Esclerose sistémica (esclerodermia)

• Doença autoimune crónica do tecido conjuntivo com três marcas: vasculopatia obliterante dos pequenos vasos, autoanticorpos específicos e fibrose da pele e das vísceras.
• Rara: nos Estados Unidos, 9 a 46 casos novos por milhão de habitantes por ano; a incidência é mais baixa na Europa.
• Predomínio feminino de cerca de 4,6 para 1, mais marcado em idade fértil. Ter um familiar de primeiro grau com a doença multiplica o risco por 13.
• Ao contrário da artrite reumatoide, o tabaco não aumenta o risco. Exposições ligadas à doença: sílica, cloreto de vinilo, solventes orgânicos, radioterapia.

Formas

• A antiga síndrome CREST (calcinose, Raynaud, dismotilidade esofágica, esclerodactilia, telangiectasias) corresponde à forma limitada.
• Esclerose sistémica sine scleroderma: Raynaud, anticorpos e envolvimento visceral típicos sem espessamento cutâneo. A pele normal não exclui a doença.
• Sobreposição: esclerose sistémica com traços de outra doença autoimune, sobretudo miosite, Sjögren, poliartrite ou lúpus.

Vasculopatia

• A lesão do endotélio é precoce e provavelmente o primeiro acontecimento. Há desequilíbrio entre os vasodilatadores (óxido nítrico, prostaciclina) e a endotelina 1, vasoconstritora e pró-fibrótica.
• A íntima prolifera, a membrana basal espessa e a adventícia fibrosa: o lúmen fecha e os capilares perdem-se (rarefação). A reparação vascular é defeituosa.
• É uma vasculopatia obliterante, não inflamatória: não há necrose da parede como nas vasculites.
• Daí nascem o Raynaud, as úlceras digitais, as telangiectasias, a hipertensão arterial pulmonar, a crise renal e o envolvimento miocárdico.

Autoimunidade

• Anticorpos antinucleares em praticamente todos os doentes; os anticorpos específicos são, em regra, mutuamente exclusivos e cada um marca um fenótipo.
• Na fase inicial, infiltrados de linfócitos T ativados e macrófagos, com resposta TH2 (interleucinas 4 e 13) e assinatura de interferão tipo I.
• Nos doentes com anti-RNA polimerase III e cancro próximo do início da doença, o tumor pode ter mutações do próprio autoantigénio: a doença comporta-se como paraneoplásica.

Fibrose

• Os fibroblastos, ativados pelo fator de crescimento transformante beta, pelo fator de crescimento derivado das plaquetas, pela interleucina 6 e pela endotelina 1, transformam-se em miofibroblastos e produzem colagénio sem sinal de paragem.
• A autoimunidade e a alteração vascular vêm primeiro; a fibrose e a atrofia dominam depois.

Órgão a órgão

Início

• Difusa: fase edematosa, com dedos tumefactos, prurido intenso, síndrome do túnel cárpico, artralgias e fadiga, que evolui em semanas a meses para a fase fibrótica. A pele espessa dos dedos para o tronco.
• Limitada: Raynaud durante anos, depois refluxo, telangiectasias e calcinose.

Raynaud e vasculopatia digital

• Crises desencadeadas pelo frio ou pelo stress: palidez, cianose e depois hiperemia, com linha de demarcação nítida nos dedos.
• Na esclerose sistémica é progressivo: úlceras das polpas e das faces de extensão das interfalângicas proximais, cicatrizes puntiformes das polpas, reabsorção das falanges distais (acro-osteólise), gangrena.
• As úlceras são mais frequentes na forma limitada (cerca de 50%, contra 25% na difusa).

Pele

• Espessamento bilateral e simétrico, que começa nos dedos e sobe. Perdem-se as pregas do dorso dos dedos; surgem contraturas em flexão.
• Face: pele lisa e brilhante, lábios finos com sulcos radiais, microstomia, nariz afilado.
• Hiperpigmentação difusa ou despigmentação em «sal e pimenta».
• Telangiectasias na face, nas mãos, nos lábios e na mucosa oral; o seu número acompanha a gravidade da vasculopatia, incluindo a hipertensão arterial pulmonar.
• Calcinose em até 40%, sobretudo na limitada com anti-centrómero de longa data: nas polpas, nas faces de extensão dos antebraços, nas bursas; pode ulcerar e drenar material branco.

Pulmão

• Doença pulmonar intersticial: alterações na tomografia de alta resolução em até 65%, doença clinicamente relevante em 16 a 43%. Risco maior no homem, na forma difusa, no refluxo grave e com anti-Scl-70; menor com anti-centrómero.
• A perda de função é mais rápida nos primeiros 3 anos. Dispneia de esforço e tosse seca, crepitações basais em «velcro»; pode ser assintomática até estar avançada.
• Hipertensão arterial pulmonar em 8 a 12%, por remodelação das pequenas artérias pulmonares, isolada ou associada à doença intersticial. Fatores de risco: forma limitada, muitas telangiectasias, idade mais avançada ao início, anti-centrómero, anti-U1-RNP e anti-U3-RNP.
• Sem tratamento, a sobrevida aos 3 anos da hipertensão arterial pulmonar é inferior a 50%.

Rim: crise renal esclerodérmica

• Em 10 a 15% dos doentes, habitualmente nos primeiros 4 anos, sobretudo na difusa (15%, contra 2% na limitada). Rara vez é a primeira manifestação.
• Hipertensão acelerada de instalação súbita, habitualmente acima de 150/90 mmHg, com lesão renal aguda oligúrica progressiva, cefaleia, alterações visuais, edema pulmonar.
• Sedimento com proteinúria ligeira, hematúria microscópica e cilindros granulosos; anemia hemolítica microangiopática com esquizócitos e trombocitopenia.
• Cerca de 10% das crises são normotensivas, e essas têm pior prognóstico.
• Fatores de risco: forma difusa precoce e de progressão rápida, atrito tendinoso palpável, anti-RNA polimerase III (presente em até metade das crises), sexo masculino e corticoide. Doses de 15 mg por dia ou mais de prednisona, ou equivalente, associam-se à crise. O anti-centrómero parece proteger.
• Anunciam-na o atrito tendinoso, o derrame pericárdico e a anemia ou a trombocitopenia de novo sem explicação.

Tubo digestivo

• Até 90% dos doentes, nas duas formas.
• Esófago: pirose, regurgitação e disfagia distal para sólidos; esofagite, estenose e esófago de Barrett. O refluxo com microaspiração agrava a doença intersticial.
• Estômago: gastroparésia e ectasia vascular do antro gástrico («estômago em melancia»), com hemorragia e anemia ferropénica crónica.
• Intestino: sobrecrescimento bacteriano com distensão, diarreia e má absorção (vitamina B12, vitamina D); pseudo-obstrução; pseudodivertículos de boca larga no cólon; incontinência fecal.

Coração, músculo e outros

• Envolvimento cardíaco, muitas vezes silencioso, detetado em 10 a 50% com exames sensíveis: fibrose miocárdica, pericardite e derrame, bloqueios e arritmias, disfunção diastólica. Muitas mortes são súbitas.
• Atrito tendinoso (crepitação grosseira à mobilização passiva), sobretudo na difusa; associa-se a maior risco renal e cardíaco e a menor sobrevida.
• Síndrome do túnel cárpico, contraturas, miopatia; síndrome seca, hipotiroidismo, disfunção erétil, neuropatia sensitiva do trigémeo.

Não há cura. O tratamento é dirigido ao órgão, segundo as recomendações da EULAR (Aliança Europeia de Associações de Reumatologia) de 2023, e começa pelo rastreio: o que se deteta cedo trata-se melhor.

Raynaud e úlceras

• Evitar o frio e aquecer o corpo todo, deixar de fumar, evitar ferramentas vibratórias e fármacos vasoconstritores.
• Os bloqueadores beta estão relativamente contraindicados, por agravarem o Raynaud. Os bloqueadores dos canais de cálcio e os inibidores da fosfodiesterase 5 podem agravar o refluxo.
• Úlcera infetada: antibiótico e desbridamento; pode evoluir para osteomielite.

Doença pulmonar intersticial

• Trata-se quando é extensa na tomografia ou quando as provas pioram. O micofenolato tem eficácia semelhante à da ciclofosfamida e é mais bem tolerado; a ciclofosfamida tem mais toxicidade (medula, bexiga, gónadas, neoplasias).
• O nintedanib abranda a perda de capacidade vital forçada, também em quem já faz micofenolato. Na fibrose que progride apesar do tratamento, segue-se o caminho da fibrose pulmonar progressiva.
• Controlar o refluxo, que alimenta a doença por microaspiração. Transplante pulmonar nos casos terminais selecionados.

Hipertensão arterial pulmonar

• Tratamento em centro de referência, com a estratificação de risco e o algoritmo da hipertensão arterial pulmonar. O prognóstico é pior do que o da forma idiopática.

Crise renal esclerodérmica

• Internamento imediato. IECA de ação curta (captopril) em doses crescentes, até normalizar a pressão depressa; o alvo de manutenção é inferior a 125/75 mmHg.
• O IECA mantém-se mesmo que a creatinina continue a subir e mesmo que o doente precise de diálise; mantém-se para toda a vida.
• Se a pressão não controla com o IECA na dose máxima, junta-se outro anti-hipertensor: bloqueador dos canais de cálcio, antagonista dos recetores da angiotensina, antagonista dos recetores da endotelina ou prostaciclina.
• Até dois terços precisam de diálise, mas 30 a 50% recuperam o suficiente para a suspender: o transplante renal só se considera depois de 2 anos em diálise.
• O IECA não se usa como prevenção: a EULAR não o recomenda, e os doentes que já o faziam quando tiveram a crise evoluíram pior.
• Prevenção: evitar o corticoide e os nefrotóxicos; se o corticoide for indispensável, a menor dose possível (menos de 10 mg por dia de prednisona, ou equivalente, nos de alto risco) e pressão vigiada com regularidade.

Tubo digestivo

• Refluxo: cabeceira elevada, refeições pequenas e frequentes, nada de comer antes de deitar, inibidor da bomba de protões. A fundoplicatura de Nissen evita-se, porque pode causar acalásia secundária.
• Ectasia vascular do antro: coagulação endoscópica com árgon ou laser; a hemorragia recidiva com frequência.
• Má absorção: suplementos de ferro, vitamina B12, cálcio e vitaminas lipossolúveis; nutrição artificial nos casos graves.

• Mortalidade 5 a 8 vezes a da população da mesma idade e sexo; mais de metade dos doentes morre da doença.
• Sobrevida aos 5 e aos 10 anos: 70% e 55% na difusa, 90% e 75% na limitada.
• Principais causas de morte: doença pulmonar intersticial e hipertensão arterial pulmonar (cerca de 30% das mortes), depois o tubo digestivo e o coração. A sobrevida é particularmente má quando as duas doenças pulmonares coexistem.
• Crise renal: mortalidade de cerca de 30% aos 3 anos. Antes dos IECA, a sobrevida a 1 ano era inferior a 10%. Oligúria ou creatinina acima de 3 mg/dL à apresentação predizem diálise definitiva e morte.
• Marcadores de mau prognóstico: sexo masculino, início tardio, pele extensa com tronco, atrito tendinoso, doença visceral progressiva, anemia, proteinúria, velocidade de sedimentação elevada e anti-Scl-70.

Evolução

• Difusa: a pele atinge o máximo em 2 a 4 anos e depois amolece, pela ordem inversa (tronco, raiz dos membros, extremidades); a esclerodactilia e as contraturas ficam. Órgão novo depois desta fase é raro, mas a doença intersticial já instalada pode continuar a progredir.
• Limitada: Raynaud durante anos ou décadas; a hipertensão arterial pulmonar surge tarde e progride devagar.

Cancro

• Risco aumentado. O cancro do pulmão e o adenocarcinoma do esófago surgem na doença intersticial ou no refluxo de longa data.
• Mama, pulmão, ovário e linfomas surgem perto do início da doença, sobretudo com anti-RNA polimerase III.

Grávida

• A fertilidade não está diminuída, mas a gravidez tem mais complicações fetais, e o envolvimento cardiopulmonar pode agravar-se; há crises renais descritas pela primeira vez na gravidez.
• Programar a gravidez numa fase estável; a hipertensão arterial pulmonar e a difusa precoce são as situações de maior risco.
• Micofenolato, ciclofosfamida, antagonistas dos recetores da endotelina e IECA são teratogénicos e reveem-se antes da conceção.

Criança

• Na criança são mais frequentes as formas localizadas (morfeia, esclerodermia linear) do que a esclerose sistémica.
• A esclerodermia linear pode atingir tendões, músculo e osso: se atravessa uma articulação dá contraturas, e num membro pode atrasar o crescimento do osso.