Síndrome de Sjögren

• Doença autoimune sistémica crónica, de evolução lenta, caracterizada por infiltração linfocítica das glândulas exócrinas (sobretudo lacrimais e salivares) e por hiperatividade dos linfócitos B com produção de autoanticorpos.
• O espetro vai de uma exocrinopatia limitada às glândulas até doença sistémica com atingimento de órgão; uma minoria desenvolve linfoma.
• Primária: exocrinopatia autoimune isolada. Secundária: associada a outra doença autoimune.

• Entre 5 e 20% dos doentes com outras doenças autoimunes têm Sjögren secundária.
• Prevalência da forma primária de cerca de 0,1 a 0,6% da população.
• Mulheres de meia-idade, razão de pelo menos 9 para 1, embora possa surgir em qualquer idade, incluindo a infância.

Epitelite autoimune

• O epitélio glandular não é vítima passiva: as células ductais e acinares expressam moléculas do complexo major de histocompatibilidade de classe I e II, moléculas coestimuladoras e recetores de tipo Toll, apresentam os autoantigénios Ro e La na membrana e segregam citocinas e quimiocinas que atraem linfócitos.
• Num terreno genético predisponente (associação a HLA-DR3 e HLA-DQA1*0501; polimorfismos em genes da via do interferão, IRF5 e STAT4), fatores externos como vírus com tropismo salivar ou fatores hormonais ativam este epitélio.
• O interferão de tipo I produzido por macrófagos e células dendríticas lesa o tecido e sustenta o ciclo inflamatório.
• A lesão característica é o foco linfocítico periepitelial. Nas lesões ligeiras predominam linfócitos T ativados; nas graves predominam os B.
• O mesmo infiltrado periepitelial nos pulmões, rins e fígado explica o atingimento destes órgãos, e é por isso que o conceito de epitelite serve para toda a doença.

Linfócitos B e complexos imunes

• O fator ativador de linfócitos B (BAFF), produzido também pelas células epiteliais, prolonga a sobrevida dos linfócitos B e está elevado sobretudo nos doentes com hipergamaglobulinemia.
• A hiperatividade B traduz-se em anti-Ro/SSA e anti-La/SSB, hipergamaglobulinemia policlonal, fator reumatoide, crioglobulinas e, em até 10% dos doentes, um processo oligomonoclonal com imunoglobulina monoclonal crioprecipitável com atividade de fator reumatoide.
• Os centros germinativos ectópicos na glândula salivar e a estimulação B crónica são a ponte para o linfoma.
• Os complexos imunes ativam o complemento e, depositados em pequenos vasos da pele, do rim e dos nervos, causam vasculite, glomerulonefrite membranoproliferativa e mononevrite.

O anti-Ro e o feto

• O anti-Ro/SSA e o anti-La/SSB maternos atravessam a placenta e podem lesar o tecido de condução cardíaco fetal, com inflamação e fibrose do nó auriculoventricular. Não depende de doença materna ativa: acontece em mães assintomáticas.

Início insidioso, curso lento e, na maioria dos doentes, benigno.

Olho seco

• Queratoconjuntivite seca: sensação de areia ou corpo estranho, ardor, secreções espessas no canto interno, olho vermelho, prurido, fadiga ocular e fotofobia. Resulta da lesão do epitélio da córnea e da conjuntiva.

Boca seca

• Xerostomia: dificuldade em deglutir alimentos secos (o doente bebe água às refeições), ardor oral, dificuldade em usar prótese dentária, cáries de progressão rápida.
• Exame: mucosa seca, eritematosa e pegajosa, ausência de saliva no pavimento da boca, atrofia das papilas filiformes da língua, retração gengival; saliva das glândulas major não exprimível ou turva.
• Candidíase oral atrófica, pouco reconhecida: ardor, língua despapilada, com ou sem queilite angular, sem as placas brancas clássicas.

Glândulas salivares major

• Tumefação parotídea em cerca de 30 a 40% dos doentes, indolor, uni ou bilateral, que regride espontaneamente em 2 a 3 semanas. É pouco frequente na Sjögren secundária à artrite reumatoide.

Outras superfícies

• Secura nasal, rinite e sinusite de repetição, tosse seca (xerotraqueia); secura vaginal com dispareunia; pele seca.

Manifestações extraglandulares

Ocorrem em cerca de um terço dos doentes com a forma primária (são raras na secundária à artrite reumatoide) e podem abrir o quadro.

• Outros achados: febre baixa, púrpura palpável por vasculite de pequenos vasos, eritema anular fotossensível, urticária.
• A ausência de secura não exclui a doença: há doentes que se apresentam por uma manifestação extraglandular.

Nenhum fármaco altera o curso da doença. O objetivo é aliviar a secura, evitar as suas complicações e controlar a doença sistémica. Acompanhamento multidisciplinar, de preferência com um centro com experiência.

Olho seco

• Primeira linha: lágrimas artificiais (sem conservantes se usadas mais de 4 vezes por dia) e géis ou pomadas lubrificantes ao deitar.
• Evitar ambientes secos; óculos com câmara de humidade.
• Oclusão dos pontos lacrimais, reversível com tampões ou definitiva por cauterização.
• Secura grave ou refratária: gotas com anti-inflamatório ou imunossupressor (ciclosporina tópica, glucocorticoide tópico em ciclos curtos) e colírio de soro autólogo.

Boca seca

Avalia-se primeiro a função salivar residual, porque é ela que escolhe o tratamento.

• Pilocarpina: agonista muscarínico, 5 mg três a quatro vezes por dia, começando por dose mais baixa. Efeitos colinérgicos (sudação, rubor, urgência urinária). Contraindicada na asma não controlada e quando a miose é indesejável (irite aguda, glaucoma de ângulo fechado); cautela na doença cardiovascular significativa.
• Suspender ou trocar, quando possível, os fármacos com efeito anticolinérgico.
• Higiene oral rigorosa, flúor tópico e vigilância dentária regular: a cárie é a complicação que mais dentes custa.
• Tratar a candidíase oral.
• O rituximab não está indicado para a secura.
• Secura vaginal: lubrificantes.

Fadiga e dor

• Procurar primeiro doenças concomitantes (hipotiroidismo, depressão, fibromialgia, anemia) e quantificar a queixa.
• Analgésicos na dor musculoesquelética, pesando benefício e efeitos adversos.
• A hidroxicloroquina é usada com frequência nas artralgias, na artrite ligeira e nas lesões cutâneas. O metotrexato e a azatioprina não melhoram a secura.

Doença sistémica

• Trata-se conforme o órgão e a gravidade, medida pelo ESSDAI (índice de atividade da doença de Sjögren da EULAR, liga europeia contra o reumatismo), com 12 domínios de órgão.
• Glucocorticoides na dose mínima e durante o tempo mínimo necessários para controlar a doença ativa.
• Imunossupressores sintéticos (metotrexato, azatioprina, micofenolato) sobretudo como poupadores de glucocorticoide.
• Terapêutica dirigida aos linfócitos B (rituximab) na doença sistémica grave e refratária: vasculite crioglobulinémica, trombocitopenia grave, doença pulmonar intersticial, neuropatia vasculítica.
• Ciclofosfamida no atingimento grave de órgão, como a neuropatia vasculítica ou a glomerulonefrite.
• A sequência habitual, por órgão, é glucocorticoide, imunossupressor e biológico, isolados ou combinados.
• Acidose tubular renal: bicarbonato de sódio oral.

Linfoma

• Tratamento individualizado pelo subtipo histológico e pelo estadio. Nos linfomas de alto grau, o rituximab associado a quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) melhora a sobrevida.

Linfoma

• Risco de linfoma não Hodgkin 15 a 20 vezes superior ao da população geral; atinge cerca de 6% dos doentes com a forma primária, em regra tarde na evolução.
• A maioria são linfomas B extraganglionares, de baixo grau, da zona marginal, do tecido linfoide associado às mucosas (MALT), nascidos onde a doença está ativa, sobretudo nas glândulas salivares. Muitos descobrem-se por acaso na biópsia do lábio.

• Quem tem um ou mais destes fatores vigia-se de perto.
• A sobrevida baixa com sintomas B, massa ganglionar de mais de 7 cm e grau histológico intermédio ou alto.

Atingimento de órgão

• Rim: nefrite tubulointersticial, com hipostenúria e disfunção tubular, com ou sem acidose tubular renal distal (tipo 1), mais raramente proximal (tipo 2); sem tratamento a acidose leva a nefrocalcinose. A glomerulonefrite membranoproliferativa é mais rara e associa-se a crioglobulinemia mista. O padrão tubulointersticial distingue-a do lúpus, em que a lesão é glomerular.
• Pulmão: tosse seca, doença das pequenas vias aéreas com padrão obstrutivo, doença pulmonar intersticial (pneumonia intersticial não específica, usual ou linfocítica), pneumonia organizativa, bronquiectasias.
• Sistema nervoso periférico: polineuropatia sensitiva axonal, neuropatia das pequenas fibras, ganglionopatia, neuropatia autonómica, nevralgia do trigémio, mononevrite múltipla (vasculítica).
• Sistema nervoso central: raro; mielite transversa (por vezes com anticorpos anti-aquaporina 4), quadro semelhante a esclerose múltipla, disfunção cognitiva.
• Pele e vasos: púrpura por vasculite leucocitoclástica (hipergamaglobulinémica ou crioglobulinémica), eritema anular, úlceras.
• Fígado: colangite biliar primária.
• Na Sjögren associada a artrite reumatoide ou a lúpus há aumento do risco cardiovascular.

Prognóstico

• Na maioria a evolução é lenta e benigna, dominada pela secura e pelos seus danos (cárie, perda dentária, lesão da córnea).
• O prognóstico é pior com envolvimento sistémico e, sobretudo, com o linfoma. Por isso o seguimento é mantido, à procura de atingimento de órgão novo e dos fatores de risco de linfoma.

Grávida com anti-Ro/SSA

• Qualquer mulher com anti-Ro ou anti-La (com Sjögren, com lúpus ou assintomática) que planeie engravidar deve ser informada do risco para o filho.
• Bloqueio auriculoventricular congénito: cerca de 2% numa primeira gravidez ou sem filho anterior afetado; cerca de 17% se já teve um filho com bloqueio.
• Vigilância ecocardiográfica fetal seriada entre as 16 e as 26 semanas, o período em que o bloqueio se instala.
• A hidroxicloroquina durante a gravidez é recomendada nas mulheres com anti-Ro e reduz a recorrência do bloqueio.
• O bloqueio de terceiro grau é irreversível; a dexametasona só se discute nos bloqueios incompletos de instalação recente.
• Fármacos: a hidroxicloroquina mantém-se; o metotrexato e o micofenolato são teratogénicos e suspendem-se antes da conceção.
• Em Portugal, a Norma 001/2023 da DGS inclui a doença autoimune (síndrome antifosfolipídica, lúpus, síndrome de Sjögren) nos critérios de referenciação da consulta pré-natal para hospital de nível II.

Recém-nascido: lúpus neonatal

• Resulta dos anticorpos maternos que atravessaram a placenta; atinge 2 a 5% dos filhos de mães com anti-Ro e anti-La.
• Forma cutânea: exantema anular fotossensível; pode haver citopenias e alteração das provas hepáticas. Resolvem em cerca de 6 meses, à medida que os anticorpos maternos desaparecem.
• Forma cardíaca: bloqueio auriculoventricular completo, que não regride e pode exigir pacemaker.

Idoso

• A secura é frequente e quase sempre tem outra causa: fármacos anticolinérgicos e envelhecimento das glândulas. A serologia pede-se quando há contexto (testes objetivos alterados, parótidas, manifestação sistémica), não por rotina.

Criança

• A doença pode surgir na infância, embora seja rara; os critérios e a abordagem são os do adulto.