Gota e outras artropatias microcristalinas

Metabolismo do urato

• O ácido úrico é o produto final das purinas: a xantina-oxidase converte a hipoxantina em xantina e esta em ácido úrico. O ser humano não tem uricase, que o transformaria em alantoína, muito mais solúvel.
• Dois terços do urato saem pelo rim e o resto pelo intestino. O urato é quase todo filtrado e depois reabsorvido no túbulo proximal; só cerca de 10% do filtrado chega à urina.
• Subexcreção renal explica cerca de 90% das hiperuricemias; os restantes 10% devem-se a sobreprodução, isolada ou com subexcreção.

Causas de hiperuricemia

A crise

• A solubilidade do urato baixa com a temperatura e com o pH: daí a preferência pelas articulações periféricas, como a primeira metatarsofalângica.
• Os microtofos na sinovial e na cartilagem libertam cristais para a articulação; os macrófagos fagocitam-nos e ativam o inflamassoma NLRP3, que converte a pró-IL-1beta em IL-1beta ativa e recruta neutrófilos.
• A crise resolve por apoptose das células inflamatórias, entre outros mecanismos, mas pode persistir inflamação de baixo grau entre crises, que contribui para os tofos, a sinovite crónica e as erosões.
• Tudo o que faz oscilar a uricemia precipita crises: excesso alimentar, álcool, traumatismo, cirurgia, diuréticos, doença aguda grave (enfarte, AVC) e o início do hipouricemiante.

Líquido sinovial

• A identificação de cristais de urato no líquido sinovial ou num tofo é o padrão de referência. A artrocentese confirma a gota e serve para excluir artrite sética e outras artrites por cristais.
• Ao microscópio de luz polarizada compensada, os cristais de urato são agulhas com birrefringência negativa forte: amarelos quando paralelos ao eixo lento do compensador vermelho, azuis quando perpendiculares. Na crise, são intra e extracelulares.
• O líquido é inflamatório (mais de 2000 leucócitos por µL, habitualmente entre 10 000 e 100 000), turvo, com predomínio de neutrófilos.
• Pede-se sempre Gram e cultura: a infeção pode coexistir com os cristais.
• Entre crises encontram-se muitas vezes cristais nas articulações já atingidas, o que permite confirmar a gota fora da crise.

Laboratório

• A uricemia pode estar normal ou baixa na crise, porque as citocinas inflamatórias são uricosúricas: uma uricemia normal não exclui gota e repete-se depois da crise. Fora dela está quase sempre elevada em algum momento, e é o que se usa para seguir o tratamento.
• Leucocitose e parâmetros inflamatórios elevados, inespecíficos.
• Taxa de filtração glomerular estimada ao diagnóstico, sedimento urinário, hemograma, enzimas hepáticas, perfil lipídico e glicemia: pelas comorbilidades e como base antes do tratamento.

Imagem

• Radiografia: na crise, só tumefação das partes moles. Na gota crónica, erosões em saca-bocado justarticulares, com margem esclerótica e bordo saliente, com a entrelinha preservada até tarde, e tofos como massas das partes moles.
• Ecografia: sinal do duplo contorno, urato depositado à superfície da cartilagem.
• TC de dupla energia: identifica e colore os depósitos de urato, sem punção.

Critérios de classificação ACR/EULAR de 2015

Do colégio americano de reumatologia (ACR) e da liga europeia contra o reumatismo (EULAR). Criados para estudos, ajudam quando não há cristais. A entrada exige pelo menos um episódio de tumefação, dor ou hipersensibilidade numa articulação periférica ou bolsa; a presença de cristais de urato numa articulação sintomática ou num tofo chega sozinha. Sem cristais, classifica-se como gota com 8 ou mais pontos (máximo 23):

Sensibilidade de 92% e especificidade de 89%.

Diagnóstico diferencial

Estilo de vida

• Perder peso quando há excesso, exercício regular.
• Evitar o álcool, sobretudo cerveja e destilados, as bebidas açucaradas e ricas em frutose, as refeições pesadas e o excesso de carne e marisco.
• Os laticínios magros associam-se a uricemia mais baixa e são de encorajar; o café associa-se a menos gota.
• O efeito da dieta sobre a uricemia é pequeno: não substitui o hipouricemiante quando este está indicado.
• Educar o doente sobre a doença, o alvo de uricemia e o tratamento precoce das crises; com educação completa, a adesão ao hipouricemiante sobe muito.

Fármacos

• Substituir os diuréticos tiazídicos e de ansa quando possível.
• Na hipertensão, preferir o losartan ou um bloqueador dos canais de cálcio; o losartan tem efeito uricosúrico.
• Não suspender o ácido acetilsalicílico em dose baixa quando tem indicação cardiovascular.

Comorbilidades

• Pesquisar e tratar doença renal crónica, doença coronária, insuficiência cardíaca, AVC, doença arterial periférica, obesidade, dislipidemia, hipertensão, diabetes e tabagismo.

Hiperuricemia assintomática

• Não se trata com hipouricemiante: não há evidência de benefício, e a ACR recomenda contra.
• Contexto à parte é a síndrome de lise tumoral, em que se usa alopurinol ou rasburicase (uricase recombinante) com a quimioterapia; a rasburicase não tem lugar na gota.

São dois tratamentos com objetivos diferentes: tratar a crise e dissolver os cristais com o hipouricemiante.

Crise

• Tratar o mais cedo possível; o doente informado pode iniciar a medicação aos primeiros sintomas. Gelo e repouso da articulação ajudam.
• Primeira linha, escolhida pelas contraindicações, pela experiência anterior do doente, pelo tempo desde o início e pelo número de articulações:

• Nas crises graves ou poliarticulares pode associar-se colquicina a anti-inflamatório ou a corticoide.
• Colquicina e anti-inflamatório evitam-se na insuficiência renal grave; a colquicina não se dá com inibidores fortes da glicoproteína P ou do CYP3A4 (ciclosporina, claritromicina, verapamil, cetoconazol, ritonavir). Nesses doentes, o corticoide é a opção.
• Inibidores da IL-1 (anacinra, canacinumab): crises frequentes com contraindicação a colquicina, anti-inflamatório e corticoide. A infeção ativa contraindica-os.
• Se o doente já faz hipouricemiante, não o suspender durante a crise.

Escolha do anti-inflamatório: Norma 013/2011 da DGS

• Alto risco gastrintestinal: idade de 65 anos ou mais, úlcera péptica prévia, corticoides sistémicos, anticoagulantes, ácido acetilsalicílico, infeção por Helicobacter pylori.
• Alto risco cardiovascular: AVC ou acidente isquémico transitório prévios, síndrome coronária aguda prévia, angina estável, revascularização arterial, doença arterial periférica.
• Os inibidores da COX-2 (celecoxib, etoricoxib) estão contraindicados na doença isquémica cardíaca, arterial periférica ou cerebrovascular estabelecida.
• Com hemorragia gastrintestinal ou úlcera péptica ativas estão contraindicados todos.
• Quem tem indicação para ácido acetilsalicílico em dose baixa mantém-no.

Quando iniciar o hipouricemiante

Iniciar durante a crise?

• ACR 2020: recomenda condicionalmente iniciar o hipouricemiante durante a crise, com anti-inflamatório concomitante, em vez de esperar pela resolução. A razão é prática: aproveitar a consulta da crise, em vez de arriscar que o doente não volte.
• EULAR 2016: não dá orientação sobre começar na crise ou esperar as duas semanas tradicionais depois dela, porque os dois pequenos estudos com alopurinol que não mostraram agravamento da crise eram insuficientes.
• O que ambas pedem é o mesmo: profilaxia anti-inflamatória ao iniciar e titulação lenta.

Tratar até ao alvo

• Uricemia abaixo de 6 mg/dL, medida em série, para toda a vida.
• Abaixo de 5 mg/dL na gota grave (tofos, artropatia crónica, crises muito frequentes) até dissolver os cristais (EULAR 2016); depois pode voltar-se a abaixo de 6.
• Abaixo de 3 mg/dL não se recomenda a longo prazo.
• O hipouricemiante mantém-se indefinidamente.

Fármacos hipouricemiantes

• Alopurinol, inibidor da xantina-oxidase, é a primeira linha, também na doença renal crónica de estádio 3 ou superior (ACR 2020).
  • Começar em 100 mg por dia ou menos (a ACR admite 50 mg ou menos na doença renal crónica) e subir 100 mg a cada 2 a 4 semanas até ao alvo; máximo de 800 mg por dia.
  • Começar baixo reduz as crises iniciais e o risco de reação cutânea grave. A dose fixa de 300 mg deixa muitos doentes acima do alvo, e por isso titula-se pela uricemia.
  • Na insuficiência renal, a dose máxima ajusta-se à depuração da creatinina, segundo o resumo das características do medicamento (EULAR 2016).
  • Reações cutâneas graves (reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica): raras, mas com mortalidade elevada. O risco sobe com a insuficiência renal, as tiazidas e o alelo HLA-B*58:01. A ACR sugere pesquisar o alelo antes do alopurinol nos doentes de ascendência do Sudeste Asiático (chineses Han, coreanos, tailandeses) e afro-americanos, e não por rotina nos outros.
• Febuxostat, inibidor não purínico da xantina-oxidase, 80 ou 120 mg por dia na Europa, de metabolização hepática: alternativa quando o alopurinol não chega ao alvo ou não é tolerado, útil na insuficiência renal ligeira a moderada.
  • Risco cardiovascular: num ensaio em doentes com doença cardiovascular major, o febuxostat teve mais mortalidade cardiovascular e total do que o alopurinol. Desde 2019, as agências do medicamento mandam evitá-lo na doença cardiovascular major prévia (enfarte, AVC), salvo sem alternativa; a ACR sugere trocá-lo por outro hipouricemiante nesses doentes.
  • Alergia ao alopurinol não o contraindica, mas pede vigilância.
• Uricosúricos (probenecide, benzbromarona): nos subexcretores, sozinhos ou associados ao inibidor da xantina-oxidase. O probenecide perde eficácia com taxa de filtração glomerular abaixo de 50 mL/min e é contraindicado na litíase; beber pelo menos 1,5 L de água por dia. A benzbromarona serve na insuficiência renal moderada, mas não abaixo de 30 mL/min.
• Pegloticase (uricase peguilada, 8 mg endovenosa a cada 2 semanas): gota tofácea grave, confirmada por cristais, que não chega ao alvo com mais nada. Não é primeira linha.

Profilaxia das crises ao iniciar

• Colquicina 0,5 a 1 mg por dia, com dose reduzida na insuficiência renal; se não for tolerada, anti-inflamatório ou prednisona em dose baixa.
• Duração: 3 a 6 meses, prolongada se as crises continuarem (ACR 2020); os primeiros 6 meses do hipouricemiante (EULAR 2016).
• Com estatina ou insuficiência renal, vigiar a toxicidade muscular e neurológica da colquicina.

• Excesso de pirofosfato inorgânico na matriz da cartilagem envelhecida ou lesada, por maior produção e menos pirofosfatases, que se combina com o cálcio e cristaliza. Mutações do gene ANKH, o canal que exporta pirofosfato, explicam formas familiares.
• 70% dos doentes têm lesão articular prévia; a meniscectomia é fator de risco.
• Os cristais libertados na articulação são fagocitados e ativam o inflamassoma NLRP3, como os de urato.

Doenças associadas

• No doente com menos de 50 anos: história familiar e cálcio, fósforo, fosfatase alcalina, magnésio, ferro e transferrina.

Líquido sinovial

• O diagnóstico definitivo é a identificação de cristais romboides ou em bastonete, com birrefringência positiva fraca (azuis quando paralelos ao eixo lento do compensador) ou sem birrefringência, no líquido ou no tecido. Escapam com facilidade ao observador.
• Líquido inflamatório: de alguns milhares a 100 000 leucócitos por µL, média de cerca de 24 000, com neutrófilos.
• Cultura sempre: a infeção faz libertar cristais da cartilagem, e as duas coisas coexistem. Pode haver também cristais de urato ou de hidroxiapatite.

Imagem

• Radiografia: condrocalcinose, depósitos pontuados ou lineares nos meniscos do joelho e no ligamento triangular do punho. É pouco sensível e pouco específica.
• Ecografia: mais útil do que a radiografia nas articulações periféricas.
• Sem derrame para puncionar, a condrocalcinose num quadro compatível é diagnóstico presuntivo. Exceção: na insuficiência renal crónica em diálise, a condrocalcinose pode ser de oxalato de cálcio.

Diagnóstico diferencial

• Artrite sética, sempre, pela cultura.
• Gota: agulhas de birrefringência negativa forte; podagra.
• Artrose: líquido não inflamatório e as articulações habituais da artrose.
• Artrite reumatoide, na forma crónica poliarticular.

• Não há fármaco que dissolva os depósitos de pirofosfato. A deposição assintomática não se trata.
• O tratamento junta medidas não farmacológicas e farmacológicas, e trata a doença associada (hiperparatiroidismo, hemocromatose, hipomagnesemia).

Crise

• Gelo, repouso temporário e aspiração da articulação com injeção de corticoide chegam muitas vezes, e são especialmente úteis na monoartrite de uma grande articulação.
• Anti-inflamatório com gastroproteção, limitado pela toxicidade no idoso; a escolha segue a Norma 013/2011 da DGS.
• Colquicina em dose baixa.
• Corticoide oral ou parentérico em curso curto quando o resto não serve ou falha, e nas crises poliarticulares graves; a anacinra (inibidor da IL-1) é uma alternativa nestas.

Crises recorrentes

• Colquicina 0,5 a 1 mg por dia como profilaxia, ou anti-inflamatório com gastroproteção.

Artrite inflamatória crónica

• Anti-inflamatório, colquicina, corticoide em dose baixa, metotrexato ou hidroxicloroquina.
• Artropatia destrutiva de grandes articulações: prótese.

• Não se vê ao microscópio de luz polarizada: os cristais são demasiado pequenos. Os aglomerados aparecem como glóbulos brilhantes sem birrefringência, que coram de vermelho com o vermelho de alizarina; a identificação definitiva exige microscopia eletrónica ou outras técnicas, raramente necessárias.
• Líquido com poucos leucócitos, habitualmente menos de 2000 por µL, com mononucleares, apesar de sintomas intensos.
• Radiografia: calcificações intra ou periarticulares, que se distinguem das calcificações lineares da condrocalcinose.

Os cristais lado a lado

• Inespecífico. As crises de bursite ou sinovite podem resolver sozinhas em dias a semanas.
• Aspiração do derrame, anti-inflamatório ou colquicina oral durante 2 semanas, ou injeção local de corticoide de depósito, que encurtam a duração e a intensidade.
• Os depósitos periarticulares podem reabsorver-se depois da crise. Na diálise, baixar o fósforo pode reduzi-los.
• Na artropatia destrutiva a resposta médica é fraca e pode ser preciso prótese.