Síndromes paraneoplásicas

Uma síndrome paraneoplásica é um conjunto de sinais e sintomas causados por uma neoplasia, mas topograficamente distantes do tumor primário e das suas metástases. O mecanismo é humoral (secreção ectópica de hormonas ou péptidos biologicamente ativos) ou imunomediado (anticorpos e linfócitos T contra antigénios onconeuronais expressos aberrantemente pelo tumor). Distinguem-se, por isso, do efeito local do tumor, da invasão, da obstrução e das complicações do tratamento.

A relevância clínica é dupla:

• Valor diagnóstico precoce: em muitos casos a síndrome antecede a deteção do cancro, funcionando como marcador que motiva a investigação de uma neoplasia oculta (sobretudo carcinoma pulmonar de pequenas células, SCLC).
• Impacto funcional: algumas manifestações, em especial as neurológicas, podem ser mais incapacitantes e menos reversíveis do que o próprio tumor.

Estima-se que uma minoria dos doentes oncológicos desenvolva uma síndrome paraneoplásica clinicamente evidente, mas o reconhecimento é desproporcionadamente importante porque muda a abordagem. Os grandes grupos são:

• Endócrinas/metabólicas: SIADH (hiponatremia), hipercalcemia por PTHrP, síndrome de Cushing por ACTH ectópico.
• Neurológicas: síndrome miasténica de Lambert-Eaton, degenerescência cerebelosa, encefalite límbica, neuronopatia sensitiva.
• Hematológicas: estado de hipercoagulabilidade (síndrome de Trousseau), eritrocitose, granulocitose.
• Cutâneas e reumatológicas: acantose nigricans, dermatomiosite, osteoartropatia hipertrófica, síndrome carcinoide.

Alguns tumores concentram estas associações. O SCLC é o protótipo, capaz de produzir SIADH, ACTH ectópico e múltiplas síndromes neurológicas. O carcinoma pavimentocelular (pulmão, cabeça e pescoço) associa-se caracteristicamente à hipercalcemia humoral por PTHrP. Reconhecer o padrão orienta quer a procura do primário quer a interpretação da evolução clínica.

As complicações dependem do sistema afetado e do intervalo até ao diagnóstico.

Endócrinas/metabólicas

• Hiponatremia grave (SIADH): confusão, convulsões e coma; a correção deve ser cautelosa para evitar síndrome de desmielinização osmótica por correção demasiado rápida.
• Crise hipercalcémica: desidratação, lesão renal aguda, arritmias e alteração do estado de consciência; a hipercalcemia da malignidade é marcador de doença avançada e de prognóstico reservado.
• Cushing ectópico: hipocaliemia grave, hiperglicemia, miopatia e maior suscetibilidade a infeções, agravando a morbilidade perioperatória e oncológica.

Neurológicas

São frequentemente as mais incapacitantes. A degenerescência cerebelosa e a encefalite límbica podem deixar sequelas fixas (ataxia, défice mnésico) mesmo após tratamento do tumor, porque refletem perda neuronal estabelecida. O Lambert-Eaton tende a responder melhor ao controlo tumoral e à terapêutica sintomática.

Prognóstico

O prognóstico é ditado sobretudo pela neoplasia subjacente e pelo seu estádio. Ainda assim, o tipo de síndrome modula o desfecho:

• As síndromes humorais costumam melhorar com a resposta do tumor ao tratamento, sendo largamente reversíveis.
• As síndromes neurológicas imunomediadas têm reversibilidade limitada quando o dano já se instalou, tornando a rapidez do diagnóstico determinante.

Curiosamente, algumas síndromes paraneoplásicas neurológicas associam-se a uma resposta imune antitumoral mais intensa e, por vezes, a tumores diagnosticados em estádios mais precoces. O tratamento combina o controlo do cancro (cirurgia, quimioterapia, radioterapia) com medidas dirigidas: restrição hídrica ou antagonistas da vasopressina no SIADH, hidratação e bifosfonatos na hipercalcemia, imunoterapia e amifampridina no Lambert-Eaton.

Dermatomiosite

A dermatomiosite é uma miopatia inflamatória com forte associação a neoplasia, com risco de cancro várias vezes superior ao da população geral e máximo no primeiro ano após o diagnóstico. Os tumores mais implicados incluem os do ovário, pulmão, mama, cólon e, em populações asiáticas, o nasofaríngeo. O anticorpo anti-TIF1-gama identifica doentes com risco particularmente elevado de malignidade. Perante uma dermatomiosite do adulto justifica-se um rastreio oncológico dirigido pela idade e pelo sexo, com reavaliação nos primeiros anos.

Acantose nigricans maligna

A acantose nigricans de instalação rápida, extensa e em localizações atípicas (mucosas, palmas) no adulto sem obesidade nem resistência à insulina deve levantar suspeita de neoplasia, classicamente adenocarcinoma gástrico.

Osteoartropatia hipertrófica

Caracteriza-se por hipocratismo digital, periostite dos ossos longos e artralgias, associando-se sobretudo a carcinoma do pulmão. Pode regredir com o tratamento do tumor.

Síndrome carcinoide

Resulta de mediadores vasoativos (serotonina) libertados por tumores neuroendócrinos, tipicamente quando há metástases hepáticas que ultrapassam a depuração de primeira passagem. Manifesta-se por rubor (flushing), diarreia e broncospasmo, e a longo prazo pode causar doença valvular direita (fibrose endocárdica).

Síndrome de Trousseau

A tromboflebite migratória e o tromboembolismo recorrente ou de localização atípica, sobretudo com adenocarcinoma (pâncreas), podem preceder o diagnóstico oncológico e obrigam a ponderar neoplasia oculta.

Populações particulares

Na criança, a síndrome de opsoclono-mioclono associa-se ao neuroblastoma e é uma exceção nos critérios diagnósticos, dispensando anticorpo para o diagnóstico. Em idosos com quadro neurológico subagudo inexplicado, deve manter-se limiar baixo para investigar uma síndrome paraneoplásica e o respetivo tumor.