Lúpus eritematoso sistémico e Síndrome do anticorpo antifosfolipídico

O LES resulta da interação entre predisposição genética, fatores hormonais e desencadeantes ambientais (radiação ultravioleta, infeções, fármacos), que culminam na perda de tolerância imunológica a antigénios nucleares.

Falência da depuração de material apoptótico. A apoptose e a NETose (libertação de armadilhas extracelulares de neutrófilos) expõem antigénios nucleares (DNA de cadeia dupla, nucleossomas, ribonucleoproteínas). A depuração deficiente destes restos, agravada por defeitos do complemento precoce (a deficiência homozigótica de C1q é o fator de risco genético mais forte, ainda que raro), prolonga a exposição a autoantigénios.

Ativação imune e autoanticorpos. As células dendríticas plasmocitóides detetam ácidos nucleicos via recetores Toll-like e produzem grandes quantidades de interferão tipo I, uma citocina central na fisiopatologia (a chamada assinatura do interferão), o que fundamenta a terapêutica dirigida a esta via. Linfócitos T auto-reativos e linfócitos B (estimulados pelo BAFF/BLyS) geram autoanticorpos dirigidos a antigénios nucleares.

Lesão por imunocomplexos. Os autoanticorpos formam imunocomplexos que se depositam nos tecidos (glomérulo, pele, plexos coróideus) e ativam a via clássica do complemento, com consumo de C3 e C4. Daí que, na doença ativa (sobretudo na nefrite lúpica), se observe subida do anti-dsDNA e descida de C3/C4, marcadores úteis de atividade. O anti-dsDNA é diretamente nefritogénico.

Fisiopatologia da SAAF. Os anticorpos antifosfolipídicos não reconhecem sobretudo o fosfolípido isolado, mas o cofator proteico beta2-glicoproteína I ligado a superfícies fosfolipídicas. Estes anticorpos promovem um estado pró-trombótico por múltiplos mecanismos: ativação de células endoteliais, plaquetas e monócitos (com expressão de fator tecidular), interferência com anticoagulantes naturais (proteína C, anexina A5) e ativação do complemento. O resultado é trombose de artérias e veias e, na gravidez, trombose e inflamação placentárias que condicionam insuficiência placentar. Paradoxalmente, o anticoagulante lúpico prolonga in vitro os testes de coagulação dependentes de fosfolípidos, apesar de ser pró-trombótico in vivo.

O diagnóstico do LES é clínico-laboratorial; os critérios de classificação ACR/EULAR 2019 apoiam-no e servem sobretudo para investigação, não substituindo o juízo clínico.

Autoanticorpos (a lógica sensibilidade vs especificidade).

• ANA (anticorpos antinucleares): teste de rastreio, muito sensível (positivo em quase todos os doentes) mas pouco específico (positivo em infeções, outras doenças autoimunes e indivíduos saudáveis). Um ANA negativo torna o LES muito improvável.
• Anti-dsDNA e anti-Sm: altamente específicos do LES. O anti-dsDNA correlaciona-se com atividade e nefrite; o anti-Sm é muito específico mas pouco sensível.
• Anti-Ro/SSA e anti-La/SSB: associados a lúpus cutâneo subagudo, síndrome de Sjögren e risco de lúpus neonatal/bloqueio cardíaco congénito.
• Complemento (C3/C4): descem na doença ativa.

Critérios ACR/EULAR 2019. Exigem um critério de entrada obrigatório: ANA positivo (título ≥1:80 em células HEp-2). Cumprido este, aplicam-se domínios ponderados (clínicos e imunológicos), classificando-se como LES com ≥10 pontos e pelo menos um critério clínico. Pontos altos são atribuídos à nefrite lúpica classe III/IV e aos anticorpos específicos; um doente só conta um item por domínio (o de maior peso). A biópsia renal é determinante para classificar a nefrite e orientar o tratamento.

Diagnóstico da SAAF (critérios de Sydney/Sapporo revistos, 2006). Requer pelo menos um critério clínico (trombose vascular objetivamente documentada ou morbilidade obstétrica definida: ≥1 morte fetal ≥10 semanas, ≥3 abortamentos <10 semanas, ou parto prematuro <34 semanas por insuficiência placentar/pré-eclâmpsia) mais pelo menos um critério laboratorial persistente, confirmado em duas ocasiões com ≥12 semanas de intervalo: anticoagulante lúpico, anti-cardiolipina (IgG/IgM em título médio-alto) ou anti-beta2-glicoproteína I (IgG/IgM). A persistência é essencial, pois positividades transitórias ocorrem em infeções. A tripla positividade (os três testes positivos) identifica o perfil de maior risco trombótico. Foram propostos critérios ACR/EULAR 2023 para a SAAF, mais estritos, mas os critérios revistos de Sydney mantêm-se de uso corrente.

O tratamento do LES é estratificado pela atividade e pelos órgãos envolvidos, com o objetivo de atingir remissão ou baixa atividade, minimizando a dose cumulativa de corticoide.

Base transversal. A hidroxicloroquina deve ser oferecida a todos os doentes com LES (salvo contraindicação): reduz surtos, poupa órgãos, melhora a sobrevivência e diminui o risco trombótico; exige vigilância oftalmológica pela toxicidade retiniana. Acresce fotoproteção rigorosa, cessação tabágica, controlo cardiovascular e imunizações.

Doença ligeira (cutâneo-articular): hidroxicloroquina, corticoide em dose baixa e, se necessário, metotrexato ou azatioprina.

Doença moderada a grave e nefrite lúpica. Indução com corticoides (evitando doses elevadas prolongadas) associados a um imunossupressor:

• Micofenolato de mofetil ou ciclofosfamida são a base da indução na nefrite lúpica proliferativa (classes III/IV).
• Esquemas atuais favorecem terapêutica combinada desde o início, adicionando belimumab (anti-BAFF) ou voclosporina (inibidor da calcineurina) ao micofenolato, permitindo poupar corticoide.
• Anifrolumab (anti-recetor do interferão tipo I) é opção na doença cutânea/articular refratária.
• Rituximab reserva-se para casos refratários, incluindo citopenias graves.

Manutenção: micofenolato ou azatioprina, com desmame lento do corticoide. A azatioprina é o imunossupressor preferido na gravidez (a ciclofosfamida e o micofenolato são teratogénicos e devem ser suspensos com antecedência).

Tratamento da SAAF. O pilar é a anticoagulação:

• Trombose venosa: anticoagulação com varfarina (INR alvo 2-3), habitualmente indefinida.
• Trombose arterial ou tripla positividade: não usar anticoagulantes orais diretos (DOAC); o ensaio TRAPS mostrou aumento de eventos (sobretudo arteriais) com rivaroxabano face à varfarina. Preferir varfarina (por vezes com antiagregante associado).
• SAAF obstétrica: heparina de baixo peso molecular em dose profilática mais aspirina em dose baixa durante a gravidez, melhorando os desfechos.
• SAAF catastrófica (CAPS): emergência com trombose multiorgânica; tratar com anticoagulação + corticoides + plasmaférese e/ou imunoglobulina endovenosa, tratando fatores precipitantes.