Mieloma e distúrbios de plasmócitos

A doença inicia-se com uma transformação clonal de um plasmócito já comprometido para a produção de uma única imunoglobulina. Alterações genéticas primárias incluem translocações que envolvem o locus da cadeia pesada (IGH, no cromossoma 14), por exemplo t(11;14), t(4;14) e t(14;16), ou hiperdiploidia. A progressão ao longo do espetro (MGUS -> smoldering -> mieloma) associa-se à acumulação de eventos secundários, como alterações de MYC, del(17p) e mutações de vias de proliferação. O microambiente medular é decisivo: os plasmócitos clonais dependem de sinais das células estromais e da interleucina-6, criando um nicho que sustenta a sobrevivência e a resistência à apoptose.

Os achados clínicos derivam diretamente da biologia:

• Doença óssea: os plasmócitos ativam os osteoclastos (via RANK-ligando) e inibem os osteoblastos (via inibição de Wnt, com aumento de DKK-1). O resultado são lesões líticas em saca-bocado, osteopenia, dor óssea, fraturas patológicas e hipercalcemia por reabsorção óssea.
• Insuficiência renal: as cadeias leves livres filtradas precipitam nos túbulos distais formando cilindros (nefropatia por cilindros, o clássico rim do mieloma), a que se somam hipercalcemia, desidratação, hiperuricemia e nefrotoxicidade de anti-inflamatórios.
• Anemia e citopenias: a infiltração medular desloca a hematopoiese normal; contribui também a doença renal com défice de eritropoietina.
• Imunodepressão: a expansão do clone suprime a produção de imunoglobulinas policlonais normais (imunoparésia), o que explica as infeções bacterianas de repetição (por germes capsulados e respiratórios), uma das principais causas de morbimortalidade.
• Hiperviscosidade: paraproteínas em concentração elevada, sobretudo IgA (que polimeriza) ou IgM, aumentam a viscosidade sérica, com manifestações neurológicas, visuais e hemorrágicas.

No esfregaço de sangue periférico, o excesso de paraproteína neutraliza as cargas dos eritrócitos e produz o empilhamento em rouleaux. A produção monoclonal também explica a discrepância entre uma eletroforese com pico estreito (pico monoclonal) e a hipogamaglobulinemia funcional do restante repertório.

O diagnóstico assenta em confirmar clonalidade plasmocitária, quantificar a paraproteína e procurar lesão de órgão. A avaliação laboratorial inicial combina:

• Eletroforese de proteínas séricas e urinárias com imunofixação (identifica e tipifica o componente M) e doseamento de cadeias leves livres séricas com cálculo do rácio envolvida/não envolvida.
• Hemograma (anemia normocítica, rouleaux no esfregaço), cálcio corrigido, função renal (creatinina, taxa de filtração), albumina, beta-2-microglobulina e LDH.
• Mielograma e/ou biópsia óssea com citometria de fluxo e estudo citogenético por FISH (pesquisa de del(17p), t(4;14), t(14;16), ganho de 1q).

Os critérios diagnósticos IMWG (atualizados em 2014) exigem 10% ou mais de plasmócitos clonais na medula (ou plasmocitoma comprovado por biópsia) mais pelo menos um evento definidor:

• CRAB (lesão de órgão atribuível ao mieloma): hiperCalcemia, insuficiência Renal, Anemia e lesões ósseas (Bone), estas como uma ou mais lesões líticas.
• Biomarcadores SLiM (que definem doença mesmo sem CRAB, por progressão quase inevitável): S = 60% ou mais de plasmócitos clonais na medula; Li = rácio de cadeias leves livres envolvidas/não envolvidas igual ou superior a 100; M = mais de uma lesão focal na ressonância magnética.

Na imagem, a radiografia convencional mostra as clássicas lesões líticas em saca-bocado (por exemplo no crânio), mas está ultrapassada: as recomendações atuais preferem TC de baixa dose de corpo inteiro, RM ou PET-TC, mais sensíveis para doença focal e medular. A cintigrafia óssea tem baixo rendimento porque as lesões são líticas, sem resposta osteoblástica.

Confirmado o mieloma, faz-se estadiamento e estratificação de risco com o R-ISS (Revised International Staging System, 2015), que combina beta-2-microglobulina e albumina (ISS) com a LDH e a citogenética de alto risco por FISH. O diagnóstico diferencial inclui MGUS e smoldering (sem lesão de órgão), macroglobulinemia de Waldenström (IgM, infiltração linfoplasmocitária), amiloidose AL e metástases ósseas de outros tumores.

A decisão terapêutica separa duas realidades. MGUS e mieloma indolente não se tratam: fazem vigilância periódica (o smoldering de alto risco pode entrar em ensaio clínico ou beneficiar de tratamento precoce, mas fora disso é observação). O mieloma sintomático (com CRAB ou biomarcador SLiM) tem indicação para tratamento sistémico.

O tratamento combina classes de fármacos com mecanismos complementares:

• Inibidores do proteassoma: bortezomib, carfilzomib (bloqueiam a degradação proteica, a que os plasmócitos são muito sensíveis).
• Imunomoduladores (IMiD): lenalidomida, talidomida, pomalidomida.
• Anticorpos monoclonais anti-CD38: daratumumab, isatuximab (o CD38 é fortemente expresso nos plasmócitos).
• Corticosteroides em dose alta: dexametasona.

A estratégia depende da elegibilidade para transplante autólogo, sobretudo função da idade, comorbilidades e estado geral:

• Candidatos a transplante: indução com quádrupla anti-CD38 + inibidor do proteassoma + IMiD + dexametasona (esquema D-VRd: daratumumab, bortezomib, lenalidomida, dexametasona), seguida de transplante autólogo de células estaminais (após colheita e condicionamento com melfalano em dose alta), consolidação e manutenção. O ensaio PERSEUS (2024) demonstrou que a incorporação do daratumumab em todo o esquema, incluindo a manutenção com daratumumab + lenalidomida (e não lenalidomida isolada) até progressão, aumenta a profundidade de resposta e a negativação da doença residual mínima (DRM).
• Não candidatos a transplante: esquemas baseados em daratumumab associado a bortezomib/lenalidomida e dexametasona, ajustados à fragilidade do doente.

A par do tratamento antitumoral, os cuidados de suporte são obrigatórios: bifosfonatos (ou denosumab) para a doença óssea e a hipercalcemia, hidratação e correção da insuficiência renal, profilaxia de infeções (vacinação, ponderar profilaxia antiviral/antibiótica com bortezomib e anti-CD38), tromboprofilaxia com IMiD e controlo da dor. Na recidiva, recorre-se a combinações com fármacos de classes ainda não usadas ou a terapêuticas dirigidas ao BCMA (CAR-T e anticorpos biespecíficos, como o teclistamab). O objetivo passou a ser respostas profundas e DRM negativa, marcador que se correlaciona com melhor sobrevivência livre de progressão.