Paliação e complicações do tratamento das neoplasias

Cada sintoma avalia-se na causa, e trata-se o que for reversível sempre que isso esteja de acordo com os objetivos do doente.

Dispneia

• Medidas não farmacológicas primeiro: ventoinha dirigida à face, que se usa seja qual for a saturação, reabilitação e técnicas de respiração.
• Doente sem opioide prévio com dispneia persistente: morfina em dose baixa, 10 a 30 mg por 24 horas, com laxante desde o início.
• O oxigénio paliativo não está indicado com saturação em repouso de 90% ou mais; reserva-se à hipoxémia.
• Corticoide na linfangite carcinomatosa ou na obstrução tumoral da via aérea, com evidência escassa.
• As benzodiazepinas não são primeira linha, pelo risco de sedação e delirium; usam-se com cautela quando há ansiedade associada e o opioide não chega, e nos últimos dias como sedação paliativa na dispneia refratária.

Náusea e vómito na doença avançada

• A metoclopramida é o antiemético de escolha; alternativas: haloperidol, levomepromazina ou olanzapina.
• Na oclusão intestinal maligna sem indicação cirúrgica: octreótido em horário fixo, com haloperidol. A metoclopramida usa-se com cautela na oclusão parcial e não se usa na oclusão completa.
• Na náusea induzida por opioide recomenda-se metoclopramida ou outro antidopaminérgico.

Obstipação

• Todos os opioides obstipam, e não se desenvolve tolerância a este efeito: o laxante é regular e profilático desde a primeira prescrição, habitualmente estimulante associado a amaciador.
• Na obstipação por opioide refratária aos laxantes: metilnaltrexona subcutânea ou a associação de oxicodona com naloxona de libertação prolongada.

Delirium

• Procuram-se os fatores precipitantes e trata-se o que for reversível: medicação, sobretudo opioides e psicofármacos, infeção, hipercalcemia, hiponatremia por secreção inapropriada de hormona antidiurética, hipomagnesemia. Em unidades de cuidados paliativos cerca de metade dos episódios reverte.
• A rotação de opioide ajuda quando o delirium é atribuído à acumulação de metabolitos.
• Haloperidol ou risperidona não têm benefício no delirium ligeiro a moderado; o antipsicótico reserva-se a sintomas angustiantes, como alucinações, ou a risco para o doente ou terceiros, na menor dose e pelo menor tempo.

Os últimos dias

• Revê-se toda a medicação e mantém-se só a que dá conforto; a via subcutânea substitui a oral quando o doente deixa de engolir.
• A hidratação artificial não previne nem alivia a sede nem o delirium e pode agravar edemas e secreções.
• Respiração ruidosa por secreções (estertor): evita-se a sobrecarga de líquidos e a aspiração da orofaringe, que aumenta o desconforto; os antimuscarínicos (butilescopolamina) usam-se sem evidência forte e vigiando os efeitos adversos.

Sedação paliativa

• É o último recurso para sintomas refratários em fim de vida, mais vezes delirium, dispneia, sofrimento psicológico e dor, e para emergências como a hemorragia maciça.
• Um sintoma é refratário quando nenhuma opção disponível o alivia de forma adequada, em tempo útil ou sem toxicidade intolerável.
• Distingue-se da eutanásia pela intenção, que é reduzir a consciência para aliviar o sofrimento e não provocar a morte, e pela proporcionalidade: a dose titula-se só até à profundidade de sedação necessária. Nos estudos de coorte não encurtou a sobrevivência.
• Faz-se por perfusão contínua, subcutânea ou endovenosa, de midazolam, ou de levomepromazina, mantendo a analgesia que estava a ser eficaz. A decisão é partilhada com o doente e a família e fica documentada.

Formulário das equipas comunitárias (Norma DGS 009/2018)

Causas

• Pelo tumor: invasão óssea, visceral, de tecidos moles ou de estruturas nervosas (plexopatia braquial, compressão medular).
• Pelo tratamento: procedimentos diagnósticos, mucosite, neuropatia por citotóxicos, dor pós-cirúrgica, efeitos tardios da radioterapia.
• Sem relação com o cancro: comorbilidades que coexistem.

Tipos fisiopatológicos

• Os três tipos coexistem muitas vezes no mesmo doente. A distinção muda o fármaco: a dor neuropática responde mal ao aumento isolado do opioide e pede adjuvante.
• Dor irruptiva: exacerbação transitória sobre uma dor de base relativamente controlada. Distingue-se da dor de fim de dose, que aparece sempre antes da toma seguinte e significa que a dose de base ou o intervalo estão mal ajustados.
• Toxicidade por opioide: a acumulação de metabolitos ativos, sobretudo na insuficiência renal, dá sonolência, confusão, alucinações e mioclonias. A hiperalgesia induzida por opioide é rara: a dor aumenta de forma marcada com o aumento da dose, com sensibilidade generalizada ao toque.

Avaliação

• Em Portugal a dor é o quinto sinal vital (Circular Normativa DGS 09/DGCG/2003): regista-se de forma sistemática a sua intensidade, com escala validada (visual analógica, numérica, qualitativa ou de faces).
• Caracteriza-se a intensidade, a localização e a irradiação, a qualidade, o padrão temporal, os fatores que agravam e aliviam, o impacto funcional e a resposta à analgesia prévia. Procura-se a dor irruptiva e a dor de fim de dose.
• Avaliam-se a função renal e hepática, a presença de medos ou ideias erradas sobre os opioides e o consumo de álcool ou de outras substâncias.
• A dor reavalia-se depois de cada ajuste de dose.

Dor neuropática (Norma DGS 043/2011, atualizada em 2017)

Antes de tratar regista-se no processo:

• intensidade, localização, descritores verbais e temporalidade;
• fatores de exacerbação e de alívio;
• comorbilidades como ansiedade, depressão e perturbação do sono;
• impacto funcional;
• terapêutica prévia e atual.

A eficácia avalia-se entre a segunda e a quarta semana depois de começar, com alvo de redução da intensidade de 30 a 50% na escala usada, e com registo de tolerabilidade, efeitos adversos, atividades diárias, humor, sono e melhoria global referida pelo doente.

Diferencial que muda a conduta

A escada analgésica

• Os não-opioides e os adjuvantes podem entrar em qualquer degrau. Não se troca um opioide fraco por outro opioide fraco.
• A via oral é a preferida. A via subcutânea ou endovenosa usa-se quando o doente não pode engolir, vomita, está em oclusão, ou quando a dor intensa exige titulação rápida.
• Os opioides fortes não têm dose-teto: titula-se até analgesia ou até efeito adverso limitante.

Titulação e resgate

• Titula-se com morfina de libertação normal de 4 em 4 horas, com resgates até de hora a hora, e passa-se depois à libertação prolongada somando o que o doente precisou.
• Prescreve-se sempre resgate de libertação imediata para a dor irruptiva: cerca de 10 a 15% da dose diária total.
• Mais de quatro resgates por dia obrigam a subir a dose de base.
• O fentanilo e a buprenorfina transdérmicos reservam-se ao doente com necessidades estáveis; são úteis quando há náusea, disfagia ou obstipação, e dão menos obstipação do que a morfina oral.

Efeitos adversos

• Laxante regular e profilático com todo o opioide.
• Náusea: metoclopramida ou outro antidopaminérgico.
• Toxicidade neurológica (mioclonias, confusão, hiperalgesia): reduzir a dose, acrescentar adjuvante, bloqueio ou radioterapia que poupe opioide, ou rodar de opioide.
• Depressão respiratória: antagoniza-se com naloxona, que está no formulário das equipas comunitárias.

Rotação de opioide

• Faz-se por analgesia insuficiente apesar do aumento de dose, ou por efeitos adversos intoleráveis.
• A conversão usa razões de equianalgesia, mas é um juízo clínico e não uma conta: a tolerância cruzada é incompleta.

Dor neuropática (Norma DGS 043/2011)

• Exceções na primeira linha: carbamazepina na nevralgia do trigémeo (oxcarbazepina se intolerância); emplastro de lidocaína a 5% no idoso acima dos 65 anos com nevralgia pós-herpética e dor localizada; duloxetina na dor neuropática periférica do diabético.
• Na dor neuropática central: pregabalina ou tricíclico na lesão medular; tricíclico na dor pós-acidente vascular cerebral.
• No doente oncológico, o corticoide considera-se quando há compressão nervosa.

Metástases ósseas

• Radioterapia externa a todas as metástases ósseas dolorosas, em dose única de 8 Gy, que alivia tanto como os esquemas fracionados e se pode repetir se a dor voltar.
• Bifosfonatos e denosumab reduzem os eventos esqueléticos; o efeito analgésico dos bifosfonatos é fraco. Antes de começar, avaliação e medidas dentárias preventivas, pelo risco de osteonecrose da mandíbula.

Avaliação inicial

• Anamnese e exame à procura do foco, com atenção à mucosite e ao local de inserção dos cateteres (tumefação, induração, eritema).
• Hemograma com contagem diferencial, bioquímica com função renal e hepática, duas colheitas de hemoculturas, periférica e do cateter venoso central, urina tipo II e urocultura, radiografia do tórax, e culturas dirigidas ao foco suspeito (expetoração, fezes, lesão cutânea).
• A bacteriemia documenta-se em cerca de 20% dos episódios. A mortalidade é de 18% na bacteriemia por Gram-negativos e de 5% na por Gram-positivos.
• A avaliação e as colheitas não atrasam o antibiótico.

Estratificação do risco (índice MASCC, da associação multinacional de cuidados de suporte no cancro)

• 21 ou mais pontos: baixo risco, com complicações graves em cerca de 6% e mortalidade abaixo de 1%.
• Abaixo de 21 é alto risco; abaixo de 15 a mortalidade pode chegar a 40%.

Alto risco (MASCC abaixo de 21, ou instabilidade)

• Internamento e antibiótico endovenoso de largo espectro com cobertura antipseudomonas na primeira hora após a chegada, em monoterapia: piperacilina com tazobactam, cefepima, ceftazidima, meropenem ou imipenem. A associação não é mais eficaz do que a monoterapia.
• Reanimação precoce se houver sinais de sépsis.
• Acrescenta-se glicopeptídeo (vancomicina) na suspeita de infeção do cateter, da pele e tecidos moles, na pneumonia ou na instabilidade hemodinâmica, e quando há colonização por estirpes resistentes.
• Suspeita de foco abdominal ou pélvico: metronidazol, exceto se já estiver sob carbapenemo ou piperacilina com tazobactam, que cobrem anaeróbios. Diarreia: pesquisa de Clostridioides difficile.

Baixo risco (MASCC 21 ou mais)

• Pode ser tratado com antibiótico oral, fluoroquinolona com amoxicilina e ácido clavulânico, e eventualmente em ambulatório se houver vigilância assegurada, vivendo perto do hospital, com transporte, telefone e apoio familiar.

Reavaliação e duração

• Às 48 horas: se apirético, com neutrófilos a subir, baixo risco e sem foco identificado, pode passar a antibiótico oral. Se mantém febre mas está estável, mantém-se o esquema inicial.
• Febre que persiste ao fim de 72 horas de antibiótico adequado, em neutropenia profunda e prolongada: tomografia de alta resolução do tórax.
• Suspende-se o antibiótico quando os neutrófilos estão em 0,5 × 10⁹/L ou mais, o doente está assintomático, apirético há 48 horas e com hemoculturas negativas. Com foco documentado, a duração é a da infeção em causa.
• O fator estimulante de colónias não se usa por rotina na neutropenia febril estabelecida, só no doente criticamente doente.

Porque é que os citotóxicos são tóxicos

• Atuam sobretudo sobre células em divisão: além do tumor, lesam os tecidos de renovação rápida, a medula óssea, as mucosas digestivas e o folículo piloso. Daí a mielossupressão, com risco de infeção, anemia e hemorragia, a mucosite, a diarreia e a alopecia.
• Os ciclos repetem-se habitualmente a cada 2 a 4 semanas, o intervalo que deixa recuperar as contagens.
• Além disso, cada classe tem órgãos-alvo próprios.

Toxicidade de órgão, por fármaco

Síndrome de lise tumoral

• A lise de muitas células tumorais liberta potássio, fosfato e ácidos nucleicos. Estes dão hiperuricemia, com precipitação de ácido úrico nos túbulos e lesão renal aguda; o fosfato precipita com o cálcio, com hipocalcemia, lesão tubular e arritmias; a hipercaliemia dá arritmias potencialmente fatais.
• É mais frequente nas leucemias agudas e nos linfomas não Hodgkin agressivos, habitualmente ao iniciar o tratamento, mas pode ser espontânea com grande carga tumoral.

Náusea e vómito

• O estímulo passa por recetores no intestino e no sistema nervoso central até ao núcleo do trato solitário e à área postrema, com serotonina, dopamina e substância P como mediadores. É por isso que a profilaxia combina antagonistas dos recetores 5-HT3, da neurocinina 1 e da dopamina.

Como se gradua

• A toxicidade gradua-se pelos critérios comuns de terminologia para eventos adversos do instituto nacional do cancro norte-americano, do grau 1, ligeiro, ao grau 5, a morte. É o grau que decide manter, reduzir a dose, adiar ou suspender.

Vigilância cardíaca

• Antes de qualquer tratamento potencialmente cardiotóxico: exame cardiovascular, eletrocardiograma com intervalo QT e fração de ejeção do ventrículo esquerdo, de preferência por ecocardiograma com deformação longitudinal global (strain).
• Troponina e peptídeos natriuréticos à partida nos doentes de alto risco e nos que recebem antraciclinas em dose alta. Troponina normal antes e depois das antraciclinas associa-se a baixo risco de eventos cardíacos.
• Durante o trastuzumab, imagem cardíaca a cada 3 meses.
• Uma queda relativa de 12% ou mais na deformação longitudinal global, com fração de ejeção ainda normal, é sinal precoce de lesão.
• Fatores de risco: antraciclina prévia, idade acima dos 75 anos, radioterapia torácica ou mediastínica, hipertensão, tabagismo, doença cardíaca prévia.

Outras vigilâncias

• Audiometria tonal nos doentes sob platinas, incluindo as altas frequências.
• Capacidade de difusão do monóxido de carbono antes da bleomicina; reduz-se ou para-se se cair 25% ou mais.
• Magnésio e função renal com a cisplatina.

Síndrome de lise tumoral

• Reconhece-se o doente de alto risco antes de tratar.
• O diagnóstico usa os critérios de Cairo-Bishop: laboratoriais (hipercaliemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia) e clínicos (lesão renal aguda, arritmia, convulsão).

Diferencial

• Sintomas novos durante o tratamento não são sempre toxicidade: excluir progressão tumoral, infeção e causas sem relação com o cancro.
• Diarreia no doente sob quimioterapia: pensar também em Clostridioides difficile e, se estiver sob imunoterapia, em colite imunomediada.

Náusea e vómito

• Náusea irruptiva apesar da profilaxia: olanzapina uma vez por dia durante 3 dias.
• Vómito tardio: a dexametasona é o fármaco preferido nos esquemas de risco alto e moderado.
• Vómito antecipatório: terapia comportamental, com benzodiazepina como adjuvante.

Síndrome de lise tumoral

• Hidratação vigorosa, 2 a 3 L de soro fisiológico em 24 horas, com diurético de ansa se for preciso manter a diurese.
• Alopurinol 300 mg por dia, se não estava já a fazer; rasburicase se o ácido úrico subir acima de 8 mg/dL ou depressa.
• Correção meticulosa dos eletrólitos, análises 3 a 4 vezes por dia, monitorização cardíaca e, muitas vezes, cuidados intensivos.

Cardiotoxicidade

• Suspende-se o fármaco e trata-se a insuficiência cardíaca como qualquer outra: diurético, restrição de sódio e líquidos, inibidor da enzima de conversão e bloqueador beta.
• Trastuzumab: com queda da fração de ejeção de 10 pontos ou mais, ou para 40 a 49%, avaliação por cardio-oncologia e cardioproteção; recupera muitas vezes e o fármaco pode ser retomado com vigilância apertada.

Neuropatia induzida pela quimioterapia

• Reduzir a dose, adiar ou parar o fármaco antes de a lesão ficar permanente; a forma ligeira recupera devagar depois de parar.
• Na dor neuropática por quimioterapia, a duloxetina é o único fármaco com benefício demonstrado.
• Exercício para força e equilíbrio.

Pele e mucosas

• Síndrome mão-pé: pausa breve no fármaco até resolver e retoma em dose reduzida.
• Erupção por anti-EGFR: corticoide tópico, tetraciclina oral (minociclina ou doxiciclina) e ajuste da dose conforme a gravidade.
• Dor da mucosite: analgesia sistémica, incluindo fentanilo transdérmico; suporte nutricional.

Pneumonite por fármaco

• Excluída infeção: corticoide, prednisona 1 mg/kg, com desmame lento; a forma grave obriga a suspender o fármaco de vez.

Medidas gerais, de imediato

• Parar a perfusão. Não retirar logo o cateter: aspirar por ele o máximo possível de fármaco e só depois retirá-lo.
• Avaliação precoce multidisciplinar (enfermagem, oncologia, cirurgia). Cada serviço que administra quimioterapia tem um estojo de extravasamento com instruções, material e antídotos.
• Não se injetam corticoides no local.

Medidas específicas

Dexrazoxano no extravasamento de antraciclina

• Começa o mais cedo possível e nunca depois das 6 horas.
• 1000 mg/m² no dia 1 e no dia 2, 500 mg/m² no dia 3, à mesma hora, em perfusão de 1 a 2 horas numa veia grande de outro membro.
• Redução de 50% se a depuração da creatinina for inferior a 40 mL/min.
• Não se aplica dimetilsulfóxido em simultâneo (na experiência animal a associação aumentou as feridas), e a compressa fria retira-se pelo menos 15 minutos antes da perfusão, para não reduzir o fluxo de sangue no local.
• O dimetilsulfóxido, quando é a opção, aplica-se de 8 em 8 horas durante 7 dias, começando de preferência nos primeiros 10 minutos.

• Os inibidores de pontos de controlo imunitário bloqueiam o CTLA-4 (ipilimumab) ou o eixo PD-1 e PD-L1 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab), os travões fisiológicos dos linfócitos T que o tumor aproveita.
• Retirado o travão, a resposta T ativa-se também contra tecidos próprios: é uma inflamação autoimune órgão-específica que pode atingir qualquer órgão, mais vezes pele, intestino, fígado, pulmão, tiroide e hipófise, e mais raramente coração, músculo, rim e sistema nervoso.
• O risco depende do esquema: eventos de grau 3 ou mais em 7 a 28% com anti-PD-1 ou anti-PD-L1 isolados, e em 48 a 59% com a associação de anti-PD-1 com anti-CTLA-4.
• A hipofisite é mais frequente com anti-CTLA-4 (2 a 6%) e com a associação (9 a 10%) do que com anti-PD-1 (1%); a disfunção tiroideia é mais frequente com anti-PD-1.
• Cronologia diferente das toxicidades clássicas: a maioria surge nas primeiras 8 a 12 semanas, mas podem aparecer em qualquer momento do tratamento e depois de o fármaco ter sido parado.
• Tratam-se com imunossupressão, e não só com a suspensão, porque o processo inflamatório, uma vez iniciado, mantém-se.

• É um diagnóstico de exclusão: perante diarreia, dispneia, alteração das provas hepáticas ou astenia num doente sob imunoterapia, afastam-se infeção, progressão tumoral e outros fármacos, e só depois se atribui ao inibidor.
• Gradua-se cada evento de 1 a 4, e é o grau que orienta a conduta.
• Antes de cada ciclo: transaminases, fosfatase alcalina e bilirrubina, e função tiroideia periódica.

Por órgão

• Colite: colheita de fezes para agentes infeciosos, incluindo Clostridioides difficile e citomegalovírus; retossigmoidoscopia ou colonoscopia com biópsias na diarreia de grau 2 ou mais. A tomografia não serve para diagnosticar a colite, por falta de sensibilidade; 40% têm mucosa macroscopicamente normal.
• Pneumonite: tomografia do tórax; lavado broncoalveolar para excluir infeção ou infiltração tumoral quando indicado.
• Hipofisite: cortisol às 9 horas, corticotropina, tirotropina e tiroxina livre, hormonas gonadotróficas, prolactina e fator de crescimento semelhante à insulina 1; ressonância da hipófise. Com cortisol baixo, a hidrocortisona começa uma semana antes da levotiroxina, para não precipitar uma crise suprarrenal.
• Miocardite: troponina, eletrocardiograma e ecocardiograma perante qualquer sintoma cardíaco novo, e ressonância cardíaca se a suspeita se mantiver com troponina ou ecocardiograma normais; excluir síndrome coronária aguda. A troponina I é mais específica do miocárdio, porque a T sobe também na miosite.

Regra geral, pelo grau

• O corticoide reduz-se ao longo de pelo menos 4 a 6 semanas, mais devagar nos eventos graves.
• Sem resposta às 48 a 72 horas de corticoide em dose alta: imunossupressor de segunda linha, escolhido pelo órgão.
• Corticoide mantido mais de 4 semanas: profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jirovecii, cálcio e vitamina D, proteção gástrica e vigilância da glicemia.

Por órgão

• Colite: grau 1, dieta pobre em fibra e loperamida, mantendo a imunoterapia; grau 2, corticoide oral; graus 3 e 4, internamento e corticoide endovenoso. Sem resposta: infliximab, o fármaco de escolha, ou vedolizumab.
• Hepatite: grau 1, vigiar as enzimas a cada 1 a 2 semanas sem suspender; grau 2, suspender e ponderar corticoide de 0,5 a 1 mg/kg; graus 3 e 4, internamento e 1 a 2 mg/kg. Sem resposta em 2 a 3 dias: micofenolato de mofetil, 1 g duas vezes por dia, ou outro imunossupressor.
• Pneumonite de grau 3 ou mais: metilprednisolona endovenosa 1 a 2 mg/kg; sem melhoria em 72 horas, escalar (infliximab, tocilizumab, imunoglobulina ou micofenolato).
• Endocrinopatias: tratam-se com substituição hormonal (levotiroxina, hidrocortisona, insulina) e, em regra, não exigem corticoide em dose alta nem suspensão definitiva. A tirotoxicose sintomática trata-se com bloqueador beta. Na hipofisite com cefaleia intensa, diplopia ou outros sinais neurológicos dá-se prednisolona 1 mg/kg.
• Miocardite: internamento com monitorização, metilprednisolona 500 a 1000 mg por dia durante 3 dias, e suspensão da imunoterapia, na maioria dos casos definitiva. Se a troponina descer para menos de metade e o doente estiver estável, passa a prednisolona oral 1 mg/kg, reduzindo 10 mg por semana.

Radioterapia

• A toxicidade fica confinada ao campo irradiado e depende da dose total, da dose por fração e do volume.
• Aguda, em dias a semanas: nos tecidos de renovação rápida, pele e mucosa digestiva (radiodermite, mucosite, esofagite, diarreia), depende da dose total e em regra repara.
• Tardia, meses a anos depois: necrose, fibrose e insuficiência de órgão, que dependem sobretudo da dose por fração e não revertem; e segundas neoplasias no campo, por vezes décadas depois.

Porque surgem segundas neoplasias

• Associam-se sobretudo à radioterapia, aos alquilantes e aos inibidores da topoisomerase, e o risco da associação de quimioterapia com radioterapia é pelo menos aditivo. A predisposição genética e as exposições que causaram o primeiro cancro, como o tabaco, também contam.