Neoplasias de origem primária oculta

Fatores de risco

• O tabaco pesa mais nos doentes com metástases respiratórias (4,9 vezes) do que nos que têm metástases hepáticas (2,0 vezes), o que é coerente com primários pulmonares não encontrados.
• Índice de massa corporal e perímetro abdominal altos e nível socioeconómico baixo são possíveis fatores adicionais.
• Os sobreviventes têm mais segundos cancros, sobretudo do intestino delgado, genitais masculinos e vias aerodigestivas, e também linfoma não Hodgkin e carcinoma epidermoide da pele. O padrão sugere um contributo da imunidade deprimida.

Porque é que o primário não aparece

• O primário pode ter regredido depois de semear as metástases, ou ser tão pequeno que não se deteta; a imunidade pode tê-lo contido ou eliminado.
• A hipótese alternativa é a de uma entidade própria, com vantagem para metastizar ou sobreviver à distância em relação ao primário.
• Os perfis moleculares apontam o pulmão, o rim, a bexiga e as vias pancreatobiliares como origens frequentes do que fica oculto. No fígado, o colangiocarcinoma intra-hepático passa muitas vezes por primário oculto.

O que a biologia mostra

• Aneuploidia em cerca de 70% dos adenocarcinomas e carcinomas indiferenciados, e alterações dos cromossomas 1 e 12. Não se encontrou uma assinatura molecular exclusiva.
• O panorama de mutações é semelhante ao dos cancros de primário conhecido: TP53 em cerca de metade dos doentes, KRAS em cerca de 20%, CDKN2A e ARID1A menos. É um panorama heterogéneo, com alterações potencialmente acionáveis dispersas.
• Ativação de KRAS ou NRAS e deleção de CDKN2A associam-se, de forma independente, a pior prognóstico.
• Esta sobreposição genómica é a base da abordagem independente do órgão: se o alvo é o mesmo, o fármaco vale seja qual for a origem.

Avaliação mínima obrigatória

• História e exame objetivo completos.
• Hemograma e bioquímica básica.
• Tomografia computorizada com contraste (ou ressonância) do pescoço, tórax, abdómen e pélvis.
• Mamografia em todas as mulheres.
• Biópsia da lesão mais acessível com tecido suficiente, por agulha grossa ou excisão, e não citologia aspirativa isolada: é preciso tecido para a imuno-histoquímica, para a sequenciação e para os biomarcadores.

O resto pede-se dirigido pelos achados clínicos e pela histologia. A endoscopia digestiva alta e a colonoscopia fazem-se quando um primário digestivo é plausível, a broncoscopia só quando a clínica ou a imuno-histoquímica apontam pulmão.

Imuno-histoquímica por fases

1. Linhagem: citoqueratina de largo espectro (epitelial), CD45 (hematolinfoide), SOX10 e S100 (melanoma). Negativa nas três, pensa-se em origem mesenquimatosa.
2. Par de citoqueratinas 7 e 20 no carcinoma, que restringe a topografia (tabela na figura).
3. Marcadores dirigidos, escolhidos pelo par e pela clínica, e não em bloco.

• No homem, exclui-se sempre o carcinoma da próstata com NKX3.1 ou antigénio de membrana específico da próstata. Na mulher, o GATA3 rastreia a mama e o SOX10 a mama triplo-negativa.
• Na biópsia hepática com adenocarcinoma, o painel inicial é CK7, CK20, CDX2 e TTF-1, com GATA3 ou SOX10 na mulher.
• O perfil CK7 negativo, CK20 positivo e CDX2 positivo é o de pelo menos 80% dos carcinomas colorretais, mas aparece por vezes em tumores digestivos altos e, raramente, pancreatobiliares.

Onde a imuno-histoquímica engana

• O TTF-1 só é positivo em cerca de 60% dos adenocarcinomas do pulmão pouco diferenciados e metastizados: um TTF-1 negativo não exclui pulmão. Com CK7 positiva, TTF-1 negativo e suspeita de pulmão, pondera-se a pesquisa da perda de SMARCA4. A napsina A ajuda em conjunto com o TTF-1, pouco quando ele é negativo.
• O mesotelioma expressa citoqueratinas e passa por carcinoma: nas biópsias de pleura, pericárdio ou peritoneu pede-se calretinina.
• Sarcomas epitelioides (sinovial, epitelioide) e alguns linfomas e neoplasias de plasmócitos também expressam citoqueratinas.
• A pouca diferenciação reduz a sensibilidade de todos os marcadores, e nenhum é 100% sensível ou específico: lêem-se padrões, não marcadores isolados.

Marcadores séricos

• Não se pede painel de marcadores: o antigénio carcinoembrionário, o CA 19-9, o CA 15-3 e o CA 125 sobem sem especificidade e não localizam o primário.
• Pedem-se dirigidos: alfafetoproteína e gonadotrofina coriónica humana (fração beta) no homem com suspeita de tumor germinativo, antigénio específico da próstata no homem com possível próstata, CA 125 e CA 15-3 na suspeita ginecológica ou mamária, e cromogranina A na suspeita neuroendócrina.
• Os marcadores que estejam elevados servem depois para seguir a resposta.

Imagem dirigida

• Fora destas situações, a tomografia por emissão de positrões é opcional: mostra bem a extensão da doença, mas só encontra o primário em cerca de um terço dos casos.

Diagnóstico diferencial

• Recidiva de uma neoplasia prévia: em caso de dúvida, sequenciação comparativa do tumor antigo e da metástase.
• Carcinoma do pulmão não pequenas células: cerca de 40% são TTF-1 negativos, e a decisão entre metástases pulmonares de um primário oculto e um primário do pulmão com metástases usa a lesão dominante, os gânglios hilares e mediastínicos e o padrão das metástases.
• Colangiocarcinoma intra-hepático: difícil por imuno-histoquímica; a perda de BAP1 ou ARID1A apoia, mas a decisão é clínica e radiológica.
• Ovário, rim, glândula salivar e mama têm algoritmos próprios de exclusão.
• Algumas alterações moleculares apontam uma origem: fusões de ALK ou ROS1 (pulmão), TMPRSS2 (próstata), rearranjo NUTM1 (carcinoma NUT), e assinaturas de luz ultravioleta ou de tabaco.

Estudo molecular

• A sequenciação de nova geração com painel pan-cancro pode fazer-se por rotina; a instabilidade de microssatélites também. A carga mutacional tumoral e a expressão de PD-L1 pedem-se, pelo menos, quando se pondera imunoterapia.
• Os classificadores do tecido de origem por expressão génica ou metilação não se recomendam fora de ensaios: predizem um órgão, mas orientar o tratamento por eles não melhorou a sobrevivência.
• Sem tecido suficiente, a biópsia líquida pode dar a parte molecular, mas não substitui a histologia.

A classificação que decide o tratamento

• Os restantes, cerca de 80%, são o grupo desfavorável.
• Saíram da lista: o carcinoma pouco diferenciado da linha média (muitos eram tumores germinativos extragonadais, e alguns jovens têm um carcinoma NUT, agressivo e subdiagnosticado); o carcinoma epidermoide em gânglios inguinais, que cabe no grupo oligometastático; e os neuroendócrinos, que se classificam pela sua própria classificação, haja ou não primário.