Tumores neuroendócrinos e endócrinos gastrointestinais

• Neoplasias das células neuroendócrinas do tubo digestivo e do pâncreas. Os extrapancreáticos chamavam-se, historicamente, carcinoides.
• A incidência diagnosticada nos Estados Unidos aumentou 6,4 vezes entre 1973 e 2012, e a sobrevivência melhorou; o aumento reflete sobretudo mais diagnóstico e melhor tratamento. Tabaco, álcool e dieta não mostraram associação clara.
• Localizações extrapancreáticas mais frequentes: estômago, intestino delgado distal, apêndice e reto.
• A maioria é esporádica. As síndromes hereditárias associadas são a neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM1), a mais frequente, a doença de von Hippel-Lindau, a neurofibromatose tipo 1 e a esclerose tuberosa.

Duas distinções que organizam tudo

• Funcionante quer dizer síndrome clínica com elevação hormonal. Um tumor que cora para uma hormona na imuno-histoquímica mas não dá síndrome é não funcionante.

• As células têm grânulos neurossecretores com péptidos e aminas bioativas; a imuno-histoquímica típica é cromogranina e sinaptofisina.
• Cerca de 90% dos tumores bem diferenciados expressam recetores da somatostatina, sobretudo os subtipos 2 e 5. É esta expressão que sustenta a imagem funcional, os análogos da somatostatina e os radioligandos.
• Nos pancreáticos esporádicos, o gene mais alterado é o próprio MEN1 (44% dos tumores), seguido de DAXX e ATRX (43%) e da via mTOR (15%). No intestino delgado as mutações recorrentes são raras.
• Os tumores de alto grau expressam menos recetores e captam mais glicose: são negativos na PET com análogos e positivos na PET com fluorodesoxiglicose.

Decide-se em equipa multidisciplinar dedicada, pelo grau, pelo estádio, pelo sítio e pela síndrome.

Doença localizada

• A resseção é o único tratamento potencialmente curativo; alguns tumores pequenos do estômago, do duodeno e do reto resolvem-se por via endoscópica.
• Depois da resseção de um tumor bem diferenciado não há terapêutica adjuvante recomendada.

Doença avançada: primeiro os sintomas, depois o crescimento

• Efeitos dos análogos: náuseas, desconforto e fezes moles nos primeiros meses, intolerância à glicose, insuficiência pancreática exócrina e litíase biliar. Quando se opera um doente que vai ficar a fazer análogos, faz-se colecistectomia profilática.
• No carcinoma pouco diferenciado, a resposta à platina é maior com Ki-67 de 55% ou mais.

• O prognóstico depende do sítio, do grau e do estádio, mais do que de o tumor ser funcionante.
• O fígado é o local de metástase mais frequente e, por vezes, o único.
• A sobrevivência mediana na doença avançada melhorou: nos pancreáticos avançados passou de cerca de 2 para 4 anos, e nos do intestino delgado bem diferenciados ultrapassa 5 anos.
• A história natural é progredir; quem fica em vigilância precisa de reavaliação regular.
• Os carcinomas pouco diferenciados são agressivos e de mau prognóstico.

• Nascem sobretudo no íleo terminal, na parede muscular, por baixo da mucosa: escapam à colonoscopia.
• São muitas vezes multifocais.
• Os tumores do intestino médio (jejuno, íleo, apêndice e cólon direito) são os classicamente ligados à síndrome carcinoide.
• A síndrome carcinoide surge quando há metástases hepáticas ou retroperitoneais, que lançam a serotonina diretamente na circulação sistémica sem passar pelo fígado.

• A serotonina forma-se a partir do triptofano pela triptofano-hidroxilase; é degradada a 5-HIAA, que se elimina na urina.
• Com o tumor confinado ao intestino, a serotonina chega ao fígado pela veia porta e é inativada na primeira passagem. Metástases hepáticas ou retroperitoneais drenam para as veias sistémicas e escapam a esse filtro.
• A serotonina estimula a secreção e a motilidade intestinais e a proliferação de fibroblastos: daí a diarreia, a fibrose mesentérica e a fibrose valvular. Histamina e taquicininas contribuem para o rubor.
• Até 50% do triptofano da dieta pode ser desviado para a serotonina, faltando para o ácido nicotínico: pode surgir pelagra.
• A fibrose valvular atinge o coração direito porque o pulmão inativa a serotonina antes de chegar às câmaras esquerdas. O envolvimento esquerdo (menos de 10%) associa-se a foramen ovale patente.

Do tumor primário

• Dor abdominal intermitente e diarreia durante meses ou anos, muitas vezes tomadas por síndrome do intestino irritável.
• A fibrose mesentérica dá oclusão intermitente e, se envolve os vasos, isquemia intestinal.

Síndrome carcinoide

• Rubor em mais de 90%: súbito, vermelho-escuro ou violáceo, da face, do pescoço e da parte superior do tronco, com sensação de calor. De início dura 2 a 5 minutos, mais tarde horas. Desencadeia-se com stress, álcool, exercício e alguns alimentos, como o queijo.
• Diarreia aquosa, por vezes mais de 10 vezes por dia, com ou sem rubor.
• Broncospasmo, menos frequente.
• Cardiopatia carcinoide (síndrome de Hedinger): espessamento fibroso das válvulas direitas, com insuficiência tricúspide quase constante e, menos vezes, estenose tricúspide e doença da válvula pulmonar; leva à insuficiência cardíaca direita.
• Pelagra: dermatite fotossensível, diarreia e demência.

Doença localizada

• Resseção do primário e dos gânglios, em centro com experiência: via aberta com palpação de todo o intestino delgado (os tumores são multifocais) e linfadenectomia que poupe os vasos, com mais de 8 gânglios.
• Sem terapêutica adjuvante.

Síndrome carcinoide

• Análogos da somatostatina de ação prolongada (octreotido ou lanreotido, mensais): base do controlo do rubor e da diarreia.
• Diarreia refratária: juntar telotristato, inibidor da triptofano-hidroxilase; alternativas: subir a dose ou encurtar o intervalo dos análogos, juntar interferão alfa, tratamentos dirigidos ao fígado e radioligandos.
• Pelagra: nicotinamida.

Doença avançada

• Primeira linha nos G1 e G2: análogos da somatostatina; vigilância em doentes selecionados (G1, sem sintomas, pouca doença, estável).
• Segunda linha com recetores: radioligandos, depois everolímus.
• Metástases só hepáticas: resseção se se conseguir R0; nos outros, terapêutica local dirigida ao fígado.

Crise carcinoide

• Libertação maciça de mediadores com instabilidade hemodinâmica (hipotensão ou hipertensão), rubor intenso, broncospasmo e diarreia. Desencadeia-se com anestesia, manipulação cirúrgica, biópsia, embolização hepática, simpaticomiméticos e, por vezes, radioligandos.
• Prevenção: controlar a síndrome antes de qualquer procedimento e dar octreotido endovenoso em perfusão, começando em 50 µg/hora (até 100 a 200 µg/hora se preciso) 12 horas antes da anestesia, durante o procedimento e depois até à estabilidade.

Cardiopatia carcinoide

• Os análogos reduzem a serotonina mas não fazem regredir as lesões valvulares.
• Substituição valvular em doentes selecionados, antes de a insuficiência cardíaca direita ser grave, com o tumor controlado.

• O tumor pancreático funcionante mais frequente. Cerca de 20% dos tumores pancreáticos são funcionantes; os outros são não funcionantes.
• Hipoglicemia de jejum: sintomas autonómicos (suores, tremor, taquicardia, fome) e neuroglicopénicos (confusão, alterações do comportamento, défices focais transitórios, convulsões, coma). Cerca de 5% têm só hipoglicemia pós-prandial.
• Aumento de peso em mais de metade, porque o doente come para evitar as crises.
• O diagnóstico atrasa-se anos: os sintomas tomam-se por doença psiquiátrica ou neurológica, e a hipoglicemia repetida apaga os avisos autonómicos.
• Quase sempre solitário, pequeno (a maioria com menos de 2 cm) e benigno. Na NEM1 surge antes dos 40 anos; fora dela, depois dos 40.

• Cirurgia poupadora de parênquima, de preferência laparoscópica: enucleação se o tumor tem menos de 2 a 3 cm e está a 3 mm ou mais do canal pancreático principal; pancreatectomia central ou distal quando não. Linfadenectomia formal não é necessária por rotina.
• Ablação por radiofrequência guiada por ecoendoscopia: opção em tumores de 2 cm ou menos em doentes sem condições para cirurgia, em centros com experiência.
• Até à cirurgia, ou se não se opera: refeições frequentes e diazóxido, que inibe a secreção de insulina (retém sódio e dá náuseas). O everolímus melhora muito a glicemia no insulinoma metastático.

• A gastrina autónoma estimula a secreção ácida e aumenta a massa de células parietais.
• Úlcera péptica em mais de 90%. Suspeitar perante úlceras múltiplas, recorrentes, refratárias, complicadas, em sítios atípicos (segunda porção do duodeno e para lá dela), ou sem Helicobacter pylori nem anti-inflamatórios.
• Diarreia em até 70%, que melhora com o inibidor da bomba de protões: o ácido inativa a lipase e lesa a mucosa.
• Refluxo gastroesofágico grave, em até dois terços.
• Localização: duodeno em 60 a 70%, pâncreas em 20 a 30%, dentro do triângulo do gastrinoma (confluência dos canais cístico e colédoco, junção da segunda com a terceira porção do duodeno, e junção do colo com o corpo do pâncreas).
• 20 a 30% associam-se à NEM1. Mais de 60% são malignos, e mesmo os muito pequenos podem metastizar para os gânglios.
• Um gastrinoma deve levar a perguntar pela família e a medir o cálcio.

• Inibidor da bomba de protões em dose alta: tratamento inicial de escolha, com doses iniciais da ordem dos 60 mg por dia de omeprazol, repartidos, ajustadas aos sintomas. Os análogos da somatostatina juntam-se nos casos difíceis.
• Gastrinoma esporádico localizado: resseção do tumor (duodenotomia com excisão local nos duodenais, resseção pancreática nos pancreáticos) com linfadenectomia peripancreática sistemática. Mesmo com imagem negativa, a exploração cirúrgica beneficia o doente.
• Manter o inibidor da bomba de protões 3 a 6 meses depois da cirurgia curativa.
• Gastrinoma na NEM1: tumores duodenais pequenos e múltiplos; a cirurgia é controversa, e muitos centros operam quando há lesão pancreática de mais de 20 mm. A paratiroidectomia baixa a gastrina, porque o cálcio a estimula.
• Doença metastática: controlo ácido e as opções da doença avançada.

• O glucagonoma é habitualmente grande à apresentação e da cauda do pâncreas; o VIPoma é habitualmente único e também da cauda.
• O péptido intestinal vasoativo imita a toxina da cólera: estimula a secreção de cloro no intestino delgado.

• VIPoma: primeiro repor líquidos e potássio; os análogos da somatostatina controlam a diarreia na maioria; resseção se localizado.
• Glucagonoma: análogos da somatostatina aliviam a síndrome e o eritema; pancreatectomia distal com esplenectomia se localizado. Estado de hipercoagulabilidade em até 33%: anticoagulação perioperatória.
• Síndrome de Cushing ectópica que não se controla: suprarrenalectomia.

• São a maioria dos tumores neuroendócrinos do pâncreas (cerca de 80%).
• Sem síndrome, apresentam-se por dor abdominal, emagrecimento ou outros sintomas de massa, ou são achados numa imagem pedida por outra razão; muitos chegam já metastáticos.
• Hormonas detetáveis no sangue ou na imuno-histoquímica sem síndrome não os tornam funcionantes.

Classificam-se pela doença gástrica de fundo e pela gastrina. A gastrina alta faz proliferar as células enterocromafins-símile do corpo e do fundo.

• Tipo 1, menos de 1 cm: vigilância endoscópica (a primeira aos 6 meses, depois anual é o esquema mais usado). Mais de 1 cm: resseção endoscópica; mais de 2 cm, cirurgia. Análogos da somatostatina nos que não se podem ressecar. A antrectomia deixou de se oferecer por rotina.
• Tipo 2: tratar o gastrinoma, no quadro da NEM1.
• Tipo 3: cirurgia, gastrectomia com linfadenectomia; resseção endoscópica só em tumores G1 de 10 mm ou menos, depois de estadiamento completo.

• Apêndice: os tumores neuroendócrinos são as neoplasias mais frequentes do apêndice. Descobrem-se quase sempre por acaso, em doentes jovens operados por apendicite, muitas vezes só na anatomia patológica. A maioria tem menos de 1 cm e prognóstico excelente.
• Reto: encontram-se cada vez mais no rastreio por colonoscopia. A maioria tem menos de 1 cm e é bem diferenciada. A secreção hormonal é excecional, mesmo com metástases.

• Síndrome autossómica dominante por mutação inativadora do gene MEN1 (cromossoma 11q13), que codifica a menina, supressora tumoral. Cerca de 10% são mutações de novo.
• Tríade de tumores das paratiroides, do pâncreas endócrino e duodeno, e da hipófise anterior. Também tumores neuroendócrinos do timo, dos brônquios e do estômago (tipo 2), tumores do córtex suprarrenal, angiofibromas faciais, colagenomas e lipomas.
• Os tumores são múltiplos, o que torna a cura cirúrgica difícil. Sem tratamento, a mortalidade é precoce; a causa de morte é sobretudo um tumor maligno, muitas vezes o neuroendócrino pancreático ou outro do intestino anterior.

• O hiperparatiroidismo agrava o Zollinger-Ellison, porque o cálcio estimula a gastrina.

Rastreio dos portadores da mutação, com as análises anuais:

• Hiperparatiroidismo: paratiroidectomia subtotal (três glândulas e meia) ou total com autotransplante; a paratiroidectomia minimamente invasiva não se recomenda, porque as quatro glândulas estão afetadas. Cinacalcete quando a cirurgia falha ou não é possível.
• Tumores pancreáticos: a cirurgia é mais conservadora do que no esporádico, pela multiplicidade e pelo risco de novos tumores no pâncreas restante; ponderar nos sintomáticos e nos que crescem acima de 2 cm. O insulinoma opera-se.
• Gastrinoma: inibidor da bomba de protões; cirurgia controversa.