Neoplasias do pulmão

Fatores de risco

• Tabaco: causa da grande maioria dos casos, com risco pelo menos 10 vezes superior ao do não fumador e proporcional à carga em unidades maço-ano (maços por dia vezes anos a fumar). O risco desce depois de deixar de fumar, mas nunca chega ao do nunca fumador. Aumenta o risco de todos os tipos histológicos, sobretudo o epidermoide e o de pequenas células.
• Fumo passivo: aumento de cerca de 20 a 30% no risco do cônjuge não fumador.
• Radão: a segunda causa de cancro do pulmão, pela exposição doméstica de baixo nível; interage com o tabaco.
• Ocupacionais: asbesto (com efeito multiplicativo com o tabaco, e latência mínima de 15 a 19 anos), arsénio, crómio hexavalente, níquel, éter bis-clorometílico, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos.
• Radiação ionizante, doença pulmonar prévia (bronquite crónica, enfisema, tuberculose) e história familiar: os familiares de primeiro grau têm risco 2 a 3 vezes maior.

Carcinogénese

• A lesão do tabaco é de campo: todo o epitélio exposto acumula mutações, o que explica os segundos tumores primários. A perda alélica em 3p surge cedo, até em epitélio ainda histologicamente normal.
• No epidermoide vê-se a sequência metaplasia, displasia, carcinoma in situ e carcinoma invasor.
• Genes supressores inativados: TP53, RB1, CDKN2A, STK11 e outros. Cerca de 90% dos carcinomas de pequenas células têm mutações de TP53 e de RB1.

Alterações condutoras no carcinoma de não pequenas células

São mutuamente exclusivas quase sempre e cada uma tem fármaco dirigido.

• O epidermoide quase não tem alterações condutoras tratáveis.
• O ligando 1 da morte celular programada (PD-L1), na célula tumoral, liga-se ao recetor PD-1 do linfócito T e trava a resposta antitumoral: é o alvo da imunoterapia e a sua expressão prevê o benefício.

Mecanismo das síndromes paraneoplásicas

• Hipercalcemia humoral: produção de péptido relacionado com a hormona paratiroideia, sobretudo no epidermoide.
• Hiponatremia: secreção inapropriada de hormona antidiurética, ou de péptido natriurético auricular, sobretudo no de pequenas células.
• Cushing ectópico: corticotropina produzida pelo tumor. O carcinoma de pequenas células e os carcinoides brônquicos são as causas mais frequentes de corticotropina ectópica.
• Lambert-Eaton: anticorpos contra os canais de cálcio dependentes de voltagem da membrana pré-sináptica, que reduzem a libertação de acetilcolina.
• Outras síndromes neurológicas (encefalite límbica, degenerescência cerebelosa, neuropatia sensitiva) por anticorpos antineuronais, como o anti-Hu.

Confirmação histológica

• Todo o doente com suspeita precisa de tecido, salvo se não for candidato a tratamento nenhum. Prefere-se a biópsia com agulha grossa, que dá material para o teste molecular e para o PD-L1.
• Escolher o local que confirma o estádio mais alto: com suspeita de metástase, biopsa-se a metástase.

• A citologia da expetoração é quase 100% específica, mas com sensibilidade abaixo de 70%, melhor nos tumores centrais; pede três amostras e não chega para o teste molecular.

Imuno-histoquímica

• Adenocarcinoma: fator de transcrição tiroideu 1 (TTF-1) positivo em mais de 70%, napsina A em mais de 90%. Epidermoide: p40 ou p63, TTF-1 negativo. Pequenas células: marcadores neuroendócrinos (cromogranina, sinaptofisina, CD56) e TTF-1 positivo.
• Um diagnóstico de «carcinoma de não pequenas células sem outra especificação» já não é aceitável: separa-se sempre epidermoide de não epidermoide.

Teste molecular

• Em todo o carcinoma de não pequenas células não epidermoide avançado, e no epidermoide do não fumador, antes de iniciar tratamento: EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS G12C, MET, RET, NTRK e HER2, de preferência por sequenciação de nova geração, e a expressão de PD-L1.
• Nos estádios ressecados testa-se o EGFR, porque a mutação muda o tratamento adjuvante.

Estadiamento anatómico

• Tomografia do tórax e do abdómen superior com contraste (fígado e suprarrenais) e tomografia por emissão de positrões com fluorodesoxiglicose combinada com tomografia, mais sensível e específica para o mediastino e para as metástases ocultas.
• A captação não é diagnóstico: há falsos negativos nas lesões com menos de 8 mm, nos carcinoides e nos adenocarcinomas pouco agressivos, e falsos positivos nas infeções e nos granulomas (tuberculose). O que exclui o doente da cirurgia tem de ser confirmado por biópsia.
• Mediastino: a punção guiada por ecoendoscopia serve para confirmar gânglios positivos; a mediastinoscopia para os excluir antes da cirurgia. Amostra-se sempre que haja gânglios aumentados, tumores grandes ou no terço interno do pulmão.
• Ressonância cerebral com contraste antes da cirurgia a partir do estádio IB, na suspeita de metástases e em todo o carcinoma de pequenas células (positiva em 10% dos assintomáticos).
• Cintigrafia óssea só com suspeita clínica de metástases ósseas.

Classificação TNM

A 9.ª edição, em vigor desde 1 de janeiro de 2025, manteve o T da 8.ª e dividiu o N2 e o M1c.

• Leitura prática: estádios I e II são doença localizada, sem gânglios mediastínicos; o estádio III é doença locorregional (N2 ou N3, ou T4 com N0 a N1); o estádio IV é doença metastática, com M1a e M1b no IVA e M1c no IVB.
• A 9.ª edição mudou alguns grupos: T1N1 desceu de IIB para IIA, T1N2a passou a IIB e T2N2a a IIIA, e T2N2b é IIIB.

Estadiamento do carcinoma de pequenas células

• Usa-se o TNM, e continua-se a usar a divisão prática em doença limitada, confinada a um hemitórax e abrangível num campo de radioterapia tolerável, e doença extensa, com metástases evidentes. Derrame pleural maligno e tamponamento contam como doença extensa.
• 60 a 70% têm doença extensa ao diagnóstico.

Estadiamento fisiológico (operabilidade)

• Estado funcional, perda de peso e comorbilidades do tabaco (doença pulmonar obstrutiva crónica, cardiopatia isquémica).
• Volume expiratório máximo no primeiro segundo acima de 2 L ou 80% do previsto tolera pneumonectomia; acima de 1,5 L tolera lobectomia. Na função limítrofe, prova de esforço cardiopulmonar: consumo máximo de oxigénio abaixo de 15 mL/kg/min prevê mais complicações.
• Contraindicações à cirurgia: enfarte nos últimos 3 meses, volume expiratório máximo no primeiro segundo abaixo de 1 L, retenção de CO2 em repouso (acima de 45 mmHg), capacidade de difusão abaixo de 40%, hipertensão pulmonar grave.

Nódulo pulmonar solitário

Lesão arredondada até 3 cm, rodeada de pulmão arejado.

• A probabilidade de malignidade sobe com o tamanho: cerca de 1% entre 4 e 7 mm, 18% entre 8 e 20 mm e 50% acima de 2 cm, no doente sem cancro prévio.
• No nódulo sólido incidental do adulto com mais de 35 anos, a Sociedade Fleischner orienta por tamanho: até 6 mm, sem seguimento no baixo risco (uma tomografia aos 12 meses no alto risco); de 6 a 8 mm, tomografia aos 6 a 12 meses; acima de 8 mm, tomografia aos 3 meses, tomografia por emissão de positrões ou biópsia.
• As opacidades em vidro despolido podem ser hiperplasia adenomatosa atípica, adenocarcinoma in situ ou minimamente invasivo, que crescem devagar.
• Diferencial: metástases (melanoma, sarcoma, cólon, rim, mama, testículo), carcinoide, hamartoma, granulomas infeciosos (tuberculose, fungos), abcesso, malformação arteriovenosa, atelectasia redonda.

Prevenção primária

• Deixar de fumar é a medida com maior impacto: parar antes da meia-idade evita mais de 90% do risco atribuível ao tabaco. Aconselhamento com farmacoterapia (vareniclina, substituição de nicotina, bupropiona) aumenta muito as taxas de cessação.
• Continua a valer a pena depois do diagnóstico: melhora a sobrevivência, reduz os efeitos adversos do tratamento e a qualidade de vida.
• Reduzir a exposição ao radão doméstico e às exposições ocupacionais (asbesto, arsénio, crómio, níquel).
• Retinoides e carotenoides não previnem. O beta-caroteno aumentou o risco de cancro do pulmão em fumadores e em expostos ao asbesto e não se usa.

Rastreio com tomografia de baixa dose

• Tomografia do tórax de baixa dose, sem contraste, anual, em pessoas assintomáticas de alto risco. Os ensaios aleatorizados mostraram redução da mortalidade por cancro do pulmão de cerca de 20% e mais diagnósticos em estádio precoce; a radiografia de tórax não reduz a mortalidade.
• Custos: muitos falsos positivos (mais de um terço dos rastreados teve pelo menos um falso alarme em três rondas), procedimentos invasivos desnecessários, sobrediagnóstico, radiação e ansiedade. A decisão é partilhada e o rastreio junta-se sempre à cessação tabágica.

• Nos projetos-piloto portugueses, a tomografia negativa repete-se anualmente e um resultado positivo é referenciado à consulta de especialidade em menos de 30 dias.
• A recomendação americana suspende o rastreio quando a pessoa completa 15 anos sem fumar ou quando surge doença que limita a esperança de vida ou a possibilidade de cirurgia curativa.

Situação em Portugal e na União Europeia

• A recomendação do Conselho da União Europeia de dezembro de 2022 incluiu o cancro do pulmão entre os rastreios a introduzir, de forma faseada e começando por avaliar a exequibilidade em projetos-piloto dirigidos a pessoas de alto risco.
• Em Portugal ainda não há programa nacional de base populacional: a Direção-Geral da Saúde publicou em 2025 os termos de referência para projetos-piloto, que arrancaram em unidades locais de saúde do Norte e de Lisboa.

• Tomografia do tórax: nódulo bem delimitado, central ou endobrônquico, por vezes com atelectasia a jusante.
• Broncofibroscopia: mostra a lesão endobrônquica; a biópsia confirma a natureza neuroendócrina (cromogranina, sinaptofisina, CD56) e um índice proliferativo baixo, mas a distinção entre típico e atípico exige a peça cirúrgica.
• Imagem funcional: tomografia por emissão de positrões com análogos da somatostatina marcados com gálio 68, porque estes tumores expressam recetores da somatostatina; a de fluorodesoxiglicose pode ser negativa nos carcinoides (falso negativo clássico).
• Com síndrome clínica: cortisol e corticotropina no Cushing; ácido 5-hidroxi-indolacético urinário na síndrome carcinoide.
• Diferencial: carcinoma de pequenas células (muito mais proliferativo, fumador pesado, doença disseminada), adenocarcinoma, hamartoma, corpo estranho e asma.

• A grande maioria relaciona-se com o asbesto (amianto).
• Latência longa, habitualmente mais de 30 anos; exposições curtas, de 1 a 2 anos, há até 40 anos, bastam.
• Não se associa ao tabaco, ao contrário do cancro do pulmão do exposto ao asbesto, em que o tabaco multiplica o risco.
• As placas pleurais indicam apenas exposição, sem alteração funcional.

• Tomografia do tórax é o melhor exame não invasivo para a extensão; a ressonância mostra melhor a invasão da parede e do diafragma.
• A citologia do líquido pleural é muitas vezes insuficiente: o diagnóstico faz-se por biópsia pleural por toracoscopia ou com agulha grossa guiada por imagem.
• Imuno-histoquímica: calretinina, WT1 e citoqueratinas 5/6 positivas, e marcadores de adenocarcinoma (TTF-1, napsina A) negativos.
• Diferencial: metástases pleurais de adenocarcinoma (pulmão, mama, ovário, estômago), derrame benigno do asbesto, tuberculose pleural, fibrotórax.

• A prevenção é eliminar a exposição ao asbesto, hoje proibido na União Europeia, e proteger quem remove materiais que ainda o contêm.
• Pela latência, os casos continuam a surgir décadas depois do fim da exposição, e a história profissional completa é parte do diagnóstico.
• Quem foi exposto e fuma deve deixar de fumar: o tabaco não aumenta o risco de mesotelioma, mas multiplica o de cancro do pulmão.