Neoplasias de origem primária oculta

O carcinoma de primário oculto (CUP) é uma entidade heterogénea que agrupa doentes com metástases comprovadas por biópsia cujo tumor primário permanece por identificar após uma investigação dirigida e razoável (história e exame objetivo completos, análises, imagiologia toracoabdominopélvica e imuno-histoquímica). Não é, portanto, um diagnóstico de exclusão apressado: exige que a avaliação padronizada tenha sido cumprida.

Do ponto de vista histológico, a distribuição típica é:

• Adenocarcinoma bem a moderadamente diferenciado (cerca de 50 a 60%): a apresentação mais comum, habitualmente com metástases hepáticas, ósseas, pulmonares ou ganglionares.
• Carcinoma indiferenciado ou pouco diferenciado (cerca de 25 a 30%): grupo onde a imuno-histoquímica tem maior rendimento diagnóstico.
• Carcinoma pavimentocelular (cerca de 5 a 8%): tipicamente em adenopatias cervicais ou inguinais.
• Carcinoma neuroendócrino e outros padrões menos frequentes.

A importância clínica do CUP reside na sua dicotomia prognóstica. A maioria (cerca de 80%) integra o grupo desfavorável, com adenocarcinoma visceral disseminado e sobrevivência mediana historicamente na ordem dos 9 a 12 meses. Uma minoria (cerca de 15 a 20%) corresponde a subtipos favoráveis, clínica e biologicamente sobreponíveis a neoplasias de primário conhecido, que beneficiam de tratamento específico e têm melhor evolução.

Historicamente, as séries de autópsia identificavam o primário em cerca de dois terços dos casos, sendo o pulmão e o pâncreas as origens mais frequentes, seguidos do trato hepatobiliar. Com os métodos atuais, a origem é sugerida com maior fiabilidade, mas a decisão terapêutica assenta menos em encontrar o órgão de origem e mais em classificar o doente num subtipo favorável tratável ou no grupo desfavorável. Este enquadramento, sistematizado pela ESMO 2023, é o eixo de toda a abordagem.

O prognóstico do CUP depende sobretudo da classificação em subtipo favorável ou desfavorável e da carga metastática. No grupo desfavorável (adenocarcinoma visceral disseminado), a sobrevivência mediana situa-se historicamente entre 9 e 12 meses, ainda que a introdução da terapêutica dirigida por biomarcadores possa melhorar estes números em subgrupos com alvo acionável.

Os fatores de prognóstico adverso mais consistentes, sistematizados no modelo de Culine, são o mau estado geral (performance status elevado) e a elevação da LDH sérica. Acrescem, como marcadores desfavoráveis, o envolvimento hepático, o número elevado de locais metastáticos e a histologia de adenocarcinoma (por oposição a subtipos favoráveis). A combinação de bom estado geral e LDH normal identifica doentes com evolução mais favorável.

As complicações decorrem essencialmente da doença metastática e do seu tratamento:

• Hepáticas: substituição do parênquima por metástases, com insuficiência hepática e icterícia colestática.
• Ósseas: dor, fraturas patológicas, hipercalcémia maligna e compressão medular, esta última uma emergência oncológica.
• Neurológicas: metástases cerebrais com hipertensão intracraniana ou défices focais.
• Serosas: derrames pleurais e ascite malignos, por vezes a apresentação inicial (a carcinomatose peritoneal serosa papilar na mulher constitui, no entanto, um subtipo favorável).
• Sistémicas: síndrome consumptiva, tromboembolismo venoso associado à neoplasia e HEMORRAGIA em metástases hipervascularizadas.

A abordagem de suporte (analgesia, radioterapia antiálgica, agentes modificadores do osso, corticoterapia na compressão medular e drenagem de derrames) é parte integrante do cuidado, sobretudo nos doentes com mau estado geral, em que os cuidados de suporte exclusivos podem ser a opção mais adequada.

Reconhecer os subtipos favoráveis é o ponto mais rentável em exame, porque mudam radicalmente o tratamento e o prognóstico. Devem ser tratados como o primário que mimetizam:

• Mulher com adenocarcinoma em adenopatias axilares isoladas: abordar como carcinoma da mama oculto (estádio II/III), com tratamento locorregional e sistémico adequados, incluindo pesquisa de recetores hormonais e HER2.
• Mulher com carcinomatose peritoneal serosa papilar: tratar como carcinoma do ovário/peritoneal primário, com citorredução e quimioterapia com platina e taxano.
• Adenopatias cervicais de carcinoma pavimentocelular: abordar como cancro da cabeça e pescoço, com PET-FDG para localizar o primário e tratamento locorregional (cirurgia e/ou quimiorradioterapia).
• Adenopatias inguinais pavimentocelulares: procurar primário anogenital (canal anal, vulva, pénis).
• Homem jovem com padrão da linha média (massas mediastínicas/retroperitoneais) e/ou AFP/beta-hCG elevados ou isocromossoma 12p: tratar como tumor germinativo extragonadal, altamente curável com quimioterapia baseada em platina.
• Homem com metástases ósseas osteoblásticas e PSA elevado: abordar como carcinoma da próstata (hormonoterapia).
• Perfil colorretal (CK20+, CDX2+, CK7-): tratar com esquemas de cancro colorretal.
• Metástase única ressecável ou adenopatia única: tratamento locorregional dirigido (cirurgia e/ou radioterapia).

O carcinoma neuroendócrino de primário oculto é caso à parte: as formas pouco diferenciadas/de pequenas células tratam-se com platina e etoposido, enquanto os tumores neuroendócrinos bem diferenciados seguem a lógica dos NET (análogos da somatostatina, entre outros).

O papel tumor-agnóstico aplica-se transversalmente: pembrolizumab em tumores MSI-alta/dMMR ou TMB-alta, e inibidores de TRK (larotrectinib, entrectinib) nas fusões NTRK. No CUP desfavorável sem subtipo favorável, o padrão é quimioterapia empírica com platina (habitualmente com taxano), reservando a terapêutica dirigida por NGS para os casos com alvo, à luz do CUPISCO (2024).