mutações em mais de 20 genes.
• Autossómicas dominantes ou recessivas, atingem homens e mulheres por igual, e começam do fim da primeira década à idade adulta.
• A nomenclatura atual indica a herança e o gene: D para as dominantes, R para as recessivas (por exemplo, R1 ligada à calpaína 3, R2 à disferlina, R3 a R6 aos sarcoglicanos, R9 à proteína relacionada com a fukutina, R12 à anoctamina 5).
• A calpainopatia é a forma mais comum nos doentes de ascendência espanhola, francesa, italiana e britânica.

• Fraqueza proximal da cintura pélvica e escapular, sem atingimento facial marcado, muitas vezes indistinguível da Duchenne e da Becker.
• Algumas formas atingem o coração e os músculos respiratórios.

• Tratamento de suporte: fisioterapia, ajudas técnicas, ortopedia.
• Vigilância cardíaca e respiratória nas formas que atingem o coração e os músculos respiratórios.
• Aconselhamento genético, de acordo com a herança.