Miosites inflamatórias

Dermatomiosite

• O motor principal é o interferão do tipo I: há expressão de proteínas reguladas por ele (entre elas a MxA, proteína de resistência aos mixovírus) nas fibras e nos capilares, e é a sua toxicidade que explica a microvasculopatia, a lesão cutânea e a lesão muscular.
• A deposição do complexo de ataque à membrana nos capilares existe, mas é hoje vista como fenómeno secundário.
• O infiltrado é perivascular e perimisial, com macrófagos, linfócitos B e células dendríticas plasmocitoides.
• As fibras mais atingidas são as da periferia do fascículo: atrofia perifascicular. Na pele, o equivalente é uma dermatite de interface pobre em células, com lesão da camada basal.

Polimiosite

• Imunidade celular: linfócitos T CD8 e macrófagos no endomísio, à volta de fibras não necróticas que expressam moléculas do complexo major de histocompatibilidade de classe I.
• É uma categoria heterogénea, e a sua patogenia continua mal compreendida.

Síndrome antissintetase

• Anticorpos contra as aminoacil-tRNA sintetases; o anti-Jo1 é o mais frequente. No conjunto, são os anticorpos específicos de miosite mais comuns (25 a 35% dos doentes com miosite).
• A lesão é sobretudo perimisial, com fragmentação do tecido conjuntivo e necrose das fibras perifasciculares (na dermatomiosite predomina a atrofia).

Os anticorpos definem fenótipos

O diagnóstico integra clínica, laboratório, eletromiografia, imagem e biópsia. O primeiro passo é localizar a fraqueza no músculo e excluir o que imita uma miosite.

Laboratório

• Creatina-cinase: o marcador mais sensível de lesão muscular. Na dermatomiosite está elevada em 70 a 80% dos doentes, e pode chegar a 50 vezes o normal; é normal na forma amiopática. Na polimiosite não controlada está sempre elevada: uma creatina-cinase normal faz pensar em miosite por corpos de inclusão.
• Sobem também a aldolase (elevada em alguns doentes com creatina-cinase normal), as aminotransferases e a desidrogenase láctica. Uma aminotransferase alta neste contexto pode vir do músculo e não do fígado.
• Anticorpos antinucleares: podem ser positivos, mas são inespecíficos.
• Anticorpos específicos e associados de miosite: definem o subtipo, o risco pulmonar e o risco oncológico.

Eletromiografia

• Atividade espontânea (fibrilhações e ondas positivas) e recrutamento precoce de potenciais de unidade motora pequenos, curtos e polifásicos.
• É inespecífica, mas confirma a origem muscular e pode orientar a escolha do músculo a biopsar.

Ressonância muscular

• Mostra edema do músculo (e por vezes da fáscia), atrofia e substituição adiposa.
• Ajuda a escolher o local da biópsia: um músculo afetado, mas não tão fraco que só mostre músculo em fase terminal.

Biópsia muscular

• Na dermatomiosite com pele típica e anticorpo específico, a biópsia pode dispensar-se.
• Na suspeita de polimiosite, a biópsia é sempre necessária, para excluir miosite por corpos de inclusão e outras miopatias.

Doença pulmonar

• Procura-se com provas de função respiratória (capacidade vital forçada e difusão reduzidas) e tomografia computorizada de alta resolução do tórax, sobretudo com anticorpos antissintetase ou anti-MDA5 e sempre que haja queixas respiratórias.

Classificação

• Os critérios de classificação de 2017 da EULAR (aliança europeia de associações de reumatologia) e do ACR (colégio americano de reumatologia) somam a idade de início, o padrão da fraqueza, a pele, a disfagia, o anti-Jo1, as enzimas musculares e a biópsia numa probabilidade: 55% ou mais é miosite provável e 90% ou mais, definitiva.
• São critérios de classificação, feitos para estudos, e não substituem o juízo clínico.

Diagnóstico diferencial

Rastreio de neoplasia

• A dermatomiosite do adulto associa-se a neoplasia em cerca de 15%, concentrada nos 2 a 3 anos à volta do diagnóstico (antes e depois). As mais frequentes no Ocidente são do ovário, do pulmão e do estômago.
• O risco é maior na dermatomiosite, com anti-TIF1-gama ou anti-NXP2, depois dos 40 anos, com disfagia, com necrose ou ulceração cutânea e com doença que resiste ao tratamento. A síndrome antissintetase não tem excesso de risco.
• Todos fazem, no diagnóstico, exame físico completo, análises, radiografia do tórax e os rastreios próprios da idade e do sexo. Os de risco mais alto fazem também tomografia do pescoço, tórax, abdómen e pélvis, ecografia pélvica e transvaginal, mamografia e marcadores tumorais, e o rastreio repete-se nos primeiros anos.
• No doente oriundo da Ásia, onde é frequente, pesquisa-se também o carcinoma da nasofaringe.

O objetivo é suprimir a inflamação, recuperar a força e proteger o pulmão, com o mínimo de corticoide acumulado.

Primeira linha: corticoide

• Prednisolona 0,5 a 1 mg/kg/dia por via oral, habitualmente 40 a 60 mg.
• Com fraqueza grave, doença pulmonar ou miocardite: metilprednisolona endovenosa 1 g/dia durante 3 dias antes do oral.
• Mantém-se a dose alta até a força normalizar ou estabilizar (em regra 3 a 6 meses) e reduz-se depois devagar, por exemplo 5 mg a cada 2 a 4 semanas e, abaixo de 20 mg, 2,5 mg a cada 2 a 4 semanas.
• A dose ajusta-se pela força no exame objetivo, não pela creatina-cinase nem pelas queixas.

Poupador de corticoide

• Entra logo de início na fraqueza grave, no envolvimento de outros órgãos, no risco alto de complicações do corticoide (diabetes, osteoporose, pós-menopausa); nos restantes, se não houver melhoria em 2 a 4 meses ou se a dose não descer.

Doença grave ou refratária

• Imunoglobulina endovenosa 2 g/kg repartidos por 2 a 5 dias, mensal durante pelo menos 3 meses: na fraqueza grave ou refratária, na doença cutânea resistente e na disfagia.
• Rituximab: doença refratária, com melhor resposta quando há anticorpos específicos de miosite.
• Ciclofosfamida endovenosa: doença grave ou refratária, sobretudo pulmonar.

Doença pulmonar rapidamente progressiva (anti-MDA5)

• Corticoide em dose alta, tacrolímus ou ciclosporina e, cedo, ciclofosfamida ou rituximab. A janela é curta, e a combinação faz-se de início.

Pele

• Fotoproteção rigorosa, corticoides tópicos e inibidores tópicos da calcineurina; a hidroxicloroquina junta-se quando a pele não responde. A pele é muitas vezes mais difícil de controlar do que o músculo.

Medidas gerais

• Exercício orientado por fisioterapeuta, desde cedo: melhora a função e a qualidade de vida.
• Terapia da deglutição na disfagia.
• Avaliação da saúde óssea em todos os doentes; sob corticoide, vigiar peso, pressão arterial, glicemia, potássio e cataratas.

• As estatinas inibem a HMG-CoA redutase e aumentam a sua expressão no músculo; em pessoas predispostas, a enzima torna-se alvo de uma resposta autoimune que se mantém depois de parar o fármaco.
• A biópsia mostra fibras necróticas e em regeneração dispersas, com inflamação limitada às fibras em fagocitose. Pode haver expressão de classe I e deposição do complexo de ataque à membrana no sarcolema de fibras não necróticas.
• A patogenia exata continua mal conhecida.

• Creatina-cinase muito alta, em regra acima de 10 vezes o normal.
• Anticorpos anti-HMGCR ou anti-SRP.
• Eletromiografia e ressonância alteradas, mas inespecíficas.
• A biópsia define a entidade: necrose com inflamação escassa.
• Com anti-HMGCR procura-se neoplasia, pelo risco possivelmente aumentado.

Queixas musculares sob estatina

• Suspender a estatina; parar não basta, e a reintrodução evita-se, porque pode desencadear recidiva.
• Corticoide (oral, ou endovenoso se grave) e, desde o início ou no primeiro mês, metotrexato (azatioprina ou micofenolato se não for tolerado).
• Muitos precisam de terapêutica tripla com imunoglobulina endovenosa; na forma anti-HMGCR, a imunoglobulina pode resultar mesmo isolada.
• Sem resposta adequada em cerca de 6 meses, junta-se rituximab.
• Se for preciso baixar o colesterol LDL, usa-se um fármaco que não atue na HMG-CoA redutase, como um anticorpo anti-PCSK9, que não se associou a recidiva.

• Componente autoimune: linfócitos T CD8 e macrófagos invadem fibras não necróticas que expressam classe I, e há um anticorpo relativamente específico contra uma proteína muscular (anti-cN1A, contra a 5'-nucleotidase citosólica 1A).
• Componente degenerativo: vacúolos revestidos, agregados de proteínas mal enroladas (amiloide, p62) e alterações mitocondriais, com fibras sem citocromo oxidase.
• O ambiente inflamatório crónico altera a síntese e a degradação das proteínas. Esta dupla natureza ajuda a explicar a falta de resposta à imunossupressão.

• Creatina-cinase normal ou pouco elevada, em regra abaixo de 10 vezes o normal.
• Anti-cN1A em um terço a mais de dois terços dos doentes, com especificidade à volta de 90%.
• Relação CD4/CD8 baixa e linfócitos granulares grandes na citometria de fluxo, em alguns.
• A eletromiografia pode mostrar potenciais de grande amplitude e longa duração, que refletem a cronicidade e não devem ser lidos como neurogénicos.
• A ressonância atinge o flexor profundo dos dedos, o vasto medial e o vasto lateral, poupando o reto femoral.
• Biópsia: infiltrado endomisial de linfócitos T CD8 a invadir fibras, vacúolos revestidos, fibras sem citocromo oxidase e inclusões p62; os vacúolos faltam em 20 a 30% das biópsias.

Diagnóstico diferencial

• Polimiosite: simétrica, proximal, creatina-cinase sempre elevada e resposta ao tratamento.
• Esclerose lateral amiotrófica: a fraqueza da mão pode parecer neurogénica; a eletromiografia separa-as.
• Miopatias hereditárias de início tardio.

• Não responde a nenhuma imunoterapia conhecida, e a exposição prolongada a corticoide só acrescenta efeitos adversos.
• A base é a fisioterapia e a terapia ocupacional, para manter a função.
• Na disfagia: terapia da deglutição e, por vezes, dilatação esofágica ou miotomia cricofaríngea.