Gripe

Mecanismos: agente, patogénese e variabilidade antigénica

A gripe é o exemplo clássico de como a estrutura de um vírus determina a sua epidemiologia. Compreender a hemaglutinina, a neuraminidase e a forma como mudam ao longo do tempo explica de uma só vez porque a doença regressa todos os anos, porque a vacina tem de ser reformulada anualmente e porque, de tempos a tempos, surge uma pandemia.

As duas glicoproteínas de superfície

O vírus influenza expõe na sua superfície duas glicoproteínas que são simultaneamente os determinantes antigénicos principais e os alvos terapêuticos:

• Hemaglutinina (H ou HA): medeia a ligação do vírus aos recetores de ácido siálico das células do epitélio respiratório e a subsequente fusão e entrada. É o principal alvo dos anticorpos neutralizantes; a imunidade protetora é sobretudo anti-hemaglutinina.
• Neuraminidase (N ou NA): cliva o ácido siálico e liberta os novos viriões da célula infetada, permitindo a propagação. É o alvo dos inibidores da neuraminidase (oseltamivir, zanamivir), que bloqueiam esta saída e travam a disseminação nos tecidos.

Ciclo e lesão tecidular

Após a inalação, o vírus infeta o epitélio ciliado das vias respiratórias, replica-se rapidamente e provoca necrose e descamação do epitélio, com perda da barreira mucociliar. Esta destruição do epitélio respiratório é o elo fisiopatológico central: por um lado gera a inflamação e os sintomas respiratórios; por outro, ao expor a membrana basal e comprometer a limpeza mucociliar, prepara o terreno para a sobreinfeção bacteriana, que é a complicação mais temida. A intensa resposta inflamatória sistémica, com libertação de citocinas, é a responsável pelos sintomas constitucionais desproporcionados (febre alta, mialgias, prostração) que caracterizam a gripe e a separam de uma infeção respiratória banal.

Variabilidade antigénica: drift e shift

A capacidade dos vírus influenza de mudar as suas glicoproteínas de superfície é a razão de fundo para a sua persistência. Há dois mecanismos, com escalas e consequências muito diferentes.

O drift antigénico consiste na acumulação gradual de mutações pontuais nos genes da hemaglutinina e da neuraminidase, sob pressão seletiva da imunidade populacional. As pequenas alterações resultantes permitem ao vírus escapar parcialmente aos anticorpos gerados em épocas anteriores, o que explica as epidemias sazonais e a necessidade de atualizar a composição da vacina praticamente todos os anos. Ocorre tanto no influenza A como no B.

O shift antigénico é um fenómeno abrupto e raro, exclusivo do influenza A. Como o genoma é segmentado, quando duas estirpes diferentes (por exemplo humana e aviária ou suína) coinfetam a mesma célula, os segmentos podem rearranjar-se e originar um vírus com uma hemaglutinina totalmente nova, para a qual a população não tem imunidade. É este mecanismo que gera as pandemias, como a de 2009 pelo A(H1N1) de origem suína. O reservatório animal do influenza A, que o influenza B não possui, é precisamente o que torna o shift possível.

Avaliação e diagnóstico

O diagnóstico da gripe é, na maioria dos casos, clínico e epidemiológico. Durante a época epidémica, um doente com o quadro típico tem uma probabilidade tão elevada de ter gripe que a confirmação laboratorial não altera a conduta num adulto saudável. Os testes reservam-se para as situações em que o resultado muda a decisão: doente hospitalizado, imunodeprimido, grupo de risco, ou necessidade de controlo de infeção.

Apresentação clínica típica

A marca da gripe é o início súbito. O doente identifica frequentemente a hora a que adoeceu. Instala-se em poucas horas um quadro dominado por sintomas sistémicos:

• Febre alta (38-40 °C), muitas vezes com calafrios, de início abrupto.
• Mialgias intensas e artralgias generalizadas, um dos sintomas mais característicos.
• Cefaleia, tipicamente frontal e marcada.
• Prostração e mal-estar geral desproporcionados, com astenia que pode persistir semanas.

A estes juntam-se sintomas respiratórios, em regra menos proeminentes no início do que os sistémicos: tosse seca (frequente e por vezes intensa), odinofagia e coriza ligeira. Nas crianças pequenas o quadro é menos típico e pode incluir sintomas gastrintestinais (vómitos, diarreia) e febre elevada isolada. Nos idosos a apresentação pode ser frustre, sem febre alta, manifestando-se por descompensação de doença de base, confusão ou queda.

Distinção da constipação comum

Separar a gripe da constipação (rinofaringite viral por rinovírus e outros) é um clássico examinável. A regra prática: a gripe é sistémica e abrupta, a constipação é nasal e gradual.

Testes de diagnóstico

Quando a confirmação é necessária, colhe-se amostra do trato respiratório (zaragatoa nasofaríngea, nasal ou aspirado). Três abordagens laboratoriais interessam:

• Testes rápidos de deteção de antigénio (TRDA): resultado em cerca de 15 minutos, à cabeceira. Vantagem na rapidez, mas com sensibilidade limitada (variável, muitas vezes 50-70%), pelo que um resultado negativo não exclui gripe em período de alta circulação, sobretudo num doente com clínica típica. A especificidade é boa, logo um positivo é fiável.
• RT-PCR (amplificação de ácidos nucleicos): é o exame mais sensível e específico e o método de referência. Deteta e distingue tipos e subtipos, e permite painéis multiplex que incluem outros vírus respiratórios (SARS-CoV-2, VSR). É o teste de escolha no doente hospitalizado, no imunodeprimido e sempre que o resultado condiciona a decisão. A principal limitação é a disponibilidade e o tempo de resposta face aos testes rápidos, embora existam plataformas moleculares rápidas.
• Cultura viral e serologia: têm sobretudo valor epidemiológico e de vigilância (a serologia é retrospetiva, exige duas amostras pareadas), não servem a decisão clínica aguda.

Quando testar

A escolha entre tratar empiricamente e testar depende do contexto:

• No adulto saudável em ambulatório durante a época epidémica com quadro típico, o diagnóstico é clínico; testar raramente muda a conduta.
• Testar (de preferência por RT-PCR) quando o resultado altera decisões: doente hospitalizado, imunodeprimido, grávida, doente com comorbilidade de risco, quadro grave, ou para controlo de infeção (coorte hospitalar, surto em lar). Também é útil na dúvida diagnóstica fora da época epidémica ou quando é importante distinguir de COVID-19.

Importa não atrasar o tratamento à espera do teste: nos doentes com indicação, o antiviral deve iniciar-se por suspeita clínica, idealmente nas primeiras 48 horas, sem aguardar a confirmação laboratorial.

Prevenção

A prevenção da gripe assenta na vacinação anual, complementada por medidas de etiqueta respiratória e, em situações selecionadas, por profilaxia com antivirais. A vacinação é a intervenção mais custo-eficaz e a que salva vidas nos grupos vulneráveis, pelo que a sua indicação e a identificação dos grupos prioritários são pontos de exame incontornáveis.

Vacinação anual: porquê todos os anos

A vacina da gripe é reformulada em cada época por duas razões que decorrem diretamente da biologia do vírus. Primeiro, o drift antigénico altera continuamente a hemaglutinina, pelo que a estirpe do ano anterior deixa de conferir proteção ótima. Segundo, a imunidade induzida pela vacina declina ao longo dos meses. A composição é definida anualmente pela OMS, que antecipa as estirpes prováveis para a época seguinte em cada hemisfério. A composição está a transitar de tetravalente para trivalente: as vacinas recomendadas pela OMS para a época 2025-2026 contêm duas estirpes A (H1N1 e H3N2) e uma única B, da linhagem Victoria. A linhagem B/Yamagata deixou de circular desde 2020 e a OMS recomendou a sua exclusão da composição vacinal, deixando de emitir recomendação atualizada para essa linhagem. A maioria é de vírus inativado, administrada por via intramuscular, adequada a praticamente todos os grupos, incluindo grávidas e imunodeprimidos. Existe formulação de dose alta, com maior imunogenicidade, dirigida aos mais idosos.

O momento ideal de vacinação é o outono, antes do pico epidémico, a partir de setembro/outubro, para que a proteção esteja instalada quando a circulação aumenta. Em Portugal, a campanha sazonal decorre habitualmente de finais de setembro até à primavera.

Grupos prioritários (DGS, época 2025-2026)

A vacinação está recomendada a toda a população elegível, mas é gratuita e ativamente recomendada nos grupos de maior risco de doença grave e de complicações, definidos na Norma da DGS para a campanha sazonal. Para a época 2025-2026, incluem-se:

• Pessoas com 60 ou mais anos de idade (nota: o limiar de vacinação gratuita foi alargado dos 65 para os 60 anos).
• Crianças dos 6 aos 23 meses (novidade da campanha 2025-2026: estas crianças têm taxas de internamento e de cuidados intensivos comparáveis às dos mais idosos).
• Grávidas (em qualquer trimestre da gravidez).
• Pessoas com doenças crónicas e condições de risco: doença cardiovascular, respiratória crónica (asma, DPOC), diabetes e outras doenças metabólicas, doença renal ou hepática crónica, imunossupressão (incluindo VIH e doença oncológica), doença neurológica ou neuromuscular que comprometa a função respiratória, obesidade grave, e asplenia/disfunção esplénica.
• Residentes e profissionais de lares, estruturas residenciais para idosos, instituições similares e da Rede Nacional de Cuidados Continuados Integrados.
• Profissionais de saúde e outros prestadores de cuidados (proteção própria e dos doentes que assistem).
• Coabitantes e cuidadores de pessoas com alto risco, para reduzir a transmissão (estratégia de "casulo").

Na época 2025-2026, a vacina de dose alta é administrada gratuitamente aos residentes em lares e instituições similares e às pessoas com 85 ou mais anos.

Contraindicações e precauções

A contraindicação absoluta é a reação anafilática prévia a uma dose da vacina ou a um dos seus componentes. A alergia ao ovo, hoje, não contraindica a vacinação com as formulações correntes: pode vacinar-se normalmente, reservando-se precauções acrescidas apenas para história de anafilaxia grave ao ovo, e mesmo nesses casos a vacinação é possível em meio vigiado. Uma doença febril aguda moderada a grave justifica adiar a vacina; uma infeção ligeira não a contraindica. A vacina inativada não causa gripe, um mito frequente: os sintomas ligeiros pós-vacinais (febrícula, mialgia local) traduzem a resposta imune, não infeção.

Profilaxia com antivirais

A vacinação é a estratégia primária; os antivirais em profilaxia têm um papel complementar e seletivo, nunca substituem a vacina. A profilaxia pós-exposição com oseltamivir (ou baloxavir) pode considerar-se em pessoas de alto risco de complicações que tiveram contacto próximo com um caso e que não estão adequadamente protegidas, por exemplo por não estarem vacinadas ou por serem imunodeprimidas com resposta vacinal duvidosa. É também usada no controlo de surtos em instituições fechadas (lares), onde se administra profilaxia a residentes durante o surto, independentemente do estado vacinal, para conter a propagação. Iniciada precocemente após a exposição, reduz o risco de doença. A alternativa preferível na maioria dos contactos saudáveis é a vigilância clínica com tratamento precoce se surgirem sintomas.

Medidas não farmacológicas

Complementam a vacinação e são importantes em surtos e em ambiente hospitalar: etiqueta respiratória (cobrir a tosse/espirro), higiene frequente das mãos, ficar em casa durante a fase sintomática, uso de máscara e precauções de gotícula no doente hospitalizado com suspeita de gripe.

Abordagem terapêutica

O tratamento da gripe organiza-se à volta de uma decisão central: quem tratar com antiviral e quando. No adulto saudável e sem fatores de risco, a gripe é autolimitada e o tratamento é sintomático; nos grupos de risco e na doença grave, o antiviral está indicado e o tempo até ao seu início é determinante. Perceber a janela das 48 horas, mas também as exceções em que se trata para lá dela, é o núcleo examinável.

Tratamento sintomático e de suporte

Aplica-se a todos os doentes. Repouso, hidratação e antipiréticos/analgésicos (paracetamol como primeira linha). Nas crianças e adolescentes deve evitar-se o ácido acetilsalicílico (aspirina) pela associação ao síndrome de Reye. Os antibióticos não têm papel na gripe não complicada, reservam-se para a sobreinfeção bacteriana documentada ou fortemente suspeita, no espírito do uso racional de antimicrobianos.

Antivirais: as duas classes

Estão disponíveis duas famílias com mecanismos distintos, ambas ativas contra influenza A e B:

• Inibidores da neuraminidase: bloqueiam a neuraminidase e impedem a libertação e propagação dos novos viriões. Incluem o oseltamivir (oral, o mais usado, o de escolha em hospitalizados e na gravidez), o zanamivir (inalado, evitar em doença respiratória obstrutiva pelo risco de broncospasmo) e o peramivir (intravenoso, útil quando a via oral não é possível). São a classe de referência, com a maior experiência clínica.
• Inibidor da endonuclease dependente de cap: o baloxavir marboxil (oral, dose única), que bloqueia a transcrição viral numa fase mais precoce do ciclo. A toma única é uma vantagem de adesão. Mostrou eficácia pelo menos comparável à do oseltamivir e um possível benefício acrescido no influenza B. Não está recomendado em grávidas nem em amamentação (dados limitados) e a evidência na doença grave/hospitalizado é ainda limitada, pelo que nestes contextos se prefere o oseltamivir.

O benefício dos antivirais no doente ambulatório saudável é modesto (encurta a doença em cerca de um dia) e depende criticamente de começar cedo. O valor clínico maior está na prevenção de complicações e na redução de mortalidade nos grupos de risco e nos doentes graves.

A quem tratar

A decisão de prescrever antiviral segue o risco e a gravidade:

A janela das 48 horas (e as suas exceções)

O antiviral é mais eficaz quanto mais cedo se inicia, idealmente nas primeiras 48 horas após o início dos sintomas, altura em que a replicação viral é máxima. Nos doentes de baixo risco e ligeiros, passada essa janela o benefício esbate-se e o tratamento deixa em regra de se justificar.

Mas há uma exceção crucial e muito testada: nos doentes hospitalizados, com doença grave ou de curso progressivo, o antiviral deve iniciar-se mesmo que já tenham passado mais de 48 horas, porque nestes casos há replicação viral persistente e o benefício mantém-se. Do mesmo modo, no doente de risco ou grave não se atrasa o início à espera da confirmação laboratorial: trata-se por suspeita clínica fundamentada. O oseltamivir é o antiviral de escolha nos hospitalizados e nos doentes graves.

Sobreinfeção bacteriana

Uma deterioração após melhoria inicial, ou febre que recrudesce com expetoração purulenta e consolidação, sugere pneumonia bacteriana secundária e obriga a antibioterapia dirigida (ver secção de complicações). A cobertura empírica deve contemplar Streptococcus pneumoniae e, sobretudo em doença grave ou pós-gripe, o Staphylococcus aureus, incluindo o MRSA, cuja pneumonia necrosante pós-influenza é particularmente grave.