Neoplasias da próstata

O crescimento do adenocarcinoma prostático é dependente de androgénios. A testosterona testicular é convertida no citoplasma prostático em di-hidrotestosterona (DHT) pela 5-alfa-redutase; a DHT liga-se ao recetor de androgénio (AR), que transloca para o núcleo e ativa a transcrição de genes de proliferação e sobrevivência. Este eixo é a base biológica da privação androgénica (ADT) na doença avançada e explica por que a castração (cirúrgica ou química) induz regressão tumoral.

O PSA (antigénio específico da próstata) é uma calicreína (KLK3), uma protease de serina produzida pelo epitélio prostático que liquefaz o ejaculado. É órgão-específico mas não tumor-específico: sobe no carcinoma, mas também na HBP, prostatite, retenção urinária ou após manipulação. A disrupção da arquitetura glandular pelo tumor aumenta a fuga de PSA para a circulação. Uma alteração molecular característica é a fusão TMPRSS2-ERG, que coloca um oncogene ETS sob controlo de um promotor androgénio-responsivo.

A agressividade histológica traduz-se no padrão de Gleason, que avalia o grau de desdiferenciação arquitetural das glândulas (quanto mais fundidas e infiltrativas, maior o padrão). A soma dos dois padrões predominantes gera o score, convertido nos grupos de grau ISUP (1 a 5).

Na progressão para doença resistente à castração (CRPC), o tumor mantém a sinalização do AR apesar de níveis de testosterona de castração, através de amplificação/mutação do AR, síntese intratumoral de androgénios e variantes de splicing do recetor (ex.: AR-V7). Isto fundamenta o uso de agentes de nova geração (inibição da síntese androgénica e antagonistas potentes do AR).

O tropismo metastático é marcadamente ósseo, com predileção pelo esqueleto axial (coluna, bacia, costelas), em parte por via do plexo venoso vertebral de Batson. Ao contrário da maioria dos tumores, as metástases prostáticas são caracteristicamente osteoblásticas (escleróticas), com neoformação óssea desorganizada visível como lesões densas no imagiológico e captação intensa na cintigrafia.

A avaliação assenta em dois pilares iniciais: PSA sérico e toque retal. O toque pode revelar um nódulo duro, irregular ou assimetria, e um achado suspeito justifica prosseguir investigação independentemente do valor do PSA. Como o PSA é inespecífico, refinam-se a interpretação com densidade de PSA (PSA/volume prostático), cinética/velocidade e fração de PSA livre (fração livre baixa aponta para malignidade).

O passo que mudou o paradigma é a ressonância magnética multiparamétrica (RMmp) ANTES da biópsia. A RMmp é classificada pela escala PI-RADS (1 a 5), em que scores mais altos traduzem maior probabilidade de doença clinicamente significativa. Vantagens: permite evitar biópsias desnecessárias em doentes com RM negativa e baixa densidade de PSA, e orienta a amostragem.

Quando indicada, a biópsia combina colheita dirigida à lesão identificada na RM com biópsia sistemática, hoje preferencialmente por via transperineal (menor risco de sépsis face à via transretal). A anatomia patológica fornece o score de Gleason e o grupo de grau ISUP:

• ISUP 1: Gleason 6 (3+3)
• ISUP 2: Gleason 7 (3+4)
• ISUP 3: Gleason 7 (4+3)
• ISUP 4: Gleason 8
• ISUP 5: Gleason 9-10

O estadiamento TNM integra toque, RM (extensão extraprostática, vesículas seminais) e, na doença de maior risco, imagem para metástases. A cintigrafia óssea e a TC eram o padrão; o PSMA-PET é hoje mais sensível para deteção ganglionar e óssea no estadiamento de alto risco.

A síntese faz-se na estratificação de risco (D'Amico/EAU):

• Baixo risco: PSA <10 ng/mL e ISUP 1 e cT1-cT2a.
• Risco intermédio: PSA 10-20 ou ISUP 2-3 ou cT2b.
• Alto risco: PSA >20 ou ISUP 4-5 ou >=cT2c.

O rastreio por PSA é controverso e o exemplo paradigmático de decisão partilhada. O benefício (redução modesta da mortalidade específica) é contrabalançado pelos danos do sobrediagnóstico (deteção de tumores indolentes que nunca causariam sintomas) e do sobretratamento (incontinência e disfunção erétil em doentes que não beneficiariam).

A evidência dos grandes ensaios é divergente e deve ser citada com esse enquadramento: o ERSPC (europeu) demonstrou redução da mortalidade por cancro da próstata com rastreio organizado, enquanto o PLCO (americano) não mostrou benefício, em parte por elevada contaminação (rastreio no braço controlo). A leitura conjunta sustenta um benefício real mas absoluto pequeno, à custa de dano relevante.

Recomendações práticas atuais:

• Não rastrear por rotina. Oferecer discussão informada de riscos e benefícios e decidir em conjunto com o doente.
• Faixa etária: a USPSTF recomenda decisão individualizada entre os 55 e 69 anos (recomendação C) e desaconselha o rastreio a partir dos 70 anos (recomendação D). As orientações da EAU (2024) apontam para uma estratégia adaptada ao risco iniciada por volta dos 50 anos, condicionada pela esperança de vida.
• Rastreio mais precoce (a partir dos ~45 anos) em grupos de maior risco: história familiar de cancro da próstata, ancestralidade africana e portadores de mutação BRCA2.
• Reservar o rastreio para homens com esperança de vida razoável (habitualmente >10-15 anos), já que só estes beneficiam da deteção de doença de progressão lenta.

Sobre quimioprevenção: os inibidores da 5-alfa-redutase (finasterida, dutasterida) reduzem a incidência de tumores de baixo grau, mas não são recomendados como estratégia de prevenção rotineira, por não demonstrarem benefício claro na mortalidade e pela preocupação histórica com tumores de alto grau. Não existe estratégia dietética ou farmacológica com prevenção comprovada.