Neoplasias da próstata

Fatores de risco

• Idade, o determinante mais forte.
• História familiar: o risco aumenta 2,5 vezes com um familiar em primeiro grau afetado e 5 vezes com dois ou mais. Cerca de 5 a 10% são hereditários, e 40% dos de início precoce.
• Ascendência africana: mais incidência, doença mais precoce, de grau mais alto e mais agressiva.
• Variantes patogénicas germinativas de BRCA2: doença mais agressiva, com mais recidiva e mortalidade.
• Dieta rica em gordura animal associa-se a mais risco; nenhum alimento, vitamina ou suplemento mostrou reduzi-lo.

Anatomia: duas zonas, duas doenças

Quando um homem com carcinoma localizado tem queixas obstrutivas, vêm quase sempre de hiperplasia concomitante ou de doença localmente avançada.

Dependência androgénica

• A testosterona é convertida na próstata em di-hidrotestosterona pela 5-alfa-redutase e atua no recetor de androgénios, de que dependem tanto o epitélio normal como o tumoral.
• Mais de 90% dos androgénios vêm dos testículos e menos de 10% das suprarrenais. É por isso que a castração, cirúrgica ou médica, faz regredir o tumor.
• Na doença resistente à castração a maioria dos tumores continua dependente da sinalização do recetor: sobre-expressão do recetor, variantes de splicing sem domínio de ligação que o ativam sem ligando, e síntese de androgénios dentro do próprio tumor. É esta a base dos inibidores da via do recetor de androgénios (abiraterona, que bloqueia a síntese pela CYP17, e enzalutamida, apalutamida e darolutamida, que antagonizam o recetor).

Alterações moleculares

• A fusão TMPRSS2-ERG põe um oncogene da família ETS sob o comando de um promotor regulado por androgénios; é a alteração genómica mais comum.
• Alterações dos genes de reparação do ADN (BRCA2, BRCA1, ATM, CHEK2) em cerca de 20% da doença metastática resistente à castração e 8 a 12% da localizada; tornam o tumor sensível aos inibidores da PARP (poli-ADP-ribose polimerase).

PSA

• É uma calicreína, a KLK3, protease de serina do epitélio prostático que liquefaz o coágulo seminal. Produzem-no as células benignas e as malignas: é específico da próstata, não do cancro.
• No sangue circula sobretudo ligado à alfa-1-antiquimotripsina, com semivida de 1 a 2 semanas; a fração livre é eliminada em 12 a 18 horas. Depois de prostatectomia radical deve ficar indetetável em cerca de 6 semanas.
• A fração livre é proporcionalmente menor no carcinoma do que na hiperplasia, o que dá sentido à relação livre sobre total.

Graduação

O padrão de Gleason mede a perda de arquitetura glandular, de 1 (bem diferenciado) a 5 (indiferenciado). Somam-se o padrão predominante e o segundo mais frequente; na prática o mínimo atribuído é 6, o que fazia um tumor favorável parecer de meio da escala. Os grupos ISUP (sociedade internacional de patologia urológica), de 1 a 5, corrigem isso e têm relação linear com o prognóstico.

Disseminação

Gânglios pélvicos e retroperitoneais e osso, sobretudo coluna e bacia. As metástases ósseas são caracteristicamente osteoblásticas, escleróticas na radiografia e com captação intensa na cintigrafia, que deteta a reação do osso e não o tumor.

Pontos de partida

• PSA e toque retal. Um nódulo suspeito investiga-se seja qual for o PSA.
• Não há valor de PSA abaixo do qual o risco seja zero, e a maioria dos homens com PSA acima de 4 ng/mL não tem carcinoma na biópsia.
• Com PSA entre 3 e 10 ng/mL num homem com toque normal, repete-se o doseamento ao fim de cerca de 4 semanas antes de avançar.

Interpretar o PSA

• Colheita: de preferência antes de qualquer manipulação prostática; depois de biópsia, esperar pelo menos um mês.
• Causas benignas de subida: hiperplasia benigna, prostatite, infeção urinária febril (pode passar de 100 ng/mL e levar até um ano a normalizar), retenção urinária, biópsia, cistoscopia ou algaliação recentes.
• Densidade de PSA (PSA a dividir pelo volume da próstata): abaixo de 0,10 ng/mL/cm³ o risco de doença clinicamente significativa é baixo; acima de 0,20 é alto.
• Relação PSA livre sobre total: a norma nacional pede-a só com PSA total entre 4 e 10 ng/mL e toque negativo; abaixo de 25% favorece carcinoma.
• A prostatite aguda sintomática trata-se antes; antibiótico empírico para baixar um PSA alto num homem assintomático não se faz.

Ressonância magnética antes da biópsia

• Ressonância multiparamétrica nos homens com suspeita (PSA entre 3 e 20 ng/mL), antes da biópsia.
• Relata-se por PI-RADS (sistema de relato e dados da imagem da próstata), de 1 a 5, com a probabilidade de doença clinicamente significativa, isto é, ISUP 2 ou mais.
• PI-RADS 3 ou mais: biópsia dirigida às lesões (3 a 5 fragmentos) e sistemática (pelo menos 12 fragmentos).
• Ressonância negativa com baixa suspeita clínica e densidade de PSA baixa: pode omitir-se a biópsia, por decisão partilhada.

Biópsia

• Via transperineal, preferida pelo menor risco infecioso.
• A anatomia patológica dá o índice de Gleason, o grupo ISUP, o número e a extensão dos fragmentos positivos e a invasão perineural.
• Neoplasia intraepitelial prostática de alto grau isolada tem significado clínico incerto.

Grupos de risco da doença localizada (EAU)

A EAU é a associação europeia de urologia.

Estadiamento

• T1 impalpável (T1c, detetado por biópsia pedida por PSA elevado), T2 confinado, T3a extensão extracapsular, T3b vesículas seminais, T4 estruturas vizinhas.
• Ressonância para a extensão local; o toque retal é impreciso e a TC é inferior à ressonância.
• Risco alto: estadiamento sistémico. A PET com PSMA (antigénio de membrana específico da próstata) é mais sensível do que a TC e a cintigrafia óssea. A cintigrafia raramente é positiva com PSA abaixo de 10 ng/mL, salvo tumor de alto grau.

Diagnóstico diferencial

• Do PSA elevado: hiperplasia benigna, prostatite, infeção urinária, retenção, manipulação urológica recente.
• Do nódulo duro: hiperplasia benigna e cálculo prostático.
• Das lesões ósseas escleróticas: metástases de outros tumores, doença de Paget; fraturas em consolidação e artrose também captam na cintigrafia.

O problema do rastreio

• O benefício do rastreio por PSA é uma redução modesta da mortalidade por cancro da próstata: entre os 55 e os 69 anos, cerca de 1,3 mortes e 3 casos de doença metastática evitados por cada 1000 homens rastreados. Os danos são os falsos positivos, as complicações da biópsia e, sobretudo, o sobrediagnóstico de tumores que nunca causariam doença e o sobretratamento, com incontinência e disfunção erétil.
• Por isso não se pede PSA sem o homem saber porquê: a decisão é informada e partilhada, e só vale a pena com esperança de vida longa. Abaixo de 10 a 15 anos de esperança de vida não se oferece.

Norma da Direção-Geral da Saúde (060/2011, atualizada em 2017)

• O PSA não se prescreve para rastreio populacional.
• Para rastreio oportunístico, só entre os 50 e os 75 anos, depois de a pessoa ser informada dos benefícios e dos riscos de sobrediagnóstico e hipertratamento, com registo no processo clínico.

• A referenciação para biópsia faz-se a consulta hospitalar, no prazo máximo de 60 dias e com caráter prioritário.
• A indicação principal do PSA é a monitorização depois de tratamento; na doença avançada resistente à castração não se pede, salvo em protocolo de tratamento.

Estratégia europeia adaptada ao risco

A EAU propõe deteção precoce organizada pelo risco individual, e a Recomendação do Conselho da União Europeia de 2022 pede aos Estados-Membros que avaliem programas por etapas, com PSA seguido de ressonância.

• O intervalo segue o PSA inicial: de 2 anos quando está acima de 1 ng/mL aos 40 anos ou acima de 2 ng/mL aos 60; até 8 anos na maioria dos homens com PSA baixo até aos 60.

Quimioprevenção

• Os inibidores da 5-alfa-redutase (finasterida, dutasterida) reduzem o risco relativo de diagnóstico em 23 a 25%, sobretudo à custa de tumores de baixo risco, mas não estão aprovados para prevenção.
• Vitamina E e selénio não previnem.