Síndromes paraneoplásicas

Mecanismo humoral: produção ectópica

• Eutópica é a hormona feita pelo seu tecido de origem; ectópica é a feita por um tecido que normalmente não a produz, como a corticotropina no carcinoma de pequenas células.
• A causa principal é a desdiferenciação celular: o tumor volta a exprimir genes de fases precoces do desenvolvimento. É por isso que certos tumores preferem certas hormonas: os carcinomas epidermoides fazem péptido relacionado com a paratormona e os neuroendócrinos fazem vasopressina e corticotropina.
• A produção ectópica escapa ao controlo por retroação e muitas vezes liberta precursores mal processados.

Mecanismo imune: reação cruzada

• O tumor exprime proteínas normalmente restritas ao sistema nervoso (antigénios onconeuronais) e a resposta imune antitumoral ataca também os neurónios.
• O timoma e os linfomas causam síndromes por outra via: alteram a própria regulação imune.

• Os anticorpos anti-antigénio de superfície também existem sem cancro, e alguns afetam crianças e adultos jovens.
• Os inibidores de pontos de controlo imunitário podem desencadear, raramente, quadros neurológicos com anticorpos indistinguíveis de uma síndrome paraneoplásica.

Primeiro, excluir o que não é paraneoplásico

• Metástases (cerebrais, leptomeníngeas, ósseas), invasão local, alterações metabólicas, infeções oportunistas e toxicidade do tratamento explicam muitas manifestações num doente com cancro. A ressonância magnética (RM) e o líquido cefalorraquidiano (LCR) servem, antes de mais, para excluir a doença leptomeníngea.

Depois, procurar o tumor pelo padrão

• O mediador ou o anticorpo orienta o órgão a estudar.
• Tomografia computorizada (TC) do tórax, abdómen e pélvis em primeira linha; tomografia por emissão de positrões com TC (PET-TC) quando é negativa e a suspeita se mantém.
• Nos tumores de células germinativas do testículo e nos teratomas do ovário, a ecografia (testicular, transvaginal ou pélvica) e a RM ou TC abdominopélvica encontram tumores que a PET não vê.
• A mamografia entra na mulher com anti-Yo; a ecografia testicular, no homem jovem com anti-Ma2.
• Nas neuropatias de causa desconhecida, a imunofixação no soro e na urina procura uma gamapatia monoclonal.

Se a primeira procura for negativa

• Não é alta. Com fenótipo e anticorpo de alto risco, a procura repete-se de 4 em 4 a 6 em 6 meses durante 2 anos, porque é nesse período que aparece a maioria dos tumores.

Tromboembolismo sem cancro conhecido

• Num primeiro episódio de trombose venosa ou de embolia pulmonar sem cancro conhecido basta a história e o exame objetivo. Procura-se o cancro quando a trombose é refratária, de localização atípica, migratória ou recorrente.

Hipercalcemia da malignidade

• Surge em até 20% dos doentes com cancro; tumores do pulmão, da cabeça e pescoço, da pele, do esófago, da mama e do aparelho geniturinário, mieloma e linfomas.
• Péptido relacionado com a paratormona (PTHrP), a causa humoral mais comum: liga-se ao recetor da paratormona e reproduz a sua bioquímica (reabsorção óssea, reabsorção tubular de cálcio, fosfatúria). Típico dos carcinomas epidermoides, também chamados espinocelulares.
• 1,25-di-hidroxivitamina D (calcitriol): nos linfomas, o tumor converte a 25-hidroxivitamina D na forma ativa, como nas granulomatoses, e aumenta a absorção intestinal de cálcio.
• Osteólise local: metástases ósseas (mama, mieloma) que produzem PTHrP e citocinas no próprio osso.
• Raramente, paratormona verdadeira ectópica ou prostaglandina E2.

Secreção inapropriada de hormona antidiurética

• Vasopressina ectópica, sobretudo do carcinoma de pequenas células e dos carcinoides; também outros cancros do pulmão, da cabeça e pescoço, geniturinários, digestivos e do ovário.
• A água retida dilui o sódio; o rim escapa com natriurese e o doente fica euvolémico.
• Com a produção prolongada, o osmostato da sede e da vasopressina pode reajustar-se.
• Contribuem para a hiponatremia no doente oncológico a quimioterapia, a náusea, a dor e os soros hipotónicos.

Cushing por corticotropina ectópica

• 10 a 20% das síndromes de Cushing. Causa mais comum: carcinoma de pequenas células; depois carcinoides brônquicos e tímicos, tumores dos ilhéus pancreáticos, outros carcinoides e feocromocitomas.
• O tumor exprime o gene da pró-opiomelanocortina, sem os controlos da hipófise.
• O cortisol muito alto satura a 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 do rim e ativa o recetor mineralocorticoide: daí a hipocaliemia grave e a alcalose.
• A hormona estimulante dos melanócitos, que vem do mesmo precursor, explica a hiperpigmentação.
• Raramente o tumor segrega hormona libertadora de corticotropina, que estimula a hipófise.

Hipoglicemia por IGF-2

• Tumores grandes, habitualmente com mais de 10 cm: mesenquimatosos (o tumor fibroso solitário, antigo hemangiopericitoma, da pleura ou do abdómen, que dá a síndrome de Doege-Potter), hepatocelulares, suprarrenais.
• Produzem um precursor mal processado do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 2 (IGF-2), que ativa os recetores da insulina e da IGF-1.
• A IGF-2 suprime a hormona de crescimento e a insulina; caem as proteínas que normalmente a sequestram, e a fração livre chega melhor aos tecidos.

Outras

• Osteomalácia oncogénica: fator de crescimento dos fibroblastos 23 (FGF23) produzido por tumores mesenquimatosos benignos, com perda renal de fosfato e calcitriol baixo.
• Gonadotrofina coriónica humana (hCG) ectópica: tumores de células germinativas, pulmão, fígado; no homem estimula a produção de estrogénios e causa ginecomastia.
• A síndrome carcinoide é produção eutópica de serotonina por tumores neuroendócrinos do intestino médio com metástases hepáticas.

Hipercalcemia

• O primeiro passo é a paratormona intacta: suprimida na hipercalcemia maligna, alta ou inapropriadamente normal no hiperparatiroidismo primário.
• Com paratormona suprimida, doseiam-se o PTHrP, que confirma a forma humoral e está elevado em cerca de 80% dos doentes hipercalcémicos com cancro, e a 1,25-di-hidroxivitamina D, que sobe quando um linfoma produz calcitriol.
• A PTHrP reproduz a bioquímica da paratormona: hipercalciúria e hipofosfatemia. Mas a hipercalcemia maligna dá alcalose metabólica, e o hiperparatiroidismo, acidose hiperclorémica.
• Favorecem a malignidade: cancro conhecido, início recente e cálcio muito alto.

Secreção inapropriada de hormona antidiurética

• Hiponatremia com osmolalidade plasmática baixa, osmolalidade urinária acima de 100 mOsm/kg e sódio urinário acima de 30 mmol/L com ingestão normal de sal, em doente euvolémico.
• Excluir hipotiroidismo, insuficiência suprarrenal, diuréticos e os estímulos fisiológicos da vasopressina (lesões do sistema nervoso central, doença pulmonar, náusea, dor) e os fármacos, incluindo muitos citostáticos.
• O doseamento da vasopressina não é necessário.

Cushing ectópico

• Cortisol livre urinário de 2 a 4 vezes o normal ou mais e corticotropina plasmática habitualmente acima de 22 pmol/L (100 pg/mL). Corticotropina suprimida exclui a forma ectópica e aponta para a suprarrenal ou para corticoides exógenos.
• Dexametasona 8 mg: suprime o cortisol das 8 horas em cerca de 80% dos adenomas hipofisários e falha em cerca de 90% das fontes ectópicas. Os carcinoides brônquicos são a exceção: podem suprimir como a hipófise.
• Quando a origem é incerta, cateterismo dos seios petrosos com hormona libertadora de corticotropina: razão entre corticotropina petrosa e periférica de 3 para 1 ou mais aponta para a hipófise.
• A fonte procura-se por TC ou RM e, se disponível, por PET ou cintigrafia com análogo da somatostatina.

Hipoglicemia por IGF-2

• Glicose baixa com insulina suprimida durante os sintomas; é isto que a separa do insulinoma.
• A IGF-2 total pode não estar alta, porque o ensaio não deteta o precursor; uma razão IGF-2 para IGF-1 acima de 10 para 1 é sugestiva.

Osteomalácia oncogénica

• Fósforo muito baixo com perda renal, cálcio e paratormona normais e 1,25-di-hidroxivitamina D baixa; FGF23 alto em parte dos doentes.

Anticorpos por risco de cancro (critérios de 2021)

Mecanismos por síndrome

• Lambert-Eaton: anticorpos contra os canais de cálcio dependentes da voltagem do tipo P/Q do terminal pré-sináptico; entra menos cálcio e liberta-se menos acetilcolina.
• Miastenia gravis: anticorpos contra o recetor da acetilcolina pós-sináptico. O timo está alterado em cerca de 75% dos doentes com esses anticorpos: hiperplasia em 65% e timoma em cerca de 10%. As células mioides do timo, que exprimem o recetor, podem ser a fonte do antigénio.
• Encefalomielite e neuronopatia sensitiva (anti-Hu): infiltrado de linfócitos T CD4 e CD8 em contacto com neurónios que degeneram; na neuronopatia o alvo são os gânglios das raízes dorsais.
• Degenerescência cerebelosa (anti-Yo e outros): perda extensa das células de Purkinje.
• Encefalite anti-NMDA: o anticorpo liga os recetores entre si e internaliza-os; o teratoma contém tecido nervoso que exprime o recetor. Pode seguir-se também a uma encefalite por herpes simples.
• Opsoclono-mioclono: mecanismo imune com antigénio desconhecido; a maioria não tem anticorpo detetável, e os critérios dispensam-no quando se associa a neuroblastoma ou a pequenas células.

Anticorpos

• Pesquisa no soro e no LCR. Só 60 a 70% das síndromes do sistema nervoso central e menos de 20% das periféricas têm um anticorpo útil: um resultado negativo não exclui.

Critérios PNS-Care de 2021

• 8 ou mais: definitiva; 6 a 7: provável; 4 a 5: possível.
• A síndrome definitiva exige fenótipo de alto ou intermédio risco, anticorpo de alto ou intermédio risco e cancro.

LCR e imagem

• LCR: pleocitose ligeira a moderada (menos de 200 células, sobretudo linfócitos), proteínas altas e bandas oligoclonais variáveis. Serve também para excluir a doença leptomeníngea.
• RM: na encefalite límbica, hipersinal em T2 e FLAIR (inversão-recuperação com atenuação do fluido) no lobo temporal mesial, uni ou bilateral; na anti-NMDA é normal em cerca de 65%; na cerebelosa, normal no início e atrofia mais tarde.

Eletrofisiologia

• Na neuronopatia sensitiva, potenciais sensitivos reduzidos ou ausentes com condução motora quase normal.

Procurar o tumor

• Lambert-Eaton: TC do tórax a todos, sobretudo fumadores e acima dos 50 anos, ou PET; se negativa, procura periódica.
• Miastenia gravis: TC do tórax para procurar timoma em todos os doentes com anticorpos anti-recetor.
• Anti-NMDA: ecografia pélvica ou transvaginal e RM ou TC abdominopélvica. Há teratoma em 46% das doentes com 12 ou mais anos e em menos de 7% das raparigas mais novas; no homem jovem o tumor é raro; acima dos 45 anos cerca de 20% têm carcinoma (mama, ovário, pulmão).
• Anti-Yo: mamografia e imagem pélvica. Anti-Ma2 no homem jovem: ecografia testicular.
• Opsoclono-mioclono na criança: procurar neuroblastoma, que existe em pelo menos 50%.

Diferencial

• Metástases cerebrais e leptomeníngeas, encefalite por herpes simples e outras víricas, encefalopatia metabólica ou tóxica, défices vitamínicos, neurotoxicidade da quimioterapia; na anti-NMDA, psicose primária e síndrome maligna dos neurolépticos.

• Síndrome de Trousseau: tromboflebite migratória ou recorrente com carcinoma visceral, sobretudo do pâncreas.
• Aplasia eritroide pura associa-se a timoma numa minoria dos casos.
• A leucocitose, a trombocitose e a eosinofilia das neoplasias mieloproliferativas são a própria doença, não uma síndrome paraneoplásica.

• Eritrocitose (hematócrito acima de 52% no homem e de 48% na mulher) num doente com tumor renal, hepático ou do sistema nervoso central: medir a massa eritrocitária e, se alta, a eritropoietina. A síndrome confirma-se com eritropoietina alta e sem outra explicação, como uma hemoglobina de alta afinidade.
• Granulocitose paraneoplásica: assintomática e sem desvio para formas imaturas; excluir primeiro infeção, necrose tumoral e corticoides.
• Eosinofilia acima de 5000/µL pode dar dispneia, sibilância e infiltrados pulmonares.
• Trombose venosa: o doseamento dos D-dímeros prediz pior a trombose no doente oncológico; cerca de 5% dos doentes sem cancro conhecido com trombose venosa ou embolia têm o diagnóstico de cancro no ano seguinte. A procura dirigida faz-se se a trombose for refratária, atípica, migratória ou recorrente.

• Uma dermatose é paraneoplásica quando começa perto do tumor, segue o seu curso (desaparece com a remoção e volta com a recidiva), se associa a um tumor específico e é rara fora dele.
• Na acantose nigricans maligna e no sinal de Leser-Trélat pensa-se que o mediador seja um fator de crescimento produzido pelo tumor, como o fator de crescimento transformador alfa, que estimula os queratinócitos.
• Na dermatomiosite, os anticorpos anti-TIF1-gama (fator intermediário de transcrição 1 gama) e anti-NXP2 (proteína da matriz nuclear 2) associam-se a maior risco de cancro; os anti-Mi-2, a doença benigna.
• Na osteoartropatia hipertrófica, a hipótese mais aceite é a das plaquetas grandes que não se fragmentam no pulmão e libertam, nas extremidades, fator de crescimento derivado das plaquetas, que faz proliferar o periósteo e o tecido conjuntivo.

• Outras associações reumatológicas: a esclerose sistémica com anticorpos anti-ARN polimerase III, que surge perto do diagnóstico de cancros da mama, do pulmão e do ovário; a poliarterite nodosa com a leucemia de células peludas.

• A dermatose diz onde procurar: endoscopia digestiva alta na acantose nigricans maligna, estudo hematológico no Sweet e no pênfigo paraneoplásico, imagem do pâncreas no eritema necrolítico migratório, TC do tórax na osteoartropatia hipertrófica.

Dermatomiosite

• Pesquisar os anticorpos específicos da miosite em todos os adultos com miosite de início recente, porque estratificam o risco.
• Risco alto segundo a guideline internacional de 2023 do grupo de avaliação da miosite (IMACS): dermatomiosite, anti-TIF1-gama ou anti-NXP2, início depois dos 40 anos, disfagia, necrose ou úlceras cutâneas, doença ativa apesar do tratamento.
• Nesses doentes faz-se um rastreio alargado (TC do pescoço, tórax, abdómen e pélvis, com os rastreios próprios da idade e do sexo, e PET-TC como opção) e repete-se nos primeiros 3 anos, em que o risco é maior.
• A neoplasia está presente em cerca de 15% das dermatomiosites.

• Nefropatia membranosa: depósitos subepiteliais de imunocomplexos. Em 20 a 30% é secundária, e os tumores sólidos (mama, pulmão, cólon) estão entre as causas, a par das infeções, do lúpus e dos fármacos.
• Doença de lesões mínimas: associa-se ao linfoma de Hodgkin; sem alterações na microscopia ótica nem depósitos.
• Os mecanismos destas lesões à distância não estão bem definidos, e muitas revertem quando o tumor é removido ou tratado.

• Apresentam-se como síndrome nefrótica.
• Na nefropatia membranosa, cerca de 70% das formas primárias têm anticorpos contra o recetor da fosfolipase A2 (PLA2R); a sua ausência reforça a procura de uma causa secundária, incluindo uma neoplasia sólida.
• Na síndrome nefrótica por lesões mínimas num adulto, procurar adenopatias e sintomas B que sugiram linfoma de Hodgkin.