Hepatites virais

Agente e mecanismos de doença

Cada um dos cinco vírus tem uma biologia própria que explica a via de transmissão, a tendência a cronificar e o padrão de dano. Perceber o mecanismo poupa memorização, porque a clínica e as serologias decorrem quase todas dele.

Um ponto transversal e importante: na maioria das hepatites virais, o hepatócito não é destruído diretamente pelo vírus (os vírus hepatotrópicos são, em regra, pouco ou nada citopáticos). Quem provoca o dano é a resposta imunitária do hospedeiro, sobretudo os linfócitos T citotóxicos que reconhecem e eliminam os hepatócitos infetados. Isto tem duas consequências que a PNA gosta de explorar. Primeira: quanto mais vigorosa a resposta imune, mais sintomática a hepatite aguda, mas maior a probabilidade de eliminar o vírus. Segunda: no recém-nascido e no imunodeprimido, uma resposta imune imatura ou fraca causa pouca hepatite aguda mas falha em eliminar o vírus, o que explica a altíssima taxa de cronicidade do VHB adquirido no período neonatal.

VHA (vírus da hepatite A)

Vírus de RNA, da família dos picornavírus, sem invólucro. A ausência de invólucro torna-o resistente no ambiente (ácido gástrico, calor moderado), o que serve a transmissão fecal-oral: propaga-se por água e alimentos contaminados por fezes (marisco de zonas contaminadas, saladas, más condições de saneamento) e por contacto próximo. Replica no hepatócito e é excretado na bílis para as fezes. A excreção fecal e a infecciosidade são máximas nas duas semanas que antecedem a icterícia, quando o doente ainda se sente bem e não sabe que está infetado, o que explica a facilidade de propagação em surtos.

O VHA nunca cronifica. No adulto costuma ser sintomático e por vezes prolongado ou colestático; na criança pequena é habitualmente assintomático. A imunidade após infeção é duradoura.

VHE (vírus da hepatite E)

Vírus de RNA, transmissão fecal-oral, é a principal causa de hepatite aguda epidémica em regiões com saneamento deficiente (genótipos 1 e 2, associados a água contaminada). Nos países desenvolvidos, incluindo Portugal, predomina uma forma zoonótica (genótipos 3 e 4) transmitida por carne de porco ou de caça mal cozinhada. Habitualmente autolimitada.

Dois cenários de gravidade que caem em exame. Primeiro, a grávida: o VHE causa hepatite particularmente grave no terceiro trimestre, com risco elevado de hepatite fulminante e mortalidade materna que pode chegar a cerca de 20 a 25% nos genótipos epidémicos. Segundo, o imunodeprimido (transplantado, sob imunossupressão): aqui, e ao contrário da regra geral, o VHE pode cronificar.

VHB (vírus da hepatite B)

Único vírus de DNA do grupo (hepadnavírus, com invólucro). Transmite-se por via parentérica (sangue, agulhas, material contaminado), sexual e vertical (mãe para filho no parto), que é a via dominante nas regiões de alta endemicidade. É muito mais infecioso que o VHC ou o VIH por picada.

O mecanismo que explica quase tudo no VHB é a relação entre a idade da infeção e a probabilidade de cronificar, ditada pela maturidade do sistema imune:

Ou seja, no adulto a hepatite B aguda cura na grande maioria dos casos; o problema da cronicidade está sobretudo na transmissão neonatal, o que justifica todo o esforço de prevenção da transmissão vertical. Um detalhe biológico com implicações práticas: o VHB integra parcialmente o seu DNA no genoma do hepatócito e mantém uma forma epissomal estável no núcleo (o cccDNA), reservatório que os fármacos atuais não eliminam. É por isso que o tratamento suprime mas não erradica, e é também por isso que o VHB pode causar carcinoma hepatocelular mesmo sem cirrose estabelecida, por efeito oncogénico direto e integração no genoma.

VHC (vírus da hepatite C)

Vírus de RNA (flavivírus, com invólucro). Transmissão essencialmente parentérica/sanguínea: hoje sobretudo por partilha de material de consumo de drogas injetáveis, e historicamente por transfusões antes do rastreio (final dos anos 80/início dos 90). A transmissão sexual é possível mas ineficiente, e a vertical é pouco frequente. É frequente não haver fator de risco identificável.

A marca do VHC é a elevada taxa de cronicidade, cerca de 75% (a hepatite aguda é quase sempre subclínica, o que faz com que a infeção passe despercebida). A explicação mecanística é a enorme variabilidade genética do vírus: a sua polimerase não corrige erros, gera continuamente variantes (quasispecies) e escapa à resposta imune humoral, o que impede a eliminação natural e, de passagem, é a razão pela qual não há vacina eficaz para o VHC. A infeção crónica mantém inflamação de baixo grau que, ao longo de décadas, conduz a fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular.

VHD (vírus da hepatite delta)

Vírus de RNA defetivo: não codifica o seu próprio invólucro e depende do HBsAg do VHB para se montar e infetar. A consequência é absoluta: só existe infeção por VHD onde existe VHB. Há dois cenários com prognóstico distinto:

• Coinfeção (VHB e VHD adquiridos em simultâneo): hepatite aguda mais grave, com maior risco de forma fulminante, mas a cronicidade segue a do VHB adquirido no adulto, ou seja, na maioria resolve.
• Superinfeção (VHD sobre portador crónico de VHB já estabelecido): é o cenário mau. Quase sempre cronifica, acelera a progressão para cirrose e é a forma mais grave de todas as hepatites virais crónicas.

A mensagem prática é que o VHD agrava sempre a doença por VHB, e que prevenir o VHB (vacina) previne também o VHD.

Avaliação e diagnóstico

O diagnóstico das hepatites virais assenta em dois pilares: a bioquímica hepática, que diz que há lesão do fígado e de que tipo, e a serologia/virologia, que identifica o agente e, sobretudo no VHB, define em que fase da infeção o doente está. A interpretação das serologias do VHB é dos temas mais rentáveis da PNA, porque não se decora, deduz-se.

Padrão bioquímico

Na hepatite aguda dominam a citólise: ALT e AST muito elevadas, tipicamente na casa dos milhares de U/L, com ALT > AST (ao contrário da hepatite alcoólica, onde AST > ALT). A bilirrubina sobe à custa da fração conjugada quando há icterícia. A fosfatase alcalina e a GGT sobem de forma mais modesta, salvo nas formas colestáticas.

Dois parâmetros dão a gravidade e não devem ser esquecidos: o tempo de protrombina/INR e a albumina, marcadores da função de síntese. Um INR que se prolonga numa hepatite aguda é sinal de alarme de insuficiência hepática, e a combinação de coagulopatia com encefalopatia define a hepatite fulminante, que muda radicalmente a conduta (referenciação urgente a centro com transplante). Na hepatite crónica as transaminases são normais ou apenas ligeiramente elevadas e podem oscilar, pelo que valores normais não excluem infeção nem dano.

Serologia do VHB

Cada marcador responde a uma pergunta concreta. Dominado o significado de cada um, qualquer combinação se interpreta.

Regras de ouro para ler qualquer painel:

• HBsAg positivo = infeção ativa (está infetado agora). HBsAg negativo + anti-HBs positivo = não infetado (curado ou vacinado).
• Anti-HBs isolado (sem anti-HBc) = imunidade vacinal. Anti-HBs + anti-HBc = imunidade por infeção resolvida. O anti-HBc é a chave que separa vacina de contacto natural.
• Anti-HBc IgM = aguda; IgG = passada.
• HBeAg / DNA elevado = replicação e infecciosidade altas (relevante na grávida e no risco de transmissão).

Padrões típicos que caem em exame:

Um padrão que gera dúvida é o anti-HBc isolado (HBsAg negativo, anti-HBs negativo, anti-HBc positivo). Pode corresponder a infeção resolvida antiga com anti-HBs já indetetável, a janela imunológica da fase aguda, a resultado falso-positivo, ou a infeção oculta. É motivo para investigação adicional (repetir, pedir DNA do VHB), sobretudo antes de imunossupressão, pelo risco de reativação.

Serologia e diagnóstico do VHC

Aqui a lógica é diferente e há uma armadilha clássica. O rastreio faz-se com o anti-VHC (anticorpo). Mas o anticorpo não distingue infeção ativa de infeção passada já curada, mantém-se positivo mesmo depois da cura. Por isso um anti-VHC positivo tem sempre de ser confirmado com o RNA do VHC (PCR):

• Anti-VHC + e RNA + = infeção ativa (a tratar).
• Anti-VHC + e RNA − = infeção passada resolvida ou curada (espontaneamente ou por tratamento), sem infeção atual.

Confirmada infeção ativa, avalia-se a fibrose hepática de forma não invasiva (elastografia hepática tipo FibroScan, scores como o APRI ou o FIB-4), o que substituiu em larga medida a biópsia e é essencial para identificar quem tem cirrose e precisa de vigilância de carcinoma hepatocelular. A genotipagem, outrora obrigatória, deixou de ser necessária na maioria dos casos por os antivirais atuais serem pangenotípicos.

VHA, VHE e VHD

• VHA: anti-VHA IgM = infeção aguda; anti-VHA IgG (total) = imunidade (infeção passada ou vacinação).
• VHE: anti-VHE IgM (com IgG) na infeção aguda; RNA do VHE nos casos duvidosos ou no imunodeprimido (onde a serologia pode falhar).
• VHD: pesquisar sempre em qualquer doente HBsAg positivo, sobretudo se agravamento inesperado. Rastreio com anti-VHD; confirmar infeção ativa com RNA do VHD.

Quem rastrear

O rastreio é uma decisão de saúde pública porque a maioria das infeções crónicas é assintomática. Rastreia-se VHB e VHC nas grávidas (HBsAg em todas, na primeira consulta), em pessoas que usam ou usaram drogas injetáveis, em coinfeção por VIH, em contactos e parceiros de infetados, em doentes em hemodiálise, antes de imunossupressão/quimioterapia (risco de reativação do VHB) e em quem tem elevação inexplicada das transaminases. As recomendações atuais tendem para o rastreio universal, pelo menos uma vez na vida, do VHC e do VHB no adulto, dada a existência de tratamento curativo (VHC) ou supressivo eficaz (VHB).

Prevenção

A prevenção é onde as hepatites virais mais mudaram o panorama de saúde pública, sobretudo pela vacinação do VHB. A regra prática a fixar: há vacina para o VHA e para o VHB; não há vacina disponível para o VHC nem, no ocidente, para o VHE. E há um bónus conceptual importante: como o VHD precisa do VHB para existir, a vacina do VHB previne também o VHD.

Vacina do VHB

Vacina de antigénio de superfície recombinante (HBsAg), muito eficaz e segura. É a razão pela qual a hepatite B se tornou uma doença evitável, e é também a primeira vacina que previne um cancro (o carcinoma hepatocelular associado ao VHB).

Em Portugal, a vacina do VHB está no Programa Nacional de Vacinação (PNV) de forma universal. O esquema atual (PNV 2020, DGS) administra a 1.ª dose à nascença, ainda no internamento, e as doses seguintes aos 2 e 6 meses integradas na vacina hexavalente. A dose à nascença é deliberada e crucial: protege contra a transmissão vertical, que é a via com maior risco de cronicidade.

A resposta vacinal confere anti-HBs isolado (sem anti-HBc), o que distingue serologicamente o vacinado de quem teve infeção. Considera-se protetor um título de anti-HBs ≥ 10 UI/L. Em grupos específicos, como profissionais de saúde e doentes em hemodiálise, verifica-se a seroconversão pós-vacinal e reforça-se nos não respondedores.

Vacina do VHA

Vacina de vírus inativado, eficaz e duradoura. Não é universal no PNV português, é recomendada por risco: viajantes para zonas endémicas, homens que têm sexo com homens, utilizadores de drogas, doentes com doença hepática crónica (incluindo portadores de VHB ou VHC, nos quais uma hepatite A sobreposta pode ser grave), profissões com risco e controlo de surtos. Existe vacina combinada VHA+VHB.

VHC, VHE e o que não tem vacina

Não há vacina para o VHC (a variabilidade do vírus tem inviabilizado o desenvolvimento), pelo que a prevenção é comportamental e estrutural: programas de redução de riscos e troca de seringas, rastreio do sangue e derivados, material clínico descartável, e sobretudo tratar para prevenir, já que curar um infetado remove uma fonte de transmissão. Para o VHE existe uma vacina licenciada apenas na China, não disponível no ocidente; a prevenção passa por água segura e por cozinhar bem a carne de porco e de caça.

Profilaxia pós-exposição do VHB

Cenário clássico de exame: picada acidental, exposição sexual ou de mucosas a fonte VHB positiva ou de estado desconhecido. A conduta depende do estado imunitário do exposto (vacinado com resposta conhecida ou não) e implica dois instrumentos:

• Vacina do VHB (inicia ou completa esquema): imunização ativa.
• Imunoglobulina anti-hepatite B (HBIG): imunização passiva, proteção imediata mas transitória, para quando se quer cobertura rápida enquanto a vacina não faz efeito.

A regra de decisão simplificada:

O tempo importa: a profilaxia deve começar o mais cedo possível, idealmente nas primeiras 24 horas e não além de alguns dias. Não há profilaxia pós-exposição eficaz para o VHC (a conduta é vigiar com RNA e tratar precocemente se houver infeção); para o VHA existe profilaxia pós-exposição com vacina, e imunoglobulina em determinados contactos.

Prevenção da transmissão vertical do VHB

É um dos pontos altos da prevenção e um favorito da PNA. A pedra angular é o rastreio universal do HBsAg em todas as grávidas na primeira consulta de vigilância. Se a grávida for HBsAg positiva, protege-se o recém-nascido com uma intervenção combinada nas primeiras horas de vida:

1. Vacina do VHB ao recém-nascido nas primeiras 12 a 24 horas (imunização ativa), com o esquema completo depois.
2. Imunoglobulina anti-hepatite B (HBIG) ao recém-nascido, idealmente nas primeiras 12 horas (imunização passiva).

Esta combinação reduz drasticamente a transmissão. Acrescenta-se um terceiro pilar mais recente: nas grávidas com carga viral (DNA) elevada ou HBeAg positivo, administra-se antiviral (tenofovir) no terceiro trimestre para baixar a viremia e reduzir ainda mais o risco de transmissão. Com esta abordagem completa, o aleitamento materno não está contraindicado. Repare-se na coerência com a mecânica da doença: previne-se a transmissão vertical porque é ela que gera a cronicidade de ~90%.

Abordagem terapêutica

O tratamento das hepatites virais divide-se com clareza consoante o vírus seja agudo autolimitado (VHA, VHE), crónico supressível (VHB) ou crónico curável (VHC). É esta divisão que se deve ter na cabeça antes de qualquer detalhe.

Hepatite aguda (VHA, VHE e formas agudas em geral)

Na esmagadora maioria dos casos o tratamento é de suporte: repouso relativo, hidratação, evitar hepatotóxicos (álcool, paracetamol em dose alta) e vigilância clínica. Não há antiviral específico de rotina para a hepatite A ou E aguda, porque resolvem espontaneamente. O papel do médico é reconhecer as formas graves: vigiar sinais de insuficiência hepática (prolongamento do INR, encefalopatia, hipoglicemia) e referenciar atempadamente a hepatite fulminante para um centro com capacidade de transplante hepático, a única terapêutica que salva vidas nessa situação. No imunodeprimido com VHE crónico, reduz-se a imunossupressão e pondera-se ribavirina.

A hepatite B aguda no adulto imunocompetente também é, em regra, de suporte, porque cura em mais de 95% dos casos; reserva-se antiviral para as formas graves ou fulminantes.

Hepatite B crónica: suprimir, não curar

O objetivo do tratamento do VHB crónico é suprimir a replicação viral para travar a progressão para cirrose e reduzir o risco de carcinoma hepatocelular. É fundamental perceber e transmitir ao doente que os fármacos atuais não curam (não eliminam o cccDNA nuclear), pelo que o tratamento é habitualmente prolongado, muitas vezes indefinido.

Os fármacos de primeira linha são os análogos nucleós(t)ídicos de alta barreira genética à resistência:

• Tenofovir (na forma de disoproxil, TDF, ou de alafenamida, TAF).
• Entecavir.

São orais, uma vez por dia, bem tolerados, e conseguem supressão viral mantida na quase totalidade dos doentes com resistência mínima. O tenofovir alafenamida (TAF) tem vantagem no perfil renal e ósseo face ao disoproxil. O interferão peguilado é uma alternativa histórica, de duração finita, hoje pouco usado por tolerabilidade e por comparar mal com os análogos.

Nem todos os portadores crónicos de VHB tratam. A decisão pesa a carga viral (DNA), as transaminases (ALT) e o grau de fibrose. Tratam-se sobretudo os doentes com replicação significativa associada a lesão hepática (ALT elevada ou fibrose relevante) e todos os cirróticos com DNA detetável. Os portadores inativos (DNA baixo, ALT normal, sem fibrose) são vigiados. Independentemente de tratarem, os doentes com cirrose ou de grupos de risco fazem vigilância de carcinoma hepatocelular com ecografia periódica.

Há um cenário em que o VHB se trata sempre, mesmo sem doença ativa: antes ou durante imunossupressão/quimioterapia (por exemplo, rituximab, corticoterapia prolongada, quimioterapia), pelo risco de reativação grave. Rastrear o VHB antes de imunossuprimir e dar profilaxia antiviral é conduta obrigatória.

Hepatite C crónica: a cura como regra (mudança de paradigma)

A hepatite C é o exemplo maior de mudança de paradigma na medicina recente. Passou de doença tratada com interferão e ribavirina (longa, mal tolerada, pouco eficaz) para uma doença curável por via oral em 8 a 12 semanas, com os antivirais de ação direta (AAD). Esta é a mensagem que a PNA quer: o VHC hoje cura-se.

Os regimes atuais são pangenotípicos (funcionam em todos os genótipos, tornando a genotipagem desnecessária na maioria dos casos), com cura em mais de 95% dos doentes. Os dois esquemas de eleição para o doente sem tratamento prévio, no chamado tratamento simplificado, são:

• Glecaprevir/pibrentasvir durante 8 semanas (não usar na cirrose descompensada).
• Sofosbuvir/velpatasvir durante 12 semanas.

O objetivo e marcador de sucesso é a resposta virológica sustentada (RVS): RNA do VHC indetetável 12 semanas após terminar o tratamento. RVS equivale a cura. Após a cura, o anti-VHC mantém-se positivo (é cicatriz sorológica) mas o RNA fica negativo, o que reforça porque é o RNA, e não o anticorpo, que define infeção ativa.

Duas ressalvas práticas importantes. Primeira: a cura elimina o vírus, mas não reverte a cirrose já estabelecida; o doente que curou com cirrose mantém risco de carcinoma hepatocelular e precisa de manter vigilância ecográfica. Segunda: curar não confere imunidade, é possível reinfetar se persistir a exposição (por exemplo, consumo de drogas injetáveis), pelo que a prevenção continua a fazer sentido depois da cura.

Hepatite D

O VHD crónico é a mais difícil de tratar. Durante décadas a única opção foi o interferão peguilado, de eficácia limitada. A novidade relevante é o bulevirtide, um inibidor da entrada do vírus no hepatócito, aprovado na Europa (EMA, autorização plena em 2023) como primeira terapêutica dirigida ao VHD, para doentes com hepatite delta crónica e doença hepática compensada. Não sendo curativo na maioria, suprime a replicação e melhora os parâmetros hepáticos. Como sempre no delta, o melhor tratamento continua a ser a prevenção do VHB.

Síntese terapêutica