Tumores neuroendócrinos e endócrinos gastrointestinais

Os tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET) originam-se de células neuroendócrinas dispersas pelo epitélio digestivo e ilhéus pancreáticos. Partilham a expressão de marcadores de diferenciação neuroendócrina (cromogranina A, sinaptofisina) e, caracteristicamente, de recetores de somatostatina na membrana, propriedade que sustenta tanto a imagem funcional como a terapêutica.

Uma distinção clínica central é entre tumores funcionantes e não funcionantes:

• Funcionantes: secretam uma hormona ou amina biologicamente ativa e manifestam-se por uma síndrome clínica (síndrome carcinoide, hipoglicemia, úlceras refratárias, diarreia secretora).
• Não funcionantes: são a maioria, sem síndrome hormonal; apresentam-se por efeito de massa, dor, obstrução, hemorragia ou como achado incidental em imagem.

Quanto à localização, distinguem-se classicamente os NET do intestino anterior (estômago, duodeno, pâncreas), do intestino médio (jejuno, íleo, apêndice, cólon direito) e do intestino posterior (cólon distal, reto). Os NET do intestino médio são os mais associados à síndrome carcinoide clássica.

A maioria dos GEP-NET é esporádica, mas uma fração ocorre no contexto de síndromes hereditárias, sobretudo a neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1), que predispõe a NET pancreáticos (frequentemente múltiplos), a gastrinomas duodenais, a hiperparatiroidismo e a adenomas hipofisários. A suspeita de MEN1 impõe-se perante NET pancreático multifocal, gastrinoma, idade jovem ou história familiar.

A incidência dos NET tem vindo a aumentar, em parte por deteção incidental crescente com endoscopia e imagem transversal. Apesar de muitos serem indolentes, o potencial maligno existe e depende sobretudo do grau (proliferação) e do estádio (extensão), pelo que a caracterização histológica e imagiológica é indispensável mesmo em lesões aparentemente banais.

O prognóstico dos GEP-NET é heterogéneo e determinado sobretudo pelo grau (Ki-67), pela diferenciação e pelo estádio. NET bem diferenciados G1/G2 têm frequentemente evolução arrastada, com sobrevivências longas mesmo na presença de metástases, ao contrário dos carcinomas neuroendócrinos (NEC) pouco diferenciados, agressivos e de mau prognóstico.

As principais complicações incluem:

• Metastização hepática: o fígado é o local mais comum de disseminação nos NET digestivos e é o pré-requisito da síndrome carcinoide clássica; a carga hepática condiciona sintomas e sobrevivência.
• Doença cardíaca carcinoide (síndrome de Hedinger): fibrose valvular direita com insuficiência tricúspide e estenose pulmonar, podendo culminar em insuficiência cardíaca direita; é uma das principais causas de morbimortalidade na síndrome carcinoide de longa evolução.
• Crise carcinoide: libertação maciça de mediadores desencadeada por indução anestésica, manipulação cirúrgica do tumor ou procedimentos, com rubor intenso, instabilidade hemodinâmica e broncospasmo; prevenível com octreotido peri-procedimento.
• Fibrose mesentérica: reação desmoplásica em torno de NET do intestino médio, que pode causar oclusão, isquemia ou angulação intestinal.
• Complicações das síndromes pancreáticas: hipoglicemia grave (insulinoma), úlceras complicadas com hemorragia ou perfuração (gastrinoma), desequilíbrios hidroeletrolíticos graves (VIPoma).

A estratificação prognóstica formal usa o estádio TNM específico por localização e o grau OMS. Marcadores como a cromogranina A podem servir de seguimento da carga tumoral, embora com limitações de especificidade. Perante NET G1/G2 metastáticos, a abordagem é frequentemente de doença crónica controlável durante anos, o que reforça a importância de vigilância cardíaca (ecocardiograma) e imagiológica sistemática ao longo do tempo.

A terapêutica é escalonada segundo o grau, a extensão e o carácter funcionante.

Cirurgia. A resseção é o único tratamento potencialmente curativo na doença localizada e é a abordagem de eleição em tumores localizados e ressecáveis. Em NET pancreáticos funcionantes localizados (como o insulinoma), a enucleação ou resseção controla a síndrome e pode ser curativa. Mesmo na doença avançada, a cirurgia citorredutora ou o tratamento dirigido ao fígado (metastasectomia, embolização) podem aliviar sintomas hormonais.

Análogos da somatostatina. O octreotido e o lanreotido são a base do controlo sintomático da síndrome carcinoide (reduzem rubor e diarreia) e têm ação antiproliferativa em NET bem diferenciados que expressam recetores de somatostatina, sendo frequentemente a primeira linha sistémica na doença avançada de baixo grau. São também essenciais na prevenção da crise carcinoide peri-operatória.

Terapêuticas de linha seguinte. Em progressão sob análogos, as opções incluem a terapêutica com radioligandos de recetores de somatostatina (PRRT, por exemplo 177Lu-DOTATATE) em tumores DOTATATE-ávidos, fármacos-alvo como everolímus e sunitinib (este nos NET pancreáticos) e quimioterapia em tumores de maior grau ou pancreáticos selecionados. Os NEC pouco diferenciados tratam-se, ao contrário, com esquemas de quimioterapia à base de platina.

Situações particulares.

• MEN1: rastreio e vigilância dos vários órgãos-alvo; abordagem cirúrgica ponderada pela multifocalidade dos NET pancreáticos.
• Insulinoma: controlo da hipoglicemia (refeições frequentes, diazóxido) até à resseção; nem todos respondem a análogos da somatostatina.
• Gastrinoma: inibidores da bomba de protões em dose elevada controlam a hipersecreção ácida e as úlceras enquanto se planeia a localização/resseção.
• Doença cardíaca carcinoide: avaliação por ecocardiograma e ponderação de substituição valvular em doentes selecionados. A decisão terapêutica deve ser tomada em contexto multidisciplinar dedicado a tumores neuroendócrinos.