Artrite reumatoide

A AR resulta da perda de tolerância imunológica a autoantigénios citrulinados, num indivíduo geneticamente suscetível (HLA-DRB1, shared epitope) exposto a fatores ambientais. O tabagismo e a inflamação de mucosas (periodontal, pulmonar) promovem a atividade da enzima peptidil-arginina-desiminase (PAD), que converte resíduos de arginina em citrulina nas proteínas. Estas proteínas citrulinadas tornam-se neoantigénios, desencadeando a produção de anticorpos anti-péptido citrulinado cíclico (anti-CCP/ACPA). Esta resposta autoimune pode preceder as manifestações articulares em vários anos (fase pré-clínica).

Na articulação, a resposta é orquestrada por linfócitos T CD4+, que ativam linfócitos B (produtores de autoanticorpos) e macrófagos. A membrana sinovial normal, fina, transforma-se num tecido hiperplásico e invasivo, o pannus, rico em células inflamatórias e neovascularização. Os sinoviócitos do tipo fibroblasto adquirem um fenótipo agressivo, com produção local de citocinas e proteases.

As citocinas pró-inflamatórias são o motor da doença e os alvos terapêuticos centrais:

• TNF-alfa: amplifica a inflamação, a expressão de moléculas de adesão e a produção de outras citocinas.
• IL-6: promove a resposta de fase aguda (proteína C-reativa), a anemia de doença crónica e a ativação de linfócitos.
• IL-1: contribui para a inflamação e a degradação da cartilagem.

A destruição estrutural resulta de duas vias. A degradação da cartilagem é mediada por metaloproteínases da matriz (MMP) libertadas pelo pannus. A erosão óssea deve-se à ativação de osteoclastos através do eixo RANK/RANKL, estimulado por citocinas e pelos próprios ACPA. Os imunocomplexos contendo fator reumatoide (autoanticorpo dirigido à porção Fc da IgG) e ACPA amplificam a inflamação e explicam parte das manifestações sistémicas, como a vasculite. Este conhecimento fisiopatológico sustenta as terapêuticas dirigidas (anti-TNF, anti-IL-6, depleção de linfócitos B, bloqueio da coestimulação e inibição das vias JAK intracelulares).

O diagnóstico de AR é clínico, apoiado por serologia, provas de inflamação e imagem, e deve ser precoce para aproveitar a janela de oportunidade. Perante uma poliartrite simétrica das pequenas articulações com rigidez matinal prolongada, a avaliação estrutura-se em quatro eixos.

Exame objetivo: procurar sinovite (tumefação de consistência elástica, dor à palpação, calor) nas MCF, IFP e punhos, e o squeeze test (dor à compressão transversal das MCF ou MTF). Documentar o número de articulações tumefactas e dolorosas.

Serologia: o fator reumatoide (FR) é sensível mas pouco específico (positivo também em Sjögren, hepatite C, endocardite, idosos saudáveis). Os anti-CCP/ACPA são mais específicos e têm valor prognóstico, associando-se a doença erosiva e a manifestações extra-articulares. Cerca de 20 a 30% dos doentes são seronegativos (FR e anti-CCP negativos), pelo que a negatividade não afasta o diagnóstico.

Provas de fase aguda: VS e proteína C-reativa (PCR) apoiam a atividade inflamatória e servem de monitorização; podem estar normais em doença ligeira.

Imagem: a radiografia de mãos e pés pode mostrar osteopenia justa-articular, redução simétrica do espaço articular e erosões marginais (tardias). A ecografia e a ressonância magnética são mais sensíveis para sinovite e erosões precoces e para o edema ósseo (preditor de erosão).

Os critérios de classificação ACR/EULAR 2010 (aplicáveis a doentes com pelo menos uma articulação com sinovite clínica sem melhor explicação alternativa) pontuam quatro domínios, com score maior ou igual a 6/10 a classificar AR definida:

• Envolvimento articular (número e tamanho): 0 a 5 pontos, com mais peso nas pequenas articulações.
• Serologia (FR e ACPA): 0 a 3 pontos, com títulos altos a pontuar mais.
• Provas de fase aguda (VS/PCR): 0 a 1 ponto.
• Duração dos sintomas (maior ou igual a 6 semanas): 0 a 1 ponto.

O diagnóstico diferencial inclui osteoartrose (IFD, padrão mecânico), artrite psoriática (dactilite, IFD, entesite), lúpus, artrites virais e polimialgia reumática no idoso.

O tratamento assenta em duas ideias-chave: iniciar precocemente um fármaco modificador (aproveitar a janela de oportunidade, idealmente nos primeiros meses) e tratar até ao alvo (treat-to-target, T2T), definido como remissão (ou, na doença estabelecida de longa duração, baixa atividade), com monitorização por índices compostos e ajuste terapêutico a cada 1 a 3 meses até atingir o objetivo.

Primeira linha: o metotrexato (MTX) é o DMARD convencional sintético (csDMARD) de eleição, âncora do tratamento, associado a suplementação de ácido fólico para reduzir a toxicidade (mucosite, citopenias, hepatotoxicidade). Requer vigilância de hemograma e função hepática. Alternativas quando o MTX está contraindicado incluem a leflunomida e a sulfassalazina. Os glucocorticoides em dose baixa são úteis como terapêutica de ponte de curta duração, devendo ser desmamados assim que possível pela toxicidade a longo prazo.

Resposta insuficiente: se, apesar de MTX otimizado, o alvo não é atingido em cerca de 3 a 6 meses, estratifica-se pela presença de fatores de mau prognóstico (ACPA/FR positivos em títulos altos, atividade elevada, erosões precoces). Adiciona-se então um fármaco dirigido, sem hierarquia obrigatória de eficácia entre as classes seguintes:

• DMARD biológicos (bDMARD): anti-TNF (etanercept, adalimumab, infliximab, entre outros), anti-IL-6 (tocilizumab, sarilumab), abatacept (proteína de fusão CTLA-4-Ig; liga-se ao CD80/CD86 e bloqueia a coestimulação mediada pelo CD28) e rituximab (depleção de linfócitos B, dirigido ao CD20).
• DMARD sintéticos dirigidos (tsDMARD): inibidores das cinases JAK (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib), de administração oral.

Sempre que possível, os fármacos dirigidos combinam-se com MTX, que potencia a resposta e reduz a imunogenicidade dos biológicos. Perante falência, faz-se switch para outro alvo.

Antes de iniciar biológicos ou inibidores JAK: rastrear tuberculose latente (risco de reativação com anti-TNF) e hepatites B e C, e atualizar o plano de vacinação (evitando vacinas vivas sob imunossupressão). Os inibidores JAK exigem ponderação do risco cardiovascular e tromboembólico, sobretudo em idosos e doentes de risco. Uma vez em remissão sustentada, pode considerar-se o desmame gradual, começando pelos glucocorticoides.