Tuberculose

Compreender a patogénese explica quase tudo o que se pergunta na tuberculose: a razão da transmissão aérea, a distribuição apical das lesões, o granuloma que contém o bacilo, a latência prolongada e a reativação na imunossupressão.

Agente e transmissão

O M. tuberculosis transmite-se por via aérea. Um doente com tuberculose pulmonar ou laríngea, ao tossir, falar ou espirrar, liberta gotículas que, ao evaporarem, deixam núcleos de gotícula (núcleos de Wells) com um a três bacilos, suficientemente pequenos (menos de 5 µm) para permanecerem em suspensão durante horas e atingirem os alvéolos. Não há transmissão por fómites nem por contacto de pele. A contagiosidade depende da carga bacilar (doentes com baciloscopia positiva e cavitação são os mais infectantes), da proximidade e da duração da exposição, e da ventilação do espaço. Daqui decorrem duas medidas-chave: isolamento respiratório do caso ativo (quarto com pressão negativa, máscara de proteção respiratória para os profissionais) e o rastreio de contactos.

Da inalação ao granuloma

Uma vez nos alvéolos, o bacilo é fagocitado pelos macrófagos alveolares, mas resiste à destruição porque bloqueia a fusão fagossoma-lisossoma e sobrevive dentro do macrófago. Multiplica-se localmente e drena para os gânglios hilares, podendo disseminar por via linfo-hematogénea antes de a imunidade adaptativa se instalar (o que semeia focos à distância, incluindo ápices pulmonares, rins, ossos e meninges).

Ao fim de duas a três semanas desenvolve-se a imunidade celular mediada por linfócitos T CD4 Th1, que produzem interferão gama e ativam os macrófagos. Forma-se então o granuloma: um agregado organizado de macrófagos ativados (células epitelioides e células gigantes multinucleadas de Langhans) rodeado por linfócitos, que isola e contém os bacilos. No centro surge frequentemente necrose caseosa, um ambiente hipóxico e ácido que restringe a multiplicação bacilar mas onde alguns bacilos sobrevivem dormentes. É este equilíbrio, bacilo contido mas vivo, que define a infeção latente. A hipersensibilidade tardia responsável por este mesmo mecanismo é o que torna positiva a prova tuberculínica.

O foco parenquimatoso primário (foco de Ghon) com o gânglio regional forma o complexo de Ghon/Ranke, que costuma calcificar e é visível como sequela na radiografia.

Latência e reativação

Enquanto a imunidade celular se mantém competente, o granuloma segura os bacilos e a pessoa permanece assintomática. Quando a imunidade celular falha, o granuloma degrada-se e os bacilos retomam a multiplicação: é a reativação, que explica a maioria da tuberculose do adulto em países de baixa incidência. Os principais fatores de risco de progressão ou reativação são:

• Infeção VIH (o mais importante; risco proporcional à queda dos CD4).
• Fármacos imunossupressores, com destaque para os antagonistas do TNF-alfa (a citocina que sustém o granuloma) e a corticoterapia prolongada.
• Silicose, diabetes mellitus, insuficiência renal crónica em diálise, desnutrição.
• Idades extremas, transplantação, neoplasias hematológicas, tabagismo e consumo de álcool.

Porquê os ápices e porquê a cavitação

A reativação predilige os segmentos apicais e posteriores dos lobos superiores porque aí a pressão parcial de oxigénio é mais alta e o M. tuberculosis, aeróbio estrito, prospera. À medida que a resposta imunitária e a carga bacilar aumentam, a necrose caseosa liquefaz e drena por um brônquio, criando uma cavidade. A cavitação é duplamente importante: contém enormes quantidades de bacilos em multiplicação ativa (logo, alta contagiosidade e maior risco de resistência) e comunica com a via aérea, tornando a baciloscopia da expetoração positiva.

O diagnóstico tem de responder a duas perguntas distintas, que não devem ser confundidas: há doença ativa? (pergunta microbiológica, respondida por baciloscopia, testes moleculares e cultura) e há infeção latente? (pergunta imunológica, respondida por IGRA ou prova tuberculínica, sempre após excluir doença ativa). Os testes imunológicos não distinguem infeção latente de doença e nunca chegam para diagnosticar tuberculose ativa.

Suspeita clínica

A tuberculose pulmonar deve ser considerada perante tosse com mais de duas a três semanas, sobretudo se acompanhada de sintomas constitucionais: febre (tipicamente vespertina), sudorese noturna, emagrecimento e astenia. A hemoptise, a dor pleurítica e a dispneia surgem em fases mais avançadas. Numa pessoa com estes sintomas, mais fatores de risco (contacto conhecido, país de alta incidência, VIH, imunossupressão, reclusão, sem-abrigo), a probabilidade pré-teste é alta e obriga a estudo microbiológico e imagiológico.

Imagem

A radiografia de tórax é o primeiro exame. Na tuberculose pós-primária (reativação) mostra tipicamente infiltrados e cavitação nos segmentos apicais e posteriores dos lobos superiores. Na tuberculose primária são mais comuns adenopatias hilares/mediastínicas e infiltrados nos campos médios e inferiores. A tuberculose miliar dá um padrão micronodular difuso ("grão de milho"). A TC é útil em dúvidas e nas formas extrapulmonares. Nenhuma imagem é diagnóstica por si só: confirma-se sempre por microbiologia.

Diagnóstico microbiológico da doença ativa

Colhem-se, em regra, amostras respiratórias (expetoração, de preferência matinal; se não houver, expetoração induzida, lavado gástrico na criança ou lavado broncoalveolar).

Na prática atual, um teste molecular rápido é feito de imediato pela sua sensibilidade e pela deteção precoce de resistência, a baciloscopia estabelece a contagiosidade e a cultura confirma e fornece o antibiograma completo. A deteção de resistência à rifampicina no teste molecular é um marcador de alerta para TB multirresistente e mudança de estratégia terapêutica.

Formas extrapulmonares

O diagnóstico exige amostra do local envolvido. Achados clássicos:

• Pleural: derrame exsudativo de predomínio linfocítico, adenosina desaminase (ADA) elevada no líquido; a biópsia pleural com granulomas aumenta o rendimento.
• Meníngea: LCR com hiperproteinorráquia, hipoglicorráquia e pleocitose linfocítica; teste molecular e cultura do LCR; é a forma mais grave e urgente.
• Ganglionar: aspiração/biópsia com granulomas necrosantes e microbiologia.
• Miliar/disseminada: hemoculturas para micobactérias, biópsia de medula ou hepática; risco de envolvimento meníngeo associado.

Rastreio da infeção latente

Só se pesquisa infeção latente em quem beneficia de a tratar (contactos, candidatos a imunossupressão, VIH, entre outros) e sempre depois de excluir doença ativa (clínica e radiografia), sob pena de tratar uma doença ativa com monoterapia e gerar resistência.

Os limiares de positividade da prova tuberculínica dependem do risco:

Ambos os testes indicam infeção (contacto prévio com o bacilo), não doença, e podem estar negativos na imunossupressão grave. Um resultado positivo, com radiografia normal e sem sintomas, corresponde a infeção latente e coloca a indicação de tratamento preventivo.

A prevenção da tuberculose assenta em quatro eixos que se cruzam: interromper a transmissão a partir do caso ativo, encontrar e tratar quem já está infetado antes de adoecer (rastreio de contactos e tratamento da infeção latente), vacinar seletivamente com BCG e cumprir a notificação obrigatória que sustenta toda a vigilância epidemiológica.

Notificação obrigatória

A tuberculose é uma doença de notificação obrigatória em Portugal. Todo o caso confirmado ou em tratamento tem de ser declarado através do sistema nacional de vigilância (SINAVE) e registado no sistema específico do Programa Nacional para a Tuberculose (SVIG-TB). A notificação não é burocracia: é o que aciona o rastreio de contactos, permite monitorizar a adesão e os resultados do tratamento e detetar surtos. Notifica-se com base na suspeita clínica fundada, sem esperar pela confirmação por cultura.

Rastreio de contactos

Perante um caso de tuberculose pulmonar (o único contagioso), identificam-se e avaliam-se os contactos próximos (coabitantes e pessoas com exposição prolongada). O objetivo é duplo: encontrar casos secundários de doença ativa e identificar infeção latente com indicação para tratamento preventivo. Cada contacto é submetido a:

1. Avaliação de sintomas e radiografia de tórax para excluir doença ativa.
2. IGRA ou prova tuberculínica para pesquisar infeção.
3. Se houver doença ativa, tratar como tal; se houver apenas infeção latente (teste positivo, radiografia normal, assintomático), propor tratamento da infeção latente.

Nos contactos com teste inicial negativo, sobretudo crianças e imunodeprimidos, pode repetir-se o teste após a janela de oito a doze semanas e ponderar-se quimioprofilaxia primária no intervalo em grupos de alto risco.

Tratamento da infeção tuberculosa latente

Tratar a infeção latente reduz drasticamente o risco de progressão para doença ativa e é uma das intervenções mais custo-efetivas em tuberculose. A condição obrigatória é ter excluído doença ativa antes de iniciar, porque estes regimes usam poucos fármacos e, aplicados a doença ativa, seleccionam resistências.

Priorizam-se para tratamento os infetados com maior risco de progressão: contactos recentes, pessoas com VIH, candidatos a terapêutica imunossupressora (nomeadamente anti-TNF-alfa), doentes com lesões fibróticas residuais não tratadas, transplantados e doentes em diálise.

Regimes atuais (as opções com rifamicinas, mais curtas, são hoje preferidas por melhor adesão):

Em qualquer regime com isoniazida associa-se piridoxina (vitamina B6) nos grupos de risco de neuropatia. Vigia-se hepatotoxicidade, sobretudo com isoniazida.

Vacinação BCG

A vacina BCG (bacilo de Calmette-Guérin), viva atenuada, protege sobretudo as crianças das formas graves e disseminadas (miliar e meníngea), mas tem eficácia limitada contra a tuberculose pulmonar do adulto e não previne a infeção. Em Portugal, a BCG deixou de ser universal: o Programa Nacional de Vacinação passou a uma estratégia de vacinação seletiva ao nascimento apenas dos recém-nascidos pertencentes a grupos de risco (por exemplo, filhos de pais de países de alta incidência ou com exposição prevista). Por ser uma vacina viva, está contraindicada na imunossupressão, incluindo o recém-nascido com infeção VIH. A BCG positiva a prova tuberculínica, o que reforça a preferência pelo IGRA no rastreio de vacinados.

Medidas de controlo de infeção

No caso ativo bacilífero, o controlo da transmissão faz-se por isolamento respiratório (quarto individual, idealmente com pressão negativa), máscara cirúrgica no doente quando sai do quarto e máscara de proteção respiratória (FFP2/FFP3) para os profissionais. O doente pulmonar deixa de ser considerado contagioso após resposta clínica e microbiológica ao tratamento eficaz (habitualmente cerca de duas semanas de terapêutica adequada com melhoria e queda da carga bacilar).

O tratamento da tuberculose ativa obedece a princípios que decorrem da biologia do bacilo: como se multiplica lentamente e coexistem populações em diferentes estados metabólicos, é preciso combinar vários fármacos (para prevenir resistência) durante muitos meses (para esterilizar os bacilos dormentes). Nunca se trata tuberculose ativa com um só fármaco.

Regime da tuberculose sensível

O esquema padrão da tuberculose sensível é o 2HRZE/4HR, com seis meses de duração e duas fases:

• Fase intensiva (2 meses): Hisoniazida + Rifampicina + Zpirazinamida + Etambutol. Reduz rapidamente a carga bacilar e a contagiosidade.
• Fase de manutenção (4 meses): Hisoniazida + Rifampicina. Esteriliza os bacilos persistentes e previne a recidiva.

Existe hoje, endossado pela OMS, um regime alternativo de 4 meses com rifapentina e moxifloxacina (mais isoniazida e pirazinamida) para tuberculose pulmonar sensível em maiores de doze anos, uma opção de encurtamento para casos selecionados. Algumas formas exigem prolongamento: a tuberculose do sistema nervoso central e a osteoarticular tratam-se habitualmente durante nove a doze meses.

Toma observada diretamente

A adesão é o principal determinante de sucesso e de prevenção de resistências. Por isso privilegia-se a toma observada diretamente (TOD, ou DOT), em que um profissional confirma cada toma, sobretudo em doentes com risco de má adesão. É um pilar da estratégia da OMS e do Programa Nacional para a Tuberculose.

Fármacos, efeitos adversos e monitorização

A hepatotoxicidade é o efeito adverso central: as três primeiras (isoniazida, rifampicina e pirazinamida) são hepatotóxicas. Faz-se avaliação basal da função hepática e monitoriza-se; perante hepatite significativa (por exemplo, transaminases acima de três vezes o normal com sintomas ou acima de cinco vezes sem sintomas) suspendem-se os fármacos hepatotóxicos e reintroduzem-se de forma faseada após normalização. O etambutol e a moxifloxacina não são hepatotóxicos relevantes.

Resposta e seguimento

Monitoriza-se a resposta clínica e microbiológica, com baciloscopias/culturas de controlo (a conversão da cultura ao fim de dois meses é um marcador de boa resposta). A persistência de cultura positiva ou a deterioração levantam suspeita de má adesão ou de resistência.

Tuberculose resistente

A resistência define-se pela sensibilidade ao antibiograma. A TB multirresistente (TB-MDR) é resistente pelo menos à isoniazida e à rifampicina, os dois fármacos mais importantes; a TB extensivamente resistente (TB-XDR) acrescenta resistência às fluoroquinolonas e a outros fármacos-chave de segunda linha. A deteção precoce faz-se pelos testes moleculares (a resistência à rifampicina no Xpert é o primeiro alerta).

O paradigma mudou de forma marcante: os antigos regimes injetáveis de 18 a 24 meses foram substituídos por esquemas orais e curtos. A OMS recomenda hoje, como opção preferida para a maioria da TB-MDR/RR, o regime BPaLM de 6 meses, composto por bedaquilina, pretomanida, linezolida e moxifloxacina (usa-se BPaL, sem moxifloxacina, quando há resistência às fluoroquinolonas). Estes regimes exigem gestão especializada e vigilância de toxicidade (nomeadamente hematológica e neuropática da linezolida e prolongamento do QT com bedaquilina e moxifloxacina).

Coinfeção VIH

A coinfeção VIH exige tratar simultaneamente as duas infeções, mas com atenção ao timing da terapêutica antirretroviral (TAR) e às interações:

• Inicia-se sempre o tratamento antibacilar primeiro; a TAR começa precocemente, dentro das primeiras duas semanas de tratamento antituberculoso na maioria dos doentes, sobretudo com CD4 baixos (risco de progressão elevado).
• Excepção da meningite tuberculosa: adia-se o início da TAR (habitualmente para cerca de quatro a oito semanas) porque o início precoce aumenta o risco de síndrome inflamatória de reconstituição imunitária (IRIS) com desfecho neurológico grave.
• Interação com a rifampicina: como indutor potente do P450, reduz os níveis de vários antirretrovirais. Pode substituir-se por rifabutina (indutor mais fraco) para compatibilizar com o esquema antirretroviral, conforme a norma vigente.
• Mantém-se a piridoxina com a isoniazida e vigia-se o IRIS (agravamento paradoxal após início da TAR, que em geral se trata sem suspender os fármacos, com corticoide nas formas graves).