Neoplasias do pâncreas

• Neoplasia maligna do epitélio dos ductos pancreáticos exócrinos. Mais de 95% das neoplasias malignas do pâncreas são exócrinas, e o adenocarcinoma ductal é 85 a 90% de todas as neoplasias do pâncreas. As variantes raras (adenoescamoso, células em anel de sinete, indiferenciado) têm prognóstico igual ou pior; o carcinoma de células acinares, habitualmente volumoso, tende a ter melhor prognóstico.
• Localização: cerca de dois terços na cabeça ou no processo uncinado, 15% no corpo e 10% na cauda. Os do corpo e da cauda são maiores quando se diagnosticam e menos vezes ressecáveis.
• Pico de incidência na sétima década; ligeiramente mais frequente no homem (risco relativo de cerca de 1,4). Incidência crescente, a par da obesidade e da diabetes.
• Está entre as principais causas de morte por cancro, apesar de não estar entre os mais frequentes: a sobrevida global aos 5 anos é inferior a 10%.

• Só 15 a 20% são ressecáveis quando se diagnosticam.

Fatores de risco

• Início insidioso e inespecífico; a maioria chega em fase avançada. Os sintomas mais frequentes são dor, icterícia e emagrecimento.
• Dor: epigástrica, contínua, muitas vezes a irradiar para o dorso; é frequentemente o primeiro sintoma, e em retrospetiva o doente lembra-se de meses de desconforto vago.
• Icterícia obstrutiva com colúria, acolia e prurido nos tumores da cabeça. A icterícia sem dor é a apresentação mais comum dos tumores ainda ressecáveis.
• Vesícula palpável e indolor no doente ictérico (sinal de Courvoisier) em cerca de um quarto.
• Emagrecimento, anorexia, náuseas e, por vezes, depressão.
• Corpo e cauda: dor e emagrecimento, sem icterícia precoce.
• Menos frequentes: tromboflebite superficial migratória (Trousseau), pancreatite aguda, diabetes de novo, ascite, hemorragia digestiva, trombose da veia esplénica, massa palpável.
• Doença avançada: ascite, hepatomegalia por metástases, vómitos por obstrução duodenal.

• Não há rastreio populacional: o risco de uma pessoa ao longo da vida (cerca de 1 em 64 nos Estados Unidos) é demasiado baixo, e nenhum marcador serve para isso.
• Prevenção primária: deixar de fumar, controlar o peso, tratar a causa da pancreatite crónica.

Vigilância de indivíduos de alto risco

Recomendada quando o risco ao longo da vida ultrapassa cerca de 5%, e só se o doente puder e quiser ser operado. Segue as recomendações do consórcio internacional CAPS (Cancer of the Pancreas Screening), cuja última atualização é de 2020.

• Métodos: ressonância com colangiopancreatografia e ecoendoscopia; a TC fica para quem não pode fazer as outras, e a ecografia abdominal não serve de primeira linha.
• Intervalo de 12 meses sem alterações; 3 a 6 meses se houver alteração preocupante que não leve logo a cirurgia.
• Glicemia em jejum ou hemoglobina glicada em todos: diabetes de novo num indivíduo de alto risco obriga a investigar. O CA 19-9 só quando a imagem mostra alterações preocupantes.
• O objetivo é encontrar lesões precursoras de alto grau e carcinoma confinado ao pâncreas (T1N0M0), e operar num centro especializado.

A decisão é de uma equipa multidisciplinar, em centro com volume de cirurgia pancreática, e parte da categoria de ressecabilidade e do estado geral.

Doença ressecável

• Cirurgia primeiro: a resseção com margens livres é o único tratamento potencialmente curativo.
  • Cabeça ou processo uncinado: duodenopancreatectomia cefálica (operação de Whipple), que retira a cabeça do pâncreas, o colédoco distal, a vesícula, o duodeno, o jejuno proximal e os gânglios regionais, clássica com antrectomia ou com preservação do piloro. Mortalidade de cerca de 3% em mãos experientes.
  • Corpo e cauda: pancreatectomia distal com esplenectomia.
• Quimioterapia adjuvante em todos, seja qual for o estádio patológico, durante 6 meses:
  • mFOLFIRINOX (fluorouracilo, ácido folínico, irinotecano e oxaliplatina, em dose modificada) no doente com bom estado geral (ECOG 0 a 1, na escala de desempenho do grupo cooperativo oriental de oncologia);
  • gemcitabina com capecitabina se não for candidato ao mFOLFIRINOX;
  • gemcitabina ou fluorouracilo isolados só no doente frágil.
• A quimiorradioterapia adjuvante não se recomenda.
• Drenagem biliar pré-operatória não é de rotina; faz-se quando há colangite, prurido intratável, hiperbilirrubinemia marcada ou quando a cirurgia vai atrasar. As próteses metálicas duram mais do que as de plástico.

Doença ressecável limítrofe

• Quimioterapia neoadjuvante (FOLFIRINOX ou gemcitabina com nab-paclitaxel), seguida, caso a caso, de quimiorradioterapia, e depois reavaliação da ressecabilidade. Exige confirmação histológica e, no ictérico, prótese biliar.

Doença localmente avançada

• Quimioterapia de indução intensiva; numa parte dos doentes que respondem, cirurgia de conversão. Por isso não se declara um doente inoperável à cabeça. O papel da radioterapia é discutível: pode controlar a doença local e a dor, sem benefício claro na sobrevida.

Doença metastática

• Segunda linha depois de FOLFIRINOX ou NALIRIFOX: esquema com gemcitabina, se o estado geral o permitir.
• BRCA germinal: sensível ao platino; depois de controlo com quimioterapia com platino, manutenção com olaparib (inibidor da PARP).
• Instabilidade de microssatélites: imunoterapia com inibidor do recetor de morte celular programada.

Cuidados de suporte, desde o diagnóstico

• Cuidados paliativos precoces, a par do tratamento oncológico.
• Icterícia: prótese biliar endoscópica, de preferência metálica no doente não operável; a derivação cirúrgica (hepaticojejunostomia) fica para quem já está a ser operado.
• Obstrução duodenal (cerca de 20%, em regra tardia): prótese duodenal metálica ou gastrojejunostomia.
• Dor: opioides de libertação prolongada; neurólise do plexo celíaco, que controla a dor durante meses.
• Insuficiência pancreática exócrina: enzimas pancreáticas às refeições e apoio nutricional.

Complicações

• Obstrução biliar: prurido, colangite, coagulopatia por défice de vitamina K, disfunção hepática.
• Obstrução duodenal com vómitos e atraso do esvaziamento gástrico.
• Insuficiência pancreática exócrina (esteatorreia, desnutrição) e diabetes.
• Dor por invasão do plexo celíaco.
• Tromboembolismo venoso, incluindo tromboflebite migratória, e trombose da veia esplénica ou porta.
• Caquexia.

Prognóstico

• Sobrevida global aos 5 anos abaixo de 10%. Mesmo após resseção com intenção curativa, a recidiva é a regra, sobretudo no fígado; até metade dos que chegam aos 5 anos acabam por morrer de recidiva.
• Depois de duodenopancreatectomia com margens livres: cerca de 25 a 30% aos 5 anos sem gânglios atingidos e cerca de 10% com gânglios.
• Pior prognóstico: grau histológico alto, tumor grande, CA 19-9 elevado antes e depois da cirurgia, margens positivas, metástases ganglionares, mau estado geral.
• Seguimento depois de tratamento com intenção curativa: exame clínico, CA 19-9 e TC, com imagem antecipada se o CA 19-9 subir ou surgirem sintomas.

• Neoplasias epiteliais com diferenciação neuroendócrina, originadas nas células endócrinas do pâncreas (ilhéus). São até 5% das neoplasias do pâncreas; a incidência anda à volta de 0,5 por 100 000 habitantes por ano e está a subir, em boa parte por achados de imagem.
• Não funcionantes em 50 a 85%: não dão síndrome clínica, mesmo quando segregam peptídeos detetáveis.
• Funcionantes: síndrome clínica com hormona inapropriadamente elevada. O mais frequente é o insulinoma, seguido do gastrinoma.
• Prognóstico muito melhor do que o do adenocarcinoma, com sobrevida medida em anos mesmo na doença metastática.

Classificação da OMS 2019

• O grau também se calcula pelas mitoses por 2 mm².
• A histologia não prevê bem o comportamento: a malignidade define-se sobretudo pela invasão local e pelas metástases ganglionares ou hepáticas.

• Não funcionantes: achado de imagem, ou efeito de massa tardio (dor, emagrecimento, icterícia), quadro que imita o adenocarcinoma. Em menos de 10% passam a funcionar durante a evolução.
• Insulinoma: palpitações, tremor, sudação, confusão, alterações do comportamento, convulsões ou síncope em jejum ou depois de esforço; a família pode descrever uma mudança de personalidade. O doente aprende a comer com frequência para evitar as crises. Tamanho em regra pequeno e distribuição igual pela cabeça, corpo e cauda; mais de 99% estão dentro do pâncreas. Idade mediana de 50 anos nos esporádicos.
• Gastrinoma: úlcera péptica múltipla, pós-bulbar ou jejunal, que não responde ao tratamento habitual ou recidiva, com esofagite grave e diarreia. A maioria fica no triângulo do gastrinoma (confluência do cístico com o colédoco, segunda e terceira porções do duodeno, colo do pâncreas), com os duodenais muitas vezes abaixo de 1 cm.
• Glucagonoma, VIPoma e somatostatinoma: raros, em regra grandes e já metastizados; glucagonoma e VIPoma sobretudo no corpo e na cauda.

Tumores localizados

• Insulinoma: cirurgia curativa. Enucleação quando o tumor está afastado do ducto principal; pancreatectomia distal ou duodenopancreatectomia se tiver mais de 2 cm ou estiver junto ao ducto. Até à cirurgia, refeições frequentes com hidratos de carbono e diazóxido ou octreótido.
• Gastrinoma: o inibidor da bomba de protões em dose alta controla sempre a hipersecreção. No esporádico, exploração cirúrgica com resseção do tumor e dos gânglios do triângulo. Na NEM1, trata-se primeiro o hiperparatiroidismo (paratiroidectomia) e opera-se sobretudo o tumor de mais de 2 a 2,5 cm, porque os tumores são múltiplos e a cirurgia raramente cura.
• Não funcionantes (orientação da ENETS, sociedade europeia de tumores neuroendócrinos, 2023):

• A enucleação não retira os gânglios; nos tumores com risco de metástases ganglionares faz-se resseção anatómica.

Doença avançada

• Análogos da somatostatina (octreótido, lanreotido): primeira linha nos G1 e G2 de crescimento lento com recetores de somatostatina; controlam também a síndrome hormonal (VIPoma, glucagonoma).
• Progressão: everolimus ou sunitinib; terapêutica com radionuclídeos dirigida aos recetores de somatostatina (lutécio-177-DOTATATE) em segunda linha nos tumores que captam; quimioterapia com capecitabina e temozolomida.
• Metástases hepáticas: resseção agressiva quando se consegue retirar mais de 90% da carga tumoral; ablação, embolização ou quimioembolização.
• Carcinoma neuroendócrino: quimioterapia com platino; respostas frequentes mas curtas.

• As metástases vão sobretudo para o fígado; mesmo assim, a sobrevida é longa comparada com a do adenocarcinoma.
• Recidiva depois de resseção completa em 12 a 18%, sobretudo hepática; pesam os gânglios, o tamanho acima de 2 cm, os sintomas e, mais que tudo, o Ki-67 acima de 20%. Por isso o seguimento com imagem prolonga-se durante anos.
• Gastrinoma: sem metástases hepáticas, sobrevida de cerca de 80% aos 15 anos; com metástases hepáticas, 20 a 50% aos 5 anos. As metástases hepáticas pioram o prognóstico, as ganglionares não.
• Complicações próprias das síndromes: hipoglicemia grave (insulinoma), úlcera perfurada ou hemorrágica (gastrinoma), desidratação e hipocaliemia graves (VIPoma).

• Achado frequente: 2 a 5% das TC e 20 a 30% das ressonâncias, e cerca de 9% das pessoas com 80 anos ou mais. A neoplasia mucinosa papilar intraductal é o quisto mais encontrado; o pseudoquisto é o quisto benigno mais frequente.
• O risco de um quisto incidental ser maligno é muito baixo, e a cirurgia pancreática tem mortalidade de 2 a 5% e morbilidade de 30 a 40%: o objetivo é operar só a minoria de risco.

• Há formas mistas de NMPI (ducto principal e ramos), que se tratam como as do ducto principal. Os tumores neuroendócrinos e, raramente, o adenocarcinoma com necrose também podem aparecer como quisto.

• A maioria é assintomática e aparece em imagem pedida por outro motivo.
• Pseudoquisto: dor, sensação de plenitude e saciedade precoce; complicações (infeção, compressão, hemorragia).
• NMPI: dor abdominal ou pancreatite aguda recorrente; 5 a 10% com esteatorreia, diabetes e emagrecimento por insuficiência pancreática.
• Sinais de alarme, que apontam para displasia de alto grau ou carcinoma: icterícia com quisto da cabeça, diabetes de início recente ou agravada, emagrecimento.
• Serosa e mucinosa grandes: dor epigástrica, plenitude, raramente icterícia ou obstrução por efeito de massa.

• A vigilância só faz sentido em quem é candidato a cirurgia: no doente idoso e com comorbilidades graves, não se vigia um quisto que nunca se operaria.

Por tipo de lesão

Vigilância da NMPI de ramo secundário

• Kyoto 2024: primeiro controlo aos 6 meses e depois intervalos pelo tamanho: 18 meses abaixo de 20 mm, 12 meses entre 20 e 30 mm, 6 meses a partir de 30 mm.
• Europeias 2018: de 6 em 6 meses no primeiro ano e depois anual sem fatores de risco; de 6 em 6 meses se houver indicação relativa, no idoso ou com comorbilidade grave; vigilância enquanto o doente for apto para cirurgia.
• Suspensão (Kyoto 2024): pode parar-se nos quistos abaixo de 20 mm, estáveis e sem critérios preocupantes ao fim de 5 anos, pesando a idade e a esperança de vida; não se aplica aos doentes jovens nem aos de risco familiar ou genético.
• Depois de operada uma NMPI não invasiva, a vigilância continua, porque o pâncreas restante pode desenvolver novas lesões (cerca de 10% aos 5 anos): anual, ou de 6 em 6 meses se havia displasia de alto grau ou história familiar. A quística mucinosa não invasiva operada dispensa vigilância.

• Pseudoquisto: infeção (abcesso), compressão de estruturas vizinhas com trombose da veia esplénica ou porta, erosão de uma artéria com hemorragia ou pseudoaneurisma, rotura.
• Serosa: mortalidade específica praticamente nula; cerca de 60% não crescem, e as que crescem fazem-no devagar.
• Mucinosa: a resseção sem carcinoma invasor cura; com carcinoma invasor associado, sobrevida de cerca de 50% aos 5 anos.
• NMPI: a displasia de alto grau e mesmo o carcinoma não invasor curam-se habitualmente com resseção; o carcinoma invasor derivado de NMPI segue-se como um adenocarcinoma ressecado.