Síndromes mielodisplásicas

As síndromes mielodisplásicas (SMD), designadas na classificação da OMS 2022 como neoplasias mielodisplásicas, são um grupo heterogéneo de neoplasias mieloides clonais com origem na célula estaminal hematopoiética. O traço unificador é a hematopoiese ineficaz: a medula produz precursores em quantidade adequada ou aumentada, mas a maturação é defeituosa e o resultado é uma ou mais citopenias periféricas (anemia, neutropenia, trombocitopenia).

Dois achados definem a entidade:

• Displasia morfológica de uma ou mais linhagens (eritroide, granulocítica, megacariocítica).
• Blastos medulares inferiores a 20% (o limiar de 20% marca a transição para LMA).

Epidemiologicamente, é uma doença do idoso (mediana de idade próxima dos 70 anos), rara antes dos 50. Pode ser:

• Primária (de novo), sem fator identificável.
• Secundária/relacionada com terapêutica, após quimioterapia (sobretudo agentes alquilantes e inibidores da topoisomerase II) ou radioterapia prévias, tipicamente com citogenética adversa e pior prognóstico.

A importância clínica das SMD é dupla: por um lado, a morbilidade e mortalidade das próprias citopenias (dependência transfusional, infeções, hemorragia); por outro, o risco variável de transformação leucémica. O espetro é amplo, desde formas de baixo risco com sobrevivência de vários anos até formas de alto risco com evolução rápida para LMA. Esta heterogeneidade justifica que o diagnóstico não termine na morfologia: a citogenética e, cada vez mais, o perfil mutacional são determinantes para classificar, prever a evolução e escolher a abordagem terapêutica.

As complicações das SMD decorrem diretamente das citopenias e do potencial de transformação leucémica, e o prognóstico correlaciona-se estreitamente com a categoria de risco.

Consequências das citopenias:

• Anemia: a manifestação mais comum, causa fadiga, dispneia de esforço e agravamento de comorbilidades cardiovasculares; muitos doentes tornam-se dependentes de transfusões.
• Neutropenia: predispõe a infeções bacterianas e fúngicas, principal causa de morte em muitas séries.
• Trombocitopenia: risco de hemorragia, desde petéquias e equimoses a hemorragia grave nas formas profundas.

Sobrecarga de ferro. O suporte transfusional crónico conduz a sobrecarga de ferro (hemossiderose), com potencial toxicidade cardíaca, hepática e endócrina; nos doentes de baixo risco com boa expectativa de vida, pode justificar-se quelação de ferro.

Transformação em LMA. É a complicação mais temida. A probabilidade e a rapidez da progressão aumentam com o grau de blastos, a citogenética adversa (cariótipo complexo, -7) e mutações como TP53. A LMA pós-SMD é habitualmente quimiorresistente e de prognóstico reservado.

Estratificação prognóstica. A IPSS-R organiza os doentes em cinco categorias (muito baixo, baixo, intermédio, alto, muito alto), com sobrevivências medianas que variam de vários anos a menos de um ano. A IPSS-M (2022) melhora esta discriminação ao integrar mutações, permitindo decisões terapêuticas mais individualizadas.

Em termos práticos, o prognóstico separa-se em dois grandes grupos: baixo risco, onde o objetivo é melhorar as citopenias e a qualidade de vida; e alto risco, onde o foco é alterar a história natural e prevenir/retardar a transformação leucémica. As principais causas de morte são infeção, hemorragia e progressão para LMA.

A abordagem terapêutica orienta-se pela categoria de risco (IPSS-R/IPSS-M) e pela aptidão do doente, distinguindo dois grandes cenários.

Baixo risco (foco: citopenias e qualidade de vida):

• Suporte transfusional de concentrado eritrocitário e de plaquetas conforme necessário, com quelação de ferro nos casos de sobrecarga e boa expectativa de vida.
• Agentes estimuladores da eritropoiese (ESA), como a epoetina, na anemia com eritropoietina sérica baixa, como primeira linha em muitos doentes.
• Luspatercept (agente de maturação eritroide) na anemia dependente de transfusões, sobretudo com sideroblastos em anel/SF3B1; demonstrou aumento da independência transfusional face a placebo (MEDALIST, 2020) e superioridade face à epoetina alfa em primeira linha (COMMANDS, 2023).
• Lenalidomida na del(5q) isolada, com taxas elevadas de independência transfusional e resposta citogenética (List et al., 2006).

Alto risco (foco: alterar a história natural):

• Agentes hipometilantes, com a azacitidina como fármaco de referência: no ensaio AZA-001 (Fenaux et al., 2009) prolongou a sobrevivência global face aos regimes convencionais nos doentes de risco mais elevado. A decitabina é alternativa.
• Transplante alogénico de progenitores hematopoiéticos, a única opção potencialmente curativa, reservado a doentes elegíveis (idade/comorbilidades e dador compatível); a citorredução prévia é individualizada.

Situações especiais a reconhecer:

• Síndrome 5q-: tipicamente mulher idosa com anemia macrocítica, contagem de plaquetas normal ou elevada e megacariócitos hipolobulados; resposta característica à lenalidomida.
• TP53 multi-hit: prognóstico reservado e resposta subótima às terapêuticas convencionais, incluindo o transplante.
• SMD com sideroblastos em anel/SF3B1: candidata preferencial a luspatercept.

A decisão deve ainda ponderar objetivos do doente e comorbilidades, com reavaliação periódica do risco à medida que a doença evolui.