Neoplasias do pulmão

A carcinogénese pulmonar resulta da acumulação de lesões genéticas induzidas por carcinogéneos do fumo do tabaco (hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, nitrosaminas), que provocam mutações e instabilidade genómica no epitélio brônquico. O conceito de cancerização de campo explica porque toda a mucosa exposta está em risco, com progressão de hiperplasia para displasia, carcinoma in situ e carcinoma invasor.

Os mecanismos moleculares divergem por histologia, o que sustenta a estratificação terapêutica atual:

• Adenocarcinoma: enriquecido em alterações condutoras (drivers) mutuamente exclusivas e diretamente tratáveis, com destaque para mutação do EGFR (mais comum em não fumadores), rearranjos de ALK e ROS1, e ainda KRAS G12C, BRAF, MET, RET e fusões NTRK. Estas vias ativam sinalização de proliferação e sobrevivência celular.
• Carcinoma pavimentocelular: dominado por inativação de TP53, alterações de vias como PI3K e amplificações; poucas alterações condutoras acionáveis.
• SCLC: caracteriza-se pela perda bialélica de TP53 e RB1 e por amplificação de genes MYC, o que confere o fenótipo neuroendócrino, a elevada taxa de proliferação e a marcada quimiossensibilidade inicial (seguida de recidiva precoce e quimiorresistência).

A natureza neuroendócrina do SCLC (e de alguns tumores carcinoides) explica a produção ectópica de hormonas e péptidos responsáveis pelas síndromes paraneoplásicas:

• SIADH (secreção inapropriada de ADH): hiponatrémia euvolémica, sobretudo no SCLC.
• Síndrome de Cushing por produção ectópica de ACTH: instalação rápida, hipocaliémia e alcalose, sem o fenótipo cushingoide clássico.
• Síndrome miasténica de Lambert-Eaton: anticorpos contra canais de cálcio pré-sinápticos, com fraqueza proximal que melhora com o esforço repetido.

No carcinoma pavimentocelular, a hipercalcémia decorre da produção de PTHrP (péptido relacionado com a PTH). O adenocarcinoma associa-se a hipercoagulabilidade (fenómeno de Trousseau) e a osteoartropatia hipertrófica. Compreender estas vias é essencial: a presença de uma alteração condutora torna a terapia alvo preferível à quimioterapia, e a expressão de PD-L1 informa o benefício da imunoterapia.

A apresentação é frequentemente inespecífica e tardia. Sintomas comuns: tosse persistente ou com alteração de padrão, hemoptise, dispneia, dor torácica, pneumonia obstrutiva recorrente no mesmo território, e sintomas sistémicos (perda ponderal, astenia, anorexia). Deve haver elevado índice de suspeita perante um fumador com sintomas respiratórios que não resolvem.

Alguns quadros de extensão locorregional são altamente sugestivos:

• Tumor de Pancoast (sulco superior): dor no ombro/braço, síndrome de Horner (ptose, miose, anidrose) por invasão do gânglio estrelado e atrofia da mão.
• Síndrome da veia cava superior: edema da face e membros superiores, distensão das veias jugulares e circulação colateral (mais associada ao SCLC).
• Rouquidão por paralisia do nervo laríngeo recorrente (mais o esquerdo).
• Disfagia por compressão esofágica e derrame pleural maligno.

A investigação começa com radiografia e TC do tórax (com contraste, estendida ao abdómen superior/suprarrenais). A confirmação histológica obtém-se por broncofibroscopia com biópsia (útil nas lesões centrais) ou biópsia transtorácica guiada por TC (lesões periféricas); a citologia do derrame pleural também pode ser diagnóstica.

O estadiamento utiliza o sistema TNM da IASLC/UICC. É essencial:

• PET-TC com FDG para avaliar extensão ganglionar e metástases à distância.
• Avaliação invasiva do mediastino com EBUS (ecoendoscopia brônquica) ou mediastinoscopia para confirmar adenopatias N2/N3, decisivas para a operabilidade.
• RM cerebral (o SCLC e o adenocarcinoma metastizam frequentemente para o cérebro).

O SCLC classifica-se ainda, de forma prática, em doença limitada (um hemitórax, abrangível por um campo de radioterapia) versus extensa.

No NSCLC avançado não escamoso (e escamoso em não fumadores/jovens), a caracterização molecular é obrigatória antes de iniciar tratamento: EGFR, ALK, ROS1, além de BRAF, KRAS G12C, MET, RET e NTRK, e ainda a expressão de PD-L1 por imuno-histoquímica. Este perfil determina a escolha entre terapia alvo (inibidores de tirosina cinase) e imunoterapia com ou sem quimioterapia.

A cessação tabágica é a medida isolada com maior impacto na prevenção do cancro do pulmão e deve ser oferecida ativamente a todos os fumadores, com aconselhamento e apoio farmacológico. O risco diminui progressivamente após a cessação, embora permaneça elevado durante muitos anos, o que justifica manter vigilância nos ex-fumadores de alto risco. A prevenção primária inclui ainda mitigação da exposição ao radão doméstico e às exposições ocupacionais (asbesto, sílica, arsénio). Importa recordar que a suplementação com beta-caroteno aumenta o risco em fumadores, pelo que não deve ser usada com intuito preventivo.

O rastreio dirige-se a indivíduos assintomáticos de alto risco com TC de baixa dose (LDCT) anual, estratégia que demonstrou reduzir a mortalidade específica por cancro do pulmão em ensaios de grande dimensão, nomeadamente o NELSON (Europa) e o NLST.

Critérios de elegibilidade da USPSTF (2021), a referência mais citada:

• Idade 50 a 80 anos.
• Carga tabágica de pelo menos 20 UMA (unidades maço-ano).
• Fumadores atuais ou que cessaram há menos de 15 anos.

O rastreio deve cessar quando a pessoa completa 15 anos sem fumar ou quando desenvolve uma condição que limita substancialmente a esperança de vida ou a possibilidade de cirurgia curativa. A decisão deve ser partilhada, integrando a cessação tabágica e a informação sobre falsos positivos e achados incidentais.

Pontos práticos:

• O rastreio não substitui a cessação tabágica; combina-se com ela.
• Deve realizar-se em programas organizados, com protocolos de seguimento de nódulos (categorias tipo Lung-RADS) para reduzir procedimentos desnecessários.
• Em Portugal, o rastreio populacional ainda não está implementado como programa nacional, ao contrário do que sucede com o rastreio da mama, colo do útero e cólon/reto; a evidência e as recomendações europeias apontam, contudo, para a sua adoção em populações de alto risco.