Síndromes mielodisplásicas

• Neoplasias mieloides clonais da célula estaminal hematopoiética, com hematopoiese ineficaz, citopenias, displasia morfológica e risco de evolução para leucemia mieloide aguda.
• Definem-se por displasia em 10% ou mais das células de uma linhagem, ou por uma alteração genética definidora, com blastos abaixo de 20% na medula e no sangue.
• A OMS de 2022 passou a chamar-lhes neoplasias mielodisplásicas, para sublinhar que são neoplasias.
• Citopenia, pela OMS: hemoglobina abaixo de 13 g/dL no homem e 12 g/dL na mulher, neutrófilos abaixo de 1,8 x 10⁹/L, plaquetas abaixo de 150 x 10⁹/L.

Quem atinge

• Incidência de cerca de 4 por 100 000 pessoas por ano, que sobe para 40 a 50 por 100 000 acima dos 70 anos. Mediana de idade ao diagnóstico de 70 anos, com ligeiro predomínio masculino.
• A causa só se identifica em cerca de 15%. As formas que se seguem a quimioterapia ou radioterapia são 10 a 15% e surgem em qualquer idade.
• Rara na criança, em quem aponta quase sempre para uma doença genética constitucional.

Do clone à leucemia

• A hematopoiese clonal aumenta com a idade, aumenta o risco de neoplasia mieloide e associa-se a cerca do dobro do risco de doença coronária. Vigia-se com hemogramas, não se trata.

• Pelo menos metade dos doentes não tem sintomas: a doença descobre-se num hemograma de rotina.
• A anemia domina o início: cansaço, fraqueza, dispneia de esforço e palidez, ou descompensação de uma doença cardíaca.
• Infeções pela neutropenia e por neutrófilos que funcionam mal; hemorragias pela trombocitopenia, por vezes com contagens aparentemente suficientes, porque as plaquetas também são disfuncionais.
• Febre e perda de peso são mais próprias das neoplasias mieloproliferativas do que da mielodisplasia.
• Esplenomegalia numa minoria dos doentes; o resto do exame mostra sobretudo sinais de anemia.
• Síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril aguda) e doenças autoimunes associadas não são raras; o Sweet pode anunciar a transformação em leucemia.

O que perguntar e procurar

• Quimioterapia ou radioterapia prévias.
• História familiar de citopenias, leucemia ou anemia sideroblástica.
• No jovem, sinais de doença constitucional: baixa estatura e polegares anómalos na anemia de Fanconi, cabelo grisalho precoce nas telomeropatias, verrugas cutâneas e infeções virais, micobacterianas ou fúngicas no défice de GATA2.

Princípios

• Decidem o risco e a aptidão do doente, com a vontade dele. No risco mais baixo o objetivo é corrigir as citopenias e a qualidade de vida; no risco mais alto é travar a progressão e prolongar a vida.
• O doente de baixo risco, sem sintomas e sem necessidade de transfusão, fica em vigilância.

Suporte transfusional (normas da DGS)

• Concentrado eritrocitário: na anemia crónica, a única indicação é a anemia sintomática, com a etiologia estabelecida; ferro, ácido fólico, vitamina B12 ou eritropoietina podem ter de ser considerados antes. Nos doentes estáveis a estratégia é restritiva, com hemoglobina de 7 a 8 g/dL; com doença cardiovascular prévia transfunde-se por sintomas ou abaixo de 8 g/dL.
• Plaquetas profiláticas na trombocitopenia central:

• Cada unidade de eritrócitos traz 200 a 250 mg de ferro. Na dependência transfusional crónica, sobretudo no risco mais baixo, em que o doente vive anos, a quelação (deferoxamina, deferiprona) previne a hemocromatose secundária.
• Infeção com neutropenia: antibiótico de largo espetro imediato, sem esperar pelas culturas. O fator estimulador de colónias de granulócitos isolado não melhora a sobrevivência e reserva-se às infeções recorrentes.

Risco mais baixo

• A lenalidomida dá mielossupressão, que obriga a vigiar o hemograma, e aumenta o risco de trombose venosa e embolia pulmonar.

Risco mais alto

• Transplante alogénico de progenitores hematopoiéticos: a única terapêutica curativa. Em doentes selecionados, sobrevivência de cerca de 50% aos 3 anos. Dadores não aparentados compatíveis dão resultados semelhantes aos irmãos, e os regimes de intensidade reduzida e o dador haploidêntico alargaram o acesso a doentes mais velhos. A mortalidade do procedimento sobe com a idade e as comorbilidades; no risco mais alto, todo o doente até aos 70 anos, sem comorbilidades major e com dador, é avaliado para transplante logo ao diagnóstico, e acima dessa idade só em doentes particularmente aptos.
• Azacitidina, agente hipometilante: melhora as contagens em cerca de metade, atrasa a transformação e prolonga a sobrevivência face aos cuidados convencionais. Dá-se por via subcutânea, 7 dias em ciclos de 4 semanas, durante pelo menos 6 ciclos antes de avaliar, porque a resposta pode tardar 4 a 6 meses; mantém-se enquanto houver resposta. Não cura, e a principal toxicidade é a mielossupressão.
• A decitabina, o outro hipometilante, usa-se na mielodisplasia noutros países, mas na União Europeia está aprovada só para a leucemia mieloide aguda.
• A quimioterapia intensiva de tipo leucemia tem recaída alta em 12 a 18 meses e não prolonga a sobrevivência; reserva-se a doentes selecionados a caminho do transplante.
• Depois de falhar o hipometilante, a sobrevivência é curta: transplante, se possível, ou ensaio clínico.

Complicações

• Infeções bacterianas e fúngicas, pela neutropenia e pela disfunção dos neutrófilos.
• Hemorragia, pela trombocitopenia e pela disfunção plaquetária.
• Sobrecarga de ferro transfusional: o ferro acumula-se no fígado, coração, pele e pâncreas, com insuficiência hepática e cardíaca, hiperpigmentação e diabetes.
• Transformação em leucemia mieloide aguda, com risco global de 25 a 30%, tanto maior quanto mais blastos, pior a citogenética e mais desfavoráveis as mutações.

Prognóstico

• A maioria morre das complicações das citopenias, e não da leucemia; cerca de um terço morre de doenças sem relação com a mielodisplasia.
• A sobrevivência vai de anos, na deleção isolada de 5q e nas formas sideroblásticas, a meses nas formas com excesso de blastos e monossomia 7.

• Pioram o prognóstico: agravamento brusco das citopenias, novas alterações citogenéticas, aumento dos blastos e fibrose medular. O risco reavalia-se ao longo da doença.
• A mielodisplasia pós-terapêutica citotóxica tem prognóstico muito mau: a maioria progride em meses para leucemia refratária.

Doente jovem e predisposição hereditária

• Em 10 a 15% dos doentes, sobretudo nos mais novos, há uma predisposição germinativa (GATA2, RUNX1, DDX41, anemia de Fanconi, telomeropatias).
• Recomenda-se referenciar a estudo genético quem tem menos de 50 anos, história familiar sugestiva ou mutação que possa ser germinativa.
• O défice de GATA2 junta infeções virais, micobacterianas e fúngicas a falta de monócitos, de células assassinas naturais (NK, do inglês) e de linfócitos B; a variante germinativa de RUNX1 costuma ser precedida por anos de trombocitopenia ligeira.
• O resultado muda o aconselhamento da família e a escolha de um dador familiar para transplante.

Criança

• Rara, e quase sempre com base genética constitucional; as crianças com síndrome de Down têm risco aumentado de mielodisplasia e de leucemia.

Idoso

• É a maioria dos doentes. As comorbilidades e a vontade do doente pesam tanto como a escala de prognóstico, e no risco mais baixo o doente morre muitas vezes de outra causa.

Formas particulares

• Deleção isolada de 5q: sobretudo mulheres idosas, anemia macrocítica refratária com plaquetas normais ou elevadas e megacariócitos hipolobulados; é a exceção à trombocitopenia, com baixo risco de transformação e resposta à lenalidomida.
• Hipoplásica: medula pobre que se confunde com anemia aplástica; separam-nas a displasia, a citogenética e as mutações. Pesquisar o clone de hemoglobinúria paroxística noturna. Responde à imunossupressão.
• Inativação bialélica de TP53: cariótipo complexo, muito mau prognóstico e mais recaída depois do transplante.
• Leucemia mielomonocítica crónica: monocitose persistente e leucócitos muitas vezes altos; classifica-se à parte, com as neoplasias mielodisplásicas e mieloproliferativas.