Hepatites virais

Laboratório

• As aminotransferases sobem já no pródromo e atingem picos de cerca de 400 a 4000 UI/L ou mais, habitualmente quando o doente fica ictérico. O nível não se correlaciona bem com a extensão da necrose.
• Nas hepatites virais, a alanina aminotransferase (ALT) é superior ou igual à aspartato aminotransferase (AST); na doença hepática alcoólica a razão inverte-se.
• A icterícia vê-se acima de 2,5 mg/dL de bilirrubina, que costuma subir até 5 a 20 mg/dL; a bilirrubina pode continuar a subir enquanto as aminotransferases descem.
• Neutropenia e linfopenia transitórias, seguidas de linfocitose relativa com linfócitos atípicos.
• O tempo de protrombina é o exame de prognóstico.

Os quatro testes

Perante uma hepatite aguda pedem-se quatro testes: antigénio de superfície do VHB (AgHBs), imunoglobulina M (IgM) contra o VHA, IgM contra o core do VHB (anti-HBc) e anticorpo contra o VHC (anti-VHC).

Com os quatro negativos, pesquisa-se o VHE (IgM e ARN), os vírus não hepatotrópicos e as causas não infeciosas. A biópsia hepática raramente é necessária na hepatite aguda.

Diagnóstico diferencial

A maioria dos doentes com hepatite aguda, sobretudo A, B e E, recupera espontaneamente e não precisa de antivírico.

Medidas gerais

• Internamento só na doença grave; o repouso forçado não é necessário.
• Dieta hipercalórica, com a maior parte da ingestão de manhã, quando a náusea é menor; via endovenosa se os vómitos impedirem a via oral.
• Evitar fármacos hepatotóxicos, colestáticos ou de metabolismo hepático; colestiramina para o prurido intenso.
• Glucocorticoides não têm lugar, mesmo nas formas graves, e podem aumentar o risco de cronicidade da hepatite B.
• Isolamento raramente necessário: luvas ao manusear fezes no A e no E, precauções com o sangue no B e no C, e lavagem das mãos.
• Alta quando há melhoria sintomática, descida das aminotransferases e da bilirrubina e normalização do tempo de protrombina.

Tratamento antivírico da hepatite aguda

Hepatite fulminante

• Suporte intensivo: equilíbrio hídrico, circulação e ventilação, controlo da hemorragia, correção da hipoglicemia, restrição proteica e lactulose oral.
• A cobertura antibiótica profilática faz parte dos cuidados intensivos que melhoram a sobrevida; glucocorticoides e técnicas de depuração extracorporal não mostraram benefício.
• Transplante hepático: referenciação precoce a um centro de transplante.

• O VHA replica-se só no fígado, mas está no fígado, na bílis, nas fezes e no sangue no fim da incubação e na fase pré-ictérica.
• A excreção fecal, a virémia e a infecciosidade caem depressa quando surge a icterícia, pelo que o doente contagia sobretudo antes de estar doente.
• A lesão não é causada pelo vírus: a excreção viral precede a lesão hepática, e o dano resulta dos linfócitos T CD8 citotóxicos.
• A IgG que se forma confere imunidade duradoura.

• IgM anti-VHA faz o diagnóstico de infeção aguda: está presente na doença e persiste cerca de 3 meses, raramente 6 a 12.
• A IgG anti-VHA predomina na convalescença e mantém-se, marcando imunidade por infeção ou vacina.

Vacina de vírus inativado. A vacinação é gratuita na pré-exposição a grupos de risco, na pós-exposição, no controlo de surtos e nas situações especiais do Programa Nacional de Vacinação; ao viajante é recomendada mas paga.

Estado imunitário

• Imunes: infeção prévia documentada; uma dose de vacina há 12 meses ou menos; ou duas doses, independentemente da data.
• Imunidade desconhecida, em que se faz serologia antes de vacinar: uma dose há mais de 12 meses; ou sem registo de vacina e nascidos antes de 1967, com história de icterícia de causa desconhecida, ou que viveram mais de um ano em país de alta endemicidade.

Quem se vacina e com quantas doses

Quando há 2 doses, a segunda faz-se 6 a 12 ou 6 a 18 meses depois da primeira, conforme a vacina; o intervalo é flexível e não se repetem doses se for excedido. A vacina combinada contra A e B usa-se quando há indicação para as duas.

Imunoglobulina

A imunoglobulina humana normal pondera-se quando a vacina está indisponível ou contraindicada, e em pós-exposição dá-se até 14 dias após o contacto. Considera-se como alternativa ou complemento à vacina no imunodeprimido, no doente com hepatopatia crónica e na criança com menos de 12 meses.

Suporte, sem antivírico específico. Na forma fulminante, rara, faz-se o suporte intensivo e a referenciação a um centro de transplante. Perante um caso, a autoridade de saúde identifica no inquérito epidemiológico os contactos próximos a vacinar.

Estrutura e marcadores

• O VHB entra no hepatócito pelo polipeptídeo cotransportador de taurocolato de sódio, o mesmo recetor que usa o VHD.
• No núcleo, o genoma fica como ADN circular covalentemente fechado, um reservatório estável que os antivíricos não eliminam. É por isso que o tratamento suprime mas não erradica.
• Parte do ADN viral integra-se no genoma do hepatócito, sobretudo na fase pouco replicativa, e é o mecanismo pelo qual o VHB pode causar carcinoma hepatocelular sem cirrose.
• O vírus é pouco citopático: o dano resulta da resposta dos linfócitos T citotóxicos contra os hepatócitos infetados.

A idade decide a cronicidade

Infetado à nascença, o recém-nascido desenvolve tolerância imunológica ao vírus: não faz hepatite aguda mas fica com infeção crónica em cerca de 90% dos casos. No adulto imunocompetente, a hepatite aguda é clinicamente evidente e a cronicidade fica abaixo de 5%. Também cronificam mais os doentes em hemodiálise, os imunodeprimidos, incluindo os com VIH, e as pessoas com trissomia 21.

Mutantes

Os mutantes pré-core não produzem AgHBe, mas replicam: dão hepatite crónica AgHBe negativa com ADN detetável, que é hoje a forma mais frequente de hepatite B nos países mediterrânicos e na Europa.

O rastreio inicial da infeção faz-se com AgHBs e anti-HBc; o anti-HBs serve para conhecer o estado imunitário de quem tem AgHBs negativo.

Cinética na infeção aguda

• O AgHBs é o primeiro marcador: surge 1 a 12 semanas depois da exposição, habitualmente às 8 a 12, e precede os sintomas em 2 a 6 semanas.
• A IgM anti-HBc marca a infeção aguda; em 1 a 5% o AgHBs é indetetável e é ela que faz o diagnóstico.
• O AgHBe aparece com o AgHBs e desaparece na resolução; a persistência para além de 3 meses prevê cronicidade.
• A cura traduz-se pela perda do AgHBs e pelo aparecimento do anti-HBs, o anticorpo protetor.
• A IgM anti-HBc também reaparece, em títulos mais baixos, nas exacerbações e reativações da infeção crónica; a quantificação ajuda a distinguir.

Ler o painel

O anti-HBc é a chave: só existe depois de contacto com o vírus, nunca com a vacina, e separa o vacinado, que só tem anti-HBs, do curado, que tem os dois.

O anti-HBc isolado, com AgHBs e anti-HBs negativos, pode ser infeção resolvida antiga com anti-HBs já indetetável, janela entre a perda do AgHBs e o aparecimento do anti-HBs, falso positivo ou infeção oculta com AgHBs abaixo do limiar. Pede-se o ADN do VHB, e sempre antes de imunossuprimir.

Avaliação de quem tem AgHBs positivo

• ADN do VHB quantitativo, o marcador prognóstico mais importante e o que decide o tratamento.
• AgHBe e anti-HBe, AgHBs quantitativo e ALT; é geralmente considerada elevada uma ALT de 40 U/L ou mais.
• Avaliação da fibrose por métodos não invasivos, como a elastografia, e ecografia abdominal ao diagnóstico; biópsia só na dúvida ou com resultados discordantes.
• Anti-VHD, anti-VHC e anti-VIH em todos; IgG anti-VHA, para vacinar se negativa.
• Vigilância de ALT e ADN a cada 3 a 6 meses no primeiro ano, depois a cada 6 a 12 meses conforme a fase.

Prevenir o VHB previne também o VHD.

Vacina

• Vacina recombinante de AgHBs, universal no Programa Nacional de Vacinação: à nascença, aos 2 e aos 6 meses, as duas últimas na hexavalente.
• Título protetor de anti-HBs de 10 UI/L ou mais. A vacina protege acima de 95% das crianças e adolescentes e acima de 90% dos adultos saudáveis com menos de 40 anos, pelo que o título não se verifica por rotina.
• Verifica-se 1 a 2 meses após a última dose em quem tem risco profissional ou resposta menor esperada, como os imunodeprimidos, os doentes em diálise e os candidatos a transplante; estes recebem doses reforçadas ou vacinas de nova geração.
• Sem resposta, faz-se nova série; quem continua com anti-HBs abaixo de 10 UI/L depois de duas séries é não respondedor.
• Vacinam-se também os adultos com risco: contactos de portadores, múltiplos parceiros, quem injeta drogas, reclusos, doentes com hepatopatia ou doença renal crónica, imunodeprimidos e profissionais expostos.

Transmissão vertical

• AgHBs em todas as grávidas no primeiro trimestre, mesmo vacinadas; as não vacinadas com resultado negativo repetem no terceiro trimestre.
• O risco de transmissão depende da replicação: cerca de 90% das mães com AgHBe positivo transmitem o vírus sem profilaxia, contra 10 a 15% das que têm anti-HBe.
• Recém-nascido de mãe com AgHBs positivo: vacina e imunoglobulina específica nas primeiras 12 horas, esquema de 0, 1 e 6 meses; com menos de 2000 g, quatro doses (0, 1, 2 e 6 meses). Mãe com estado desconhecido: investigar logo; sem resultado às 12 horas, procede-se como se fosse positiva.
• Grávida com ADN do VHB de 200 000 UI/mL ou mais: tenofovir (disoproxil ou alafenamida), idealmente iniciado antes do terceiro trimestre.
• AgHBs e anti-HBs na criança entre os 9 e os 12 meses; antes dos 9 meses pode medir-se o anticorpo passivo da imunoglobulina, e o anti-HBc não se pede, porque o materno persiste até aos 24 meses.
• O aleitamento materno é permitido, também sob tenofovir.

Profilaxia pós-exposição

Vacina e imunoglobulina específica o mais cedo possível; a vacina protege se dada nas primeiras 24 horas.

Fonte de estado desconhecido de grupo de risco trata-se como positiva.

O objetivo é suprimir o ADN do VHB de forma persistente, idealmente até ficar indetetável, para travar a progressão para cirrose e carcinoma. A perda confirmada do AgHBs, a chamada cura funcional, é o objetivo último e raramente se atinge.

Quem trata

• Hepatite crónica, AgHBe positiva ou negativa, com ADN de 2000 UI/mL ou mais e ALT elevada ou fibrose significativa.
• Cirrose com ADN detetável, seja qual for a carga viral e a ALT; na cirrose descompensada trata-se mesmo com ADN indetetável.
• Fibrose avançada, com rigidez hepática acima de 8 kPa, com ADN detetável, pode tratar-se seja qual for a ALT.
• Na infeção crónica sem hepatite, trata-se quem tem risco alto de carcinoma, manifestações extra-hepáticas, imunossupressão prevista ou em curso, e VIH; na grávida, o limiar próprio é o da prevenção da transmissão vertical.
• Carcinoma hepatocelular com AgHBs positivo: análogo, seja qual for o ADN.

O jovem com menos de 30 anos, AgHBe positivo, ALT persistentemente normal, sem fibrose, sem história familiar de carcinoma e sem imunossupressão não precisa de tratamento imediato, mas mantém vigilância.

Fármacos

• Escolhe-se pelo rim, pelo osso, pela gravidez e por tratamentos prévios. O tenofovir disoproxil troca-se por entecavir ou tenofovir alafenamida se a filtração glomerular cair, surgir tubulopatia, hipofosfatemia ou osteoporose.
• ALT e ADN a cada 3 a 6 meses até à resposta, depois a cada 6 a 12 meses; AgHBs anual; função renal regular; fibrose a cada 12 a 24 meses.
• Sem resposta, verifica-se primeiro a adesão.

Parar

• Pára-se depois da perda confirmada do AgHBs.
• Sem doença avançada, pode ponderar-se parar 12 meses após a seroconversão para anti-HBe com ADN indetetável, ou, em doentes AgHBe negativos selecionados, após 3 a 4 anos de ADN indetetável e AgHBs baixo, sempre com vigilância apertada.
• A recaída virológica surge sobretudo nos primeiros 6 a 12 meses, e mais cedo depois do tenofovir.

• O VHC replica-se sem intermediário de ADN e não se integra no genoma: ao contrário do VHB, pode ser erradicado.
• A polimerase comete erros sem os corrigir e o vírus circula como quase-espécies, que escapam à resposta humoral e celular. É o que explica a cronicidade elevada e a ausência de vacina.
• Entra no hepatócito pelo CD81 e pela claudina-1, entre outros recetores.
• Há 8 genótipos e mais de 90 subtipos; alguns subtipos de África e da Ásia resistem aos inibidores da NS5A.
• A reatividade cruzada entre proteínas virais e o citocromo P450 2D6 explica a associação com hepatite autoimune com anticorpo anti-LKM1 (microssomas de fígado e rim).

Onde atuam os antivíricos de ação direta

Quem se testa

Em Portugal, todos os adultos pelo menos uma vez na vida, de forma oportunística e independentemente do risco. O estudo reforça-se, e repete-se enquanto o risco se mantiver, em quem tem:

• doença hepática de causa não esclarecida, incluindo ALT elevada, fibrose, cirrose ou carcinoma hepatocelular;
• consumo atual ou passado de substâncias psicoativas por via inalada ou injetada, mesmo que único;
• práticas sexuais de maior risco, parceiros com VHC ou que injetam drogas;
• infeção por VIH, VHB ou outra infeção sexualmente transmissível, ou indicação para profilaxia do VIH;
• diálise (e sempre antes de a iniciar), exposição profissional, privação de liberdade;
• transfusão ou transplante antes de julho de 1992, fatores da coagulação antes de 1987;
• tatuagens, piercings ou objetos cortantes com material partilhado;
• origem em países de endemicidade intermédia ou elevada.

Também se testam os dadores de sangue, células, tecidos e órgãos.

Como se testa

Um anti-VHC positivo pode ser infeção ativa, infeção resolvida ou, raramente, falso positivo. Só o ARN confirma infeção ativa. Com ARN negativo, não há infeção ativa, salvo exposição há menos de 6 meses.

Depois da confirmação

Informar o doente, notificar no Sistema Nacional de Vigilância Epidemiológica, referenciar a consulta especializada e, quando indicado, a consulta de comportamentos aditivos ou de psiquiatria. Antes de tratar, avaliam-se fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular por critérios clínicos, laboratoriais, imagiológicos ou métodos não invasivos.

Genótipo

Os antivíricos pangenotípicos dispensam-no. Só se determina na cirrose com descompensação atual ou prévia, depois de tratamento prévio, para separar reinfeção de persistência, e em doentes de regiões de África e da Ásia com subtipos resistentes aos inibidores da NS5A.

• Não há vacina nem profilaxia pós-exposição eficaz.
• Depois de uma picada acidental vigiam-se ALT e ARN; uma hepatite C aguda detetada trata-se.
• Tratar é prevenir: curar cada doente interrompe cadeias de transmissão, e por isso o tratamento começa o mais cedo possível.
• Redução de riscos: material de consumo individual, programas de troca de seringas, material cortante descartável, rastreio das dádivas.
• Preservativo em quem tem vários parceiros ou infeções sexualmente transmissíveis.
• Curar não imuniza: quem mantém consumo injetado ou práticas sexuais de risco pesquisa reinfeção a cada 6 meses ou pelo menos uma vez por ano.

Propõe-se tratamento a todos com infeção ativa, incluindo a hepatite C aguda, e independentemente de tratamentos prévios.

• Não são contraindicação o consumo de álcool ou de substâncias psicoativas nem a doença psiquiátrica, e não há idade limite.
• Não se trata, por falta de benefício, quem tem comorbilidades graves não hepáticas com sobrevivência esperada inferior a 12 meses, ou carcinoma hepatocelular em estadio paliativo.
• O início deve ser o mais breve possível.

Estratégia simplificada

Dispensa o genótipo, pode dispensar a elastografia e inclui sempre a avaliação da resposta. Não se usa se houver pelo menos um destes: cirrose com descompensação atual ou prévia; tratamento prévio; taxa de filtração glomerular estimada abaixo de 30 mL/min/1,73 m²; AgHBs positivo; gravidez; carcinoma hepatocelular confirmado ou suspeito; transplante hepático prévio.

Esquemas

Uma toma diária por via oral.

• Na cirrose descompensada sem carcinoma, com pontuação MELD abaixo de 20, trata-se antes do transplante; com 20 ou mais, depois do transplante, exceto se a espera prevista passar de 6 meses. A pontuação MELD calcula-se a partir da bilirrubina, da creatinina e do INR.
• Verificar sempre as interações medicamentosas; o sofosbuvir não se associa à amiodarona, pelo risco de bradicardia grave.

Resposta

• Resposta virológica sustentada: ARN indetetável ou abaixo de 15 UI/mL 12 ou 24 semanas depois do fim do tratamento; equivale à cura.
• Sem resposta, pondera-se retratamento; se não for possível, vigia-se a doença hepática a cada 6 a 12 meses.
• ARN detetável depois da resposta é reinfeção ou recorrência e obriga a avaliar retratamento.

• A nucleocápside tem o antigénio delta; o invólucro é o AgHBs.
• Entra pelo mesmo recetor que o VHB, o polipeptídeo cotransportador de taurocolato de sódio, que é o alvo do bulevirtide.
• Suprime a replicação do VHB, pelo que estes doentes costumam ter ADN do VHB baixo.

Coinfeção e superinfeção

A superinfeção transforma uma infeção B inativa ou ligeira numa hepatite crónica grave e progressiva, e acelera a cirrose e o carcinoma.

• Anti-VHD em todos os doentes com AgHBs positivo, pelo menos uma vez; repete-se se o risco persistir ou se a ALT subir sem explicação.
• A infeção ativa confirma-se com o ARN do VHD.
• Na infeção aguda o anti-VHD pode demorar 30 a 40 dias a aparecer; na crónica circula em título alto, IgM e IgG.
• Pensa-se nela sobretudo na hepatite B grave ou fulminante, na hepatite crónica grave, nas exacerbações e em quem vem de zonas endémicas ou tem exposições percutâneas frequentes.

A vacina contra o VHB previne também o VHD, porque sem VHB não há VHD. No portador crónico de VHB, que já não beneficia da vacina, a prevenção é evitar a exposição: material de consumo individual, preservativo e rastreio do sangue.

• Todos os doentes com coinfeção VHB e VHD e doença hepática compensada, com ou sem cirrose, devem ponderar tratamento com bulevirtide ou interferão peguilado alfa.
• O bulevirtide bloqueia o recetor de entrada comum aos dois vírus; suprime o ARN do VHD, mas a duração ótima e os critérios para parar não estão definidos, e o ARN tende a voltar a subir quando se suspende.
• Na cirrose descompensada o bulevirtide não está aprovado; usa-se caso a caso, sobretudo na classe B de Child-Pugh, em centros com transplante hepático.
• As indicações para tratar o VHB são as da monoinfeção.

• Como no VHA, a excreção fecal antecede a lesão hepática, que é imunomediada por linfócitos T citotóxicos; o VHE interfere também com a sinalização do interferão.
• No imunocompetente não cronifica. No imunodeprimido (transplantado, sob quimioterapia, com VIH) pode cronificar e evoluir para cirrose, doença hepática terminal e até carcinoma hepatocelular.
• Manifestações extra-hepáticas raras, neurológicas (incluindo síndrome de Guillain-Barré), renais, pancreáticas e hematológicas, por mecanismos imunológicos ou infeção direta desses tecidos.

• IgM anti-VHE na fase aguda, dominante nos primeiros cerca de 3 meses; depois IgG duradoura.
• Recomenda-se juntar serologia e pesquisa do ARN do VHE.
• No imunodeprimido a serologia pode falhar: o diagnóstico faz-se pelo ARN.
• Hepatite E crónica: ARN detetável durante pelo menos 3 meses.
• Pensa-se no VHE perante uma hepatite aguda com os quatro testes clássicos negativos, sobretudo no idoso e no transplantado com aminotransferases elevadas.

• Água potável e saneamento nas regiões endémicas.
• Cozinhar bem a carne de porco e de caça, sobretudo para grávidas, imunodeprimidos e doentes com hepatopatia crónica.
• Há uma vacina aprovada na China desde 2011 e, mais tarde, no Paquistão, para adultos a partir dos 16 anos, em 3 doses; não está disponível na Europa.
• A imunoglobulina não previne a hepatite E.

• Hepatite E aguda: suporte. Na forma grave ou na insuficiência hepática sobre doença crónica, a ribavirina tem sido usada com sucesso.
• Hepatite E crónica no transplantado: primeiro reduzir a imunossupressão, o que muitas vezes basta para eliminar o vírus; se não chegar, ribavirina durante 3 meses, que dá resposta virológica sustentada em cerca de 78%.
• A ribavirina é teratogénica e está contraindicada na gravidez.