Artrite reumatoide

Genética

• Hereditabilidade estimada em 40 a 50%; concordância de 9 a 15% em gémeos monozigóticos.
• O maior risco está no complexo major de histocompatibilidade de classe II: alelos HLA-DRB1 que partilham uma sequência nas posições 70 a 74 da cadeia beta, o epítopo partilhado, associado a anticorpos anti-péptido citrulinado e a doença mais grave.
• Fora do HLA, o PTPN22, que regula a ativação de linfócitos T e B, é o exemplo clássico; há mais de 100 loci descritos, cada um com efeito modesto.

Ambiente

• Tabagismo: risco relativo de 1,5 a 3,5, quase só para a doença seropositiva; na mulher o excesso de risco persiste 15 anos depois de deixar de fumar.
• Periodontite: a Porphyromonas gingivalis é a única bactéria oral com a enzima peptidil-arginina-desiminase, que citrulina proteínas.
• Sílica e óleos minerais associam-se à doença com anticorpos anti-péptido citrulinado.

Da citrulinação à sinovite

1. No pulmão do fumador e na mucosa periodontal, a peptidil-arginina-desiminase converte arginina em citrulina em proteínas como a filagrina, a vimentina e o fibrinogénio.
2. Em quem tem o epítopo partilhado, as proteínas citrulinadas quebram a tolerância: surgem anticorpos anti-péptido citrulinado e fator reumatoide anos antes da artrite, numa fase pré-clínica.
3. Na sinovial, os linfócitos T CD4 são ativados por células apresentadoras de antigénio (primeiro sinal, recetor do linfócito T com o HLA de classe II; segundo sinal, CD28 com CD80 e CD86), diferenciam-se em Th1 e Th17 e ativam linfócitos B, macrófagos e fibroblastos sinoviais.
4. Os imunocomplexos com fator reumatoide e anticorpos anti-péptido citrulinado ativam o complemento e amplificam a inflamação.

Citocinas

A sinalização intracelular destas citocinas passa pelas cinases Janus (JAK), alvo do tofacitinib, baricitinib, filgotinib e upadacitinib. A coestimulação pelo CD28 é bloqueada pelo abatacept, e os linfócitos B CD20 são depletados pelo rituximab.

Destruição articular

• Pannus: sinovial hiperplásica, com fibroblastos sinoviais agressivos e tecido fibrovascular, que invade a cartilagem e o osso.
• Cartilagem: degradada por metaloproteinases da matriz e outras proteases dos fibroblastos sinoviais.
• Osso: erodido por osteoclastos ativados pelo ligando do recetor ativador do fator nuclear kappa B (RANKL), expresso por fibroblastos e linfócitos T e aumentado pelas citocinas; a osteoprotegerina é o seu recetor-isco. As erosões nascem na margem da articulação, onde a sinovial se insere no osso.
• O fator de necrose tumoral também trava a formação óssea, ao induzir o dickkopf-1, inibidor da via Wnt: por isso as erosões não reparam.
• O edema da medula óssea na ressonância é o precursor da erosão.

O diagnóstico é clínico: sinovite de pequenas articulações, simétrica e persistente, apoiada pela serologia, pelas provas de fase aguda e pela imagem. Nenhum exame isolado confirma ou exclui.

Exame objetivo

• Sinovite: tumefação elástica, calor e dor à palpação, por vezes derrame.
• Contam-se as articulações dolorosas e tumefactas, que alimentam os índices de atividade do seguimento.

Laboratório

• Pedem-se os dois anticorpos, porque há doentes positivos para um e negativos para o outro.
• Na avaliação inicial entram também anticorpos antinucleares, ácido úrico, função renal e hepática e serologias das hepatites B e C.

Imagem

• Radiografia de mãos e pés: osteopenia justa-articular, edema das partes moles, redução simétrica da entrelinha e erosões marginais (punhos, metacarpofalângicas, interfalângicas proximais, face lateral da quinta metatarsofalângica). Muitas vezes normal no início, serve de base para seguir a progressão. Só cerca de 40% dos doentes têm hoje erosões radiográficas.
• Ecografia com doppler: deteta sinovite, tenossinovite e mais erosões do que a radiografia; depende de quem a faz.
• Ressonância: a mais sensível para sinovite e erosões precoces; o edema da medula óssea prediz erosões.

Critérios de classificação de 2010

Do colégio americano de reumatologia e da então liga europeia contra o reumatismo. Aplicam-se a quem tem pelo menos uma articulação com sinovite sem melhor explicação, e 6 ou mais pontos em 10 classificam como artrite reumatoide definida.

São critérios de classificação, feitos para reconhecer cedo quem vai ter doença persistente e erosiva; não são critérios de diagnóstico, e nódulos ou erosões não pontuam.

Diagnóstico diferencial

Segue as recomendações de 2025 da EULAR (aliança europeia de associações de reumatologia), que substituíram as de 2022.

Estratégia dirigida a um alvo

• Iniciar um fármaco modificador da doença logo que o diagnóstico é feito.
• Alvo: remissão sustentada, ou baixa atividade quando a remissão não é realista, medida por índices compostos (articulações dolorosas e tumefactas, avaliação global, VS ou PCR).
• Na doença ativa, reavaliar a cada 1 a 3 meses, e ajustar o tratamento se não houver melhoria aos 3 meses ou se o alvo não for atingido aos 6 meses.
• Remissão booleana: número de articulações dolorosas, número de articulações tumefactas, PCR em mg/dL e avaliação global do doente (de 0 a 10), todos iguais ou inferiores a 1.

Primeira linha

• Metotrexato semanal, 10 a 25 mg por via oral ou subcutânea, com ácido fólico para reduzir a toxicidade. É a âncora de quase todas as associações.
• Se estiver contraindicado ou não for tolerado: leflunomida ou sulfassalazina. A hidroxicloroquina fica para a doença ligeira ou para associação.
• Os fármacos modificadores convencionais demoram 6 a 12 semanas a atuar.
• Corticoide de curta duração ao iniciar ou mudar o fármaco convencional, desmamado e suspenso tão depressa quanto possível. Não é tratamento de fundo: o preço é osteoporose, osteonecrose, diabetes, hipertensão e infeção.
• Infiltração intra-articular de corticoide para uma ou poucas articulações ativas, depois de excluída infeção.
• Anti-inflamatórios não esteroides só como adjuvantes sintomáticos.

Resposta insuficiente

• Sem o alvo com o metotrexato, acrescenta-se um biológico:
  • inibidor do fator de necrose tumoral (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab);
  • inibidor da interleucina 6 (tocilizumab, sarilumab);
  • abatacept, que bloqueia a coestimulação;
  • rituximab, anti-CD20, mais eficaz na doença seropositiva.
• Um inibidor das cinases Janus (tofacitinib, baricitinib, filgotinib, upadacitinib, por via oral) só depois de pesar o risco de eventos cardiovasculares major, neoplasia e tromboembolismo.
• O biológico ou o inibidor associa-se a um fármaco convencional, de preferência o metotrexato. Quando não é possível, os inibidores da interleucina 6 e das cinases Janus têm alguma vantagem em monoterapia.
• Se o primeiro falhar, muda-se para outro biológico, da mesma ou de outra classe, ou para um inibidor das cinases Janus.
• Nunca se associam dois biológicos, nem um biológico a um inibidor das cinases Janus, pelo risco de infeção.

Rastreio e vacinação antes de imunossuprimir

• Tuberculose latente (prova tuberculínica ou teste de libertação de interferão gama) nos 12 meses antes do primeiro biológico; o risco de reativação é maior com os inibidores do fator de necrose tumoral.
• Hepatites B e C antes de qualquer fármaco modificador.
• Atualizar a vacinação, idealmente antes de iniciar e com a doença calma: vacinas inativadas em qualquer altura, vacinas vivas evitadas sob biológico.
• Os inibidores do fator de necrose tumoral estão contraindicados na hepatite B crónica e na insuficiência cardíaca das classes III e IV.
• Na infeção aguda suspendem-se o fármaco modificador e o biológico.

Remissão sustentada

• Primeiro suspende-se o corticoide; depois pode reduzir-se a dose do fármaco modificador.
• Parar tudo leva muitas vezes a novo surto.

Medidas não farmacológicas e comorbilidades

• Exercício dinâmico e de fortalecimento, terapia ocupacional e ortóteses; talas de punho com moderação.
• Deixar de fumar.
• Controlo agressivo dos fatores de risco cardiovascular; avaliação da saúde óssea, com densitometria, e prevenção da osteoporose, sobretudo sob corticoide.
• Cirurgia: artroplastia das grandes articulações na destruição avançada; artrodese ou artroplastia no punho e nas pequenas articulações.