Policitemia vera e síndromes mieloproliferativas

As neoplasias mieloproliferativas (NMP) crónicas clássicas BCR-ABL1 negativas são doenças clonais da célula estaminal hematopoiética caracterizadas por produção excessiva de uma ou mais linhagens mieloides maduras. As três entidades nucleares são a policitemia vera (PV), a trombocitemia essencial (TE) e a mielofibrose primária (MFP). Distinguem-se da leucemia mieloide crónica precisamente pela ausência do rearranjo BCR-ABL1 (cromossoma Filadélfia), pelo que a sua pesquisa é obrigatória na avaliação inicial.

O traço molecular unificador é a ativação constitutiva da via de sinalização JAK-STAT:

• JAK2 V617F: presente em cerca de 95% das PV e em 50-60% das TE e MFP.
• CALR (calreticulina) e MPL (recetor da trombopoietina): mutações fenotípicas alternativas, sobretudo em TE e MFP; a PV é quase sempre JAK2-positiva (nos raros casos JAK2 V617F negativos pesquisar mutações do exão 12).

Em termos de fenótipo dominante: a PV cursa com eritrocitose primária (aumento absoluto da massa eritrocitária), a TE com trombocitose persistente e a MFP com fibrose medular progressiva, citopenias e hematopoiese extramedular. Existe sobreposição clínica e possibilidade de transformação, quer para mielofibrose secundária (pós-PV ou pós-TE), quer, menos frequentemente, para leucemia aguda mieloide.

A epidemiologia é de doença do adulto de meia-idade e idoso, com incidência que aumenta com a idade. São doenças de curso crónico, em que a morbilidade e a mortalidade derivam sobretudo de eventos trombóticos e hemorrágicos, da progressão para mielofibrose e da transformação leucémica. A relevância PNA (nível C) justifica dominar o padrão de reconhecimento e a lógica diagnóstica, mais do que detalhes de tratamento avançado.

A trombose é a complicação dominante e a principal causa de morte na PV e na TE. Inclui eventos arteriais (enfarte do miocárdio, AVC isquémico, isquemia periférica) e venosos, com destaque para as tromboses de localização atípica: trombose venosa esplâncnica (síndrome de Budd-Chiari, trombose da veia porta ou mesentérica), que num adulto jovem deve motivar rastreio de NMP oculta com pesquisa de JAK2 V617F. A eritromelalgia (dor urente com eritema e calor nas extremidades, tipicamente aliviada pela aspirina) e sintomas microvasculares (cefaleias, perturbações visuais, parestesias) refletem oclusão microvascular plaquetária.

A hemorragia é mais relevante na trombocitose extrema (plaquetas muito acima de 1000 x10⁹/L) por doença de von Willebrand adquirida; nesse contexto, a aspirina pode agravar o risco hemorrágico e deve ser ponderada com cautela.

Estratificação de risco (orientadora do tratamento):

• PV e TE: consideradas de alto risco com idade superior a 60 anos e/ou história de trombose. Na TE usa-se ainda o IPSET-thrombosis (integra idade, trombose prévia e JAK2).
• MFP: prognóstico estimado por scores como IPSS, DIPSS e DIPSS-plus (idade, sintomas constitucionais, hemoglobina, leucócitos, blastos circulantes, cariótipo, necessidade transfusional); scores moleculares (ex.: MIPSS70) refinam a avaliação.

Outras complicações e desfechos:

• Progressão para mielofibrose secundária (pós-PV/pós-TE), com agravamento de esplenomegalia, citopenias e sintomas constitucionais.
• Transformação leucémica para leucemia aguda mieloide, de prognóstico reservado (risco mais elevado na MFP).
• Hipertensão portal e hematopoiese extramedular sintomática na MFP.
• Sobrecarga de ácido úrico (gota, litíase) pelo turnover celular aumentado; hiperuricemia e LDH elevada acompanham frequentemente.
• Sintomas constitucionais (perda ponderal, sudorese, fadiga, saciedade precoce por esplenomegalia), particularmente na MFP.

No global, a PV e a TE têm sobrevida próxima da população, dominada pelo risco vascular, enquanto a MFP tem o pior prognóstico das três, sobretudo nos grupos de risco intermédio-alto e alto.

Embora estas entidades não tenham competência de gestão formal na matriz, são doenças tratáveis; segue orientação terapêutica breve e atual para completude.

Policitemia vera. O objetivo é reduzir o risco trombótico controlando o hematócrito.

• Flebotomia com alvo de hematócrito inferior a 45% (o ensaio CYTO-PV demonstrou menos eventos cardiovasculares com este alvo comparado com 45-50%).
• Aspirina em dose baixa em todos, salvo contraindicação.
• Citorredução nos casos de alto risco (idade superior a 60 anos ou trombose prévia) ou má tolerância à flebotomia: hidroxiureia em primeira linha; interferão peguilado é opção, sobretudo em doentes jovens ou grávidas. O ruxolitinib (inibidor de JAK) é usado na PV resistente ou intolerante à hidroxiureia. Controlar fatores de risco cardiovascular e a hiperuricemia.

Trombocitemia essencial. A estratégia baseia-se no risco vascular.

• Aspirina em dose baixa na maioria, ponderando o risco hemorrágico se trombocitose extrema com von Willebrand adquirida.
• Citorredução no alto risco (idade superior a 60 anos, trombose prévia; ponderar JAK2 positivo): hidroxiureia de primeira linha; anagrelida e interferão peguilado são alternativas.

Mielofibrose primária. Tratamento adaptado ao risco e aos sintomas.

• Risco baixo/assintomático: vigilância.
• Sintomática (esplenomegalia, sintomas constitucionais): inibidores de JAK, sendo o ruxolitinib o de referência (reduz esplenomegalia e sintomas); outros inibidores de JAK estão disponíveis, com fedratinib e opções úteis na presença de anemia/trombocitopenia.
• Suporte: transfusões, tratamento da anemia (ex.: agentes estimuladores da eritropoiese em casos selecionados).
• O transplante alogénico de progenitores hematopoiéticos é a única terapêutica potencialmente curativa, reservado a doentes de risco intermédio-2/alto elegíveis.

Populações particulares.

• Gravidez: aumenta o risco trombótico e de perdas fetais; preferir flebotomia (PV), aspirina de baixa dose e, se necessária citorredução, interferão (evitar hidroxiureia por teratogenicidade).
• Cirurgia: otimizar o hematócrito/plaquetas antes de procedimentos eletivos, dado o duplo risco trombótico e hemorrágico.
• Eritrocitose com EPO baixa e JAK2 negativa: reconsiderar o diagnóstico e ponderar formas raras (ex.: eritrocitose congénita).