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Mieloma e distúrbios de plasmócitos
Matriz PNA:MD · MecanismosD · DiagnósticoGD · Gestão
Atualizado em 28 de setembro de 2026 · 13 perguntas neste tema
Em resumo
As doenças de plasmócitos nascem de um único clone de plasmócitos que segrega uma imunoglobulina monoclonal, inteira ou só com cadeias leves: o componente M, ou paraproteína. Formam um espetro contínuo. Numa ponta está a gamapatia monoclonal de significado indeterminado, comum no idoso, silenciosa e apenas vigiada; no meio, o mieloma indolente, com mais carga de doença mas ainda sem lesão de órgão; na outra ponta, o mieloma múltiplo ativo. O que separa vigiar de tratar é um evento definidor de mieloma: lesão de órgão atribuível ao clone (os critérios CRAB) ou um dos três biomarcadores que anunciam essa lesão (SLiM).
O mieloma ativo atinge sobretudo pessoas perto dos 70 anos e tudo o que causa vem do clone e da paraproteína: dor óssea e lesões líticas, anemia, insuficiência renal por cilindros de cadeias leves, hipercalcemia e infeções bacterianas por hipogamaglobulinemia. Confirma-se com eletroforese e imunofixação no soro e na urina, doseamento de cadeias leves livres, estudo da medula com citogenética e imagem de corpo inteiro; o prognóstico estima-se pela segunda revisão do sistema internacional de estadiamento (R2-ISS) e pela definição genómica de alto risco de 2025.
O tratamento combina um anticorpo anti-CD38, um inibidor do proteassoma, um imunomodulador e a dexametasona, com transplante autólogo e manutenção nos candidatos. Na recaída entram as terapêuticas que redirecionam as células T contra o antigénio de maturação das células B ou contra o recetor GPRC5D. O suporte (antirreabsortivo, prevenção de infeções e de trombose, proteção do rim) faz parte do tratamento e não é acessório.
Da mesma família fazem parte o plasmocitoma solitário, que se trata com radioterapia; a amiloidose AL, em que as cadeias leves se depositam como amiloide no rim, no coração e nos nervos; a macroglobulinemia de Waldenström, um linfoma com IgM monoclonal que dá hiperviscosidade e não dá lesões líticas; e a síndrome POEMS, com polineuropatia e lesões ósseas escleróticas.
O que não se pode falhar: dor dorsal com défice neurológico num doente com mieloma é compressão medular; hiperviscosidade sintomática trata-se com plasmaférese; a creatinina alta ao diagnóstico manda tratar depressa; e o bisfosfonato só entra depois de o doente estar hidratado.
- Critérios do grupo internacional de trabalho do mieloma (IMWG, do inglês International Myeloma Working Group): componente M sérico abaixo de 30 g/L, plasmócitos clonais na medula abaixo de 10% e ausência de eventos definidores de mieloma ou de amiloidose atribuíveis ao clone.
- É muito mais frequente do que o mieloma e aumenta com a idade: chega a 10% das pessoas acima dos 75 anos.
- Todo o mieloma é precedido por uma gamapatia, embora a maioria das gamapatias nunca progrida.
- Tipos, pelo que podem vir a dar:
| tipo | evolução possível |
|---|---|
| Não IgM (IgG, IgA) | mieloma múltiplo, amiloidose AL |
| IgM | macroglobulinemia de Waldenström, linfoma; partilha a mutação MYD88 L265P com a Waldenström |
- Um componente M não é exclusivo das doenças de plasmócitos: aparece na leucemia linfocítica crónica e noutros linfomas, em doenças autoimunes, na cirrose, na sarcoidose e em doentes imunodeprimidos depois de transplante de órgão.
- O clone é pequeno e estável durante anos. O risco de progressão depende da carga tumoral, das alterações citogenéticas, do microambiente da medula e de fatores do hospedeiro.
- Mesmo sem progredir, o clone tem consequências: a gamapatia associa-se a risco de fratura superior ao de pessoas da mesma idade e sexo.
- A paraproteína pode lesar órgãos por si só, com um clone que não chega a mieloma: há doentes com lesão renal causada pelo anticorpo monoclonal (glomerular, tubular ou vascular) e com neuropatia periférica, sobretudo com IgM dirigida à glicoproteína associada à mielina (anti-MAG). Nesse caso já não é uma gamapatia «de significado indeterminado» e o clone passa a ser alvo de tratamento.
- Em regra é um achado: proteínas totais altas, velocidade de sedimentação elevada ou pico estreito numa eletroforese pedida por outro motivo.
- A eletroforese só quantifica com rigor a partir de cerca de 5 g/L; a imunofixação confirma a monoclonalidade e identifica a cadeia pesada e a leve.
- Avaliação inicial: eletroforese e imunofixação séricas, doseamento de imunoglobulinas, cadeias leves livres séricas com o rácio kappa sobre lambda, hemograma, cálcio e creatinina.
- Tudo o que sugira doença manda procurar mieloma, amiloidose ou linfoma antes de chamar indeterminada a uma gamapatia: anemia, creatinina alta, hipercalcemia, dor óssea, proteinúria, neuropatia, insuficiência cardíaca sem causa, adenopatias ou esplenomegalia.
| diferencial | o que distingue |
|---|---|
| Mieloma indolente | componente M de 30 g/L ou mais, ou plasmócitos de 10% ou mais |
| Mieloma ativo | evento definidor (CRAB ou SLiM) |
| Amiloidose AL | lesão de órgão com amiloide na biópsia, muitas vezes com componente M pequeno |
| Waldenström | IgM com infiltração linfoplasmocitária da medula |
| Componente M reativo | doença autoimune, infeção crónica, cirrose |
- Não se trata; vigia-se. Não há tratamento que previna a progressão.
- Risco baixo: reavaliação uma vez por ano ou com menor frequência.
- Risco mais alto: eletroforese, hemograma, creatinina e cálcio de 6 em 6 meses.
- A vigilância é para toda a vida, porque o risco não se esgota com o tempo; o doente deve saber que sintomas o devem trazer mais cedo (dor óssea, cansaço de novo, espuma na urina, formigueiros, infeções repetidas).
- Osteoporose associada trata-se pelas indicações da osteoporose, com bisfosfonato quando indicado.
- Gamapatia com lesão de órgão pela paraproteína (rim, nervo): discute-se tratamento dirigido ao clone com a hematologia.
- A progressão para mieloma ou doença relacionada ronda 1% ao ano e mantém-se ao longo de décadas.
- Estratificação da Mayo Clinic, com três fatores de risco: componente M de 15 g/L ou mais, tipo diferente de IgG (IgA ou IgM) e rácio de cadeias leves livres anormal.
| fatores presentes | risco de progressão a 20 anos |
|---|---|
| 0 | 5% |
| 1 | 21% |
| 2 | 37% |
| 3 | 58% |
- Critérios IMWG, os dois obrigatórios:
- componente M sérico IgG ou IgA de 30 g/L ou mais, ou proteína monoclonal urinária de 500 mg por 24 horas ou mais, e/ou 10 a 60% de plasmócitos clonais na medula;
- ausência de eventos definidores de mieloma e de amiloidose.
- É assintomático por definição, mas biologicamente heterogéneo: alguns doentes ficam estáveis anos, outros progridem em pouco tempo.
- Acima de 60% de plasmócitos já não é indolente: é mieloma ativo, mesmo sem sintomas.
- Exige estudo da medula (percentagem de plasmócitos clonais e citogenética) e imagem de corpo inteiro sensível: tomografia por emissão de positrões com tomografia computorizada (PET-TC) ou ressonância magnética. O objetivo é não deixar escapar lesões ósseas ou focais que já definem mieloma ativo.
- Cadeias leves livres séricas: um rácio de 100 ou mais é, por si, evento definidor.
- Com sinais ou sintomas renais, cardíacos ou neurológicos, procurar amiloidose AL antes de rotular como indolente.
- A regra é vigiar e tratar quando surgir um evento definidor.
- Reavaliação de 6 em 6 meses no risco baixo e de 3 a 6 meses no risco intermédio.
- No risco alto, a guideline europeia de 2025 (associação europeia de hematologia e rede europeia do mieloma, EHA-EMN) admite daratumumab em monoterapia durante 3 anos, que atrasa a progressão; a alternativa é o ensaio clínico.
- Bisfosfonato apenas se houver osteoporose: não atrasa a progressão.
Modelo 20/2/20 da Mayo Clinic, com três fatores: plasmócitos na medula acima de 20%, componente M acima de 20 g/L e rácio de cadeias leves livres acima de 20.
| grupo | fatores | progressão a 2 anos |
|---|---|---|
| Baixo | 0 | cerca de 10% |
| Intermédio | 1 | cerca de 26% |
| Alto | 2 ou 3 | cerca de 47% |
- Juntar a citogenética (t(4;14), t(14;16), ganho de 1q, deleção de 13q) afina o modelo: com três ou mais fatores, o risco a 2 anos chega a 63%.
- Proliferação maligna de plasmócitos de um só clone na medula, com paraproteína no soro, na urina ou em ambos, e lesão de órgão (ou biomarcador que a anuncia).
- Na classificação da Organização Mundial da Saúde de 2022 pertence às neoplasias de plasmócitos e outras doenças com paraproteína.
- Idade mediana ao diagnóstico de 69 anos; raro antes dos 40. Mais frequente no homem e cerca de duas vezes mais frequente em pessoas de origem africana.
- Tipo de paraproteína:
| componente M | frequência |
|---|---|
| IgG | 53% |
| IgA | 25% |
| Só cadeias leves (mieloma de cadeias leves) | 20% |
| IgD | 1% |
| Sem componente M detetável (não secretor) | menos de 1% |
- Cerca de dois terços dos doentes com componente M sérico têm também cadeias leves na urina (proteína de Bence-Jones).
Genética
- Eventos primários, cada um em cerca de metade dos doentes: hiperdiploidia (trissomias de cromossomas ímpares) ou translocações do locus da cadeia pesada em 14q32: t(11;14), t(4;14), t(14;16).
- Eventos secundários que acompanham a progressão: ganho ou amplificação de 1q, deleção de 1p, deleção de 17p (onde está o TP53), deleção de 13q e mutações de KRAS e NRAS (cerca de 20% cada).
Microambiente
Os plasmócitos aderem às células do estroma da medula, que lhes dão sinais de crescimento, sobrevivência e resistência aos fármacos, com a interleucina 6 como citocina central. O mesmo diálogo suprime a imunidade antitumoral.
Da biologia à clínica
- Osso: o clone ativa os osteoclastos (pelo ligando do RANK e outras citocinas) e suprime os osteoblastos (pela proteína DKK-1). A lesão é puramente lítica, sem neoformação óssea: por isso a cintigrafia óssea é pouco útil e a fosfatase alcalina fica normal mesmo com doença óssea extensa. A reabsorção liberta cálcio.
- Rim: as cadeias leves filtradas em excesso sobrecarregam o túbulo. No túbulo proximal podem dar síndrome de Fanconi do adulto (acidose tubular renal tipo 2, com perda de glicose e aminoácidos); no distal precipitam em cilindros, a nefropatia por cilindros ou rim do mieloma. Somam-se hipercalcemia, desidratação, hiperuricemia, infeções, anti-inflamatórios não esteroides e contraste iodado.
- Anemia: substituição da medula, inibição da hematopoiese por fatores do tumor e défice de eritropoietina na doença renal.
- Infeção: hipogamaglobulinemia funcional, porque a produção de anticorpos normais cai e o catabolismo das imunoglobulinas sobe (fração catabólica de 8 a 16% em vez de 2%); resposta pobre aos antigénios polissacarídicos das bactérias capsuladas.
- Hiperviscosidade: depende das propriedades físicas da paraproteína; é mais comum com IgM, IgG3 e IgA, que polimerizam.
- Laboratório: a paraproteína catiónica retém cloro e baixa o hiato aniónico; o excesso de proteína dá pseudo-hiponatremia; a neutralização das cargas dos eritrócitos dá rouleaux e velocidade de sedimentação alta.
| manifestação | frequência e pistas |
|---|---|
| Dor óssea | sintoma mais comum, em quase 70%; dor localizada persistente sugere fratura patológica |
| Anemia | normocítica e normocrómica em cerca de 80%; fadiga |
| Insuficiência renal | cerca de 25%; alguma alteração renal em mais de 50% |
| Infeções | forma de apresentação em cerca de 25%; mais de 75% terão uma infeção grave durante a doença; pneumonias (pneumococo, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae) e pielonefrites (Escherichia coli e outros gram-negativos) |
| Hipercalcemia | letargia, confusão, poliúria, obstipação, náuseas |
| Hiperviscosidade | cefaleia, alterações visuais, epistaxe, sonolência, insuficiência cardíaca |
| Neurológica | compressão medular ou radicular por colapso vertebral ou plasmocitoma; neuropatia (amiloide, fármacos) |
- As adenopatias e a esplenomegalia são raras: a doença cresce no osso e na medula.
- A leucemia de plasmócitos, com plasmócitos circulantes, é rara (cerca de 1%) e agressiva.
Laboratório
- Paraproteína: eletroforese e imunofixação séricas, doseamento de IgG, IgA e IgM, cadeias leves livres séricas com rácio, e eletroforese e imunofixação da urina de 24 horas.
- A tira-teste de urina não deteta cadeias leves: um doente com mieloma de cadeias leves pode ter tira negativa e proteinúria maciça.
- Hemograma e esfregaço (anemia, rouleaux), creatinina, cálcio, ácido úrico, albumina, beta-2-microglobulina e desidrogenase láctica (LDH).
- Viscosidade sérica quando o componente é IgM, a IgA está muito alta ou há sintomas.
Medula
Aspirado e biópsia, com clonalidade kappa ou lambda por citometria de fluxo ou imuno-histoquímica, e citogenética por hibridação in situ fluorescente (FISH, do inglês fluorescence in situ hybridization) em plasmócitos: deleção de 17p, t(4;14), t(14;16), t(14;20), t(11;14), ganho ou amplificação de 1q, deleção de 1p32.
Imagem
- A guideline europeia de 2025 exige PET-TC ou ressonância magnética de corpo inteiro com difusão ao diagnóstico; a tomografia computorizada de corpo inteiro de baixa dose usa-se quando essas não estão disponíveis.
- A radiografia do esqueleto mostra as lesões em saca-bocado no crânio, mas é pouco sensível e deixou de ser o exame de estadiamento. A cintigrafia óssea não serve.
- Ressonância urgente da coluna quando há dor com suspeita de compressão.
Critérios de diagnóstico (IMWG 2014)
Plasmócitos clonais na medula de 10% ou mais, ou plasmocitoma ósseo ou extramedular comprovado por biópsia, e pelo menos um evento definidor de mieloma:
| evento | limiar |
|---|---|
| C, hipercalcemia | cálcio sérico acima de 11 mg/dL (2,75 mmol/L), ou mais de 1 mg/dL acima do limite superior do normal |
| R, insuficiência renal | depuração da creatinina abaixo de 40 mL/min, ou creatinina acima de 2 mg/dL (177 µmol/L) |
| A, anemia | hemoglobina abaixo de 10 g/dL, ou mais de 2 g/dL abaixo do limite inferior do normal |
| B, lesões ósseas | uma ou mais lesões osteolíticas em radiografia, TC ou PET-TC |
| S, 60% | plasmócitos clonais na medula de 60% ou mais |
| Li, cadeias leves | rácio de cadeias leves livres envolvida sobre não envolvida de 100 ou mais, com a envolvida de 100 mg/L ou mais |
| M, ressonância | mais de uma lesão focal, cada uma de 5 mm ou mais |
CRAB traduz lesão de órgão atribuível ao clone. Os três biomarcadores SLiM (do inglês sixty, light chains e MRI) definem mieloma mesmo sem CRAB, porque quem os tem progride quase sempre a curto prazo. Com menos de 10% de plasmócitos na medula, é preciso mais do que uma lesão óssea para não confundir com plasmocitoma solitário.
Estadiamento e risco
- Sistema internacional de estadiamento (ISS): estádio I com beta-2-microglobulina abaixo de 3,5 mg/L e albumina de 3,5 g/dL ou mais; estádio III com beta-2-microglobulina acima de 5,5 mg/L; o II é o que fica entre os dois.
- R2-ISS (segunda revisão, 2022), recomendado pela guideline europeia de 2025, soma pontos:
| fator | pontos |
|---|---|
| ISS II | 1 |
| ISS III | 1,5 |
| Deleção de 17p | 1 |
| LDH elevada | 1 |
| t(4;14) | 1 |
| Ganho ou amplificação de 1q | 0,5 |
Grupos: baixo com 0 pontos, intermédio-baixo com 0,5 a 1, intermédio-alto com 1,5 a 2,5 e alto com 3 a 5.
- Alto risco genómico (sociedade internacional do mieloma e IMWG, 2025), cerca de 20% dos doentes, com pelo menos um de:
- deleção de 17p num clone de 20% ou mais das células, e/ou mutação de TP53;
- t(4;14), t(14;16) ou t(14;20) acompanhada de ganho de 1q e/ou deleção de 1p32;
- deleção de 1p32 bialélica, ou monoalélica com ganho de 1q;
- beta-2-microglobulina acima de 5,5 mg/L com creatinina normal (abaixo de 1,2 mg/dL).
- Outros marcadores de mau prognóstico: leucemia de plasmócitos, doença extramedular, LDH alta.
Diagnóstico diferencial
| entidade | o que distingue |
|---|---|
| Gamapatia de significado indeterminado, mieloma indolente | sem evento definidor |
| Plasmocitoma solitário | lesão única, medula sem plasmócitos clonais |
| Amiloidose AL | biópsia com amiloide; síndrome nefrótica, cardiomiopatia infiltrativa |
| Waldenström | IgM, infiltrado linfoplasmocitário, adenopatias, sem lesões líticas |
| Metástases ósseas de carcinoma | lesões muitas vezes blásticas ou mistas, fosfatase alcalina alta, sem componente M |
| Hiperparatiroidismo primário | hipercalcemia com hormona paratiroideia alta; no mieloma está suprimida |
Princípios
- Trata-se todo o mieloma com evento definidor. O tratamento tem duas partes que valem o mesmo: terapêutica contra o clone e suporte das complicações.
- A primeira decisão é a elegibilidade para transplante autólogo, que depende mais da idade fisiológica, das comorbilidades e do estado geral do que da idade no cartão; acima de cerca de 70 anos fisiológicos, ou com doença cardiopulmonar significativa, o doente em regra não é candidato.
Classes de fármacos
| classe | exemplos | a saber |
|---|---|---|
| Inibidor do proteassoma | bortezomib, carfilzomib | o plasmócito, que produz muita proteína, depende do proteassoma; bortezomib dá neuropatia (menos por via subcutânea e semanal) e reativação de zona |
| Imunomodulador | lenalidomida, pomalidomida, talidomida | trombose venosa, sobretudo com dexametasona; teratogénicos; a lenalidomida elimina-se pelo rim e ajusta-se à função renal |
| Anticorpo anti-CD38 | daratumumab, isatuximab | reações à perfusão; interfere com as provas de compatibilidade transfusional |
| Corticoide | dexametasona | parte de quase todos os esquemas |
| Alquilante | melfalano, ciclofosfamida | melfalano em dose alta é o condicionamento do transplante |
Candidato a transplante
- Indução com quatro fármacos: daratumumab, bortezomib, lenalidomida e dexametasona (D-VRd), ou isatuximab em vez de daratumumab (Isa-VRd); a combinação com talidomida (D-VTd) é alternativa. Quatro a seis ciclos.
- Colheita de células estaminais depois da indução, antes de longa exposição à lenalidomida, que dificulta a colheita. Não se usa melfalano antes da colheita.
- Melfalano em dose alta (200 mg/m²) com transplante autólogo, a que se segue consolidação.
- Manutenção com lenalidomida, que prolonga a remissão; depois de indução com daratumumab, a guideline europeia de 2025 junta-lhe o daratumumab. O risco de segunda neoplasia com a lenalidomida é pequeno comparado com o benefício.
Não candidato a transplante
- Doente em boa forma: daratumumab com lenalidomida e dexametasona (D-Rd), ou quatro fármacos (D-VRd, Isa-VRd).
- Doente frágil: esquemas com doses e calendários ajustados; daratumumab com lenalidomida, poupando a dexametasona.
Recaída
- Muda-se para classes a que o clone não é refratário: carfilzomib, pomalidomida, anti-CD38 se ainda não usado, em associações com dexametasona.
- Terapêuticas que redirecionam as células T, hoje usadas cada vez mais cedo:
| alvo | forma | toxicidade a vigiar |
|---|---|---|
| Antigénio de maturação das células B (BCMA, do inglês B-cell maturation antigen) | células T com recetor quimérico para o antigénio (CAR-T): idecabtagene vicleucel, ciltacabtagene autoleucel | síndrome de libertação de citocinas, neurotoxicidade, citopenias, hipogamaglobulinemia prolongada |
| BCMA | anticorpos biespecíficos BCMA com CD3: teclistamab, elranatamab | síndrome de libertação de citocinas, infeções |
| BCMA | anticorpo conjugado com fármaco: belantamab mafodotina | toxicidade ocular, que obriga a vigilância oftalmológica |
| Recetor GPRC5D (recetor acoplado à proteína G, família C, grupo 5, membro D) | anticorpo biespecífico: talquetamab | disgeusia, lesões da pele e das unhas, síndrome de libertação de citocinas |
- Sequência: nos elegíveis, as células CAR-T parecem render mais antes do anticorpo conjugado; depois de progressão sob CAR-T, os biespecíficos continuam a funcionar, e o talquetamab pode ser a melhor escolha, por atuar noutro alvo.
Resposta
- O componente M sérico desce devagar (semivida de cerca de 3 semanas); as cadeias leves livres (semivida de cerca de 6 horas) descem na primeira semana.
- A negatividade da doença residual mínima na medula prediz sobrevivência livre de progressão e global mais longas.
Suporte
- Osso (grupo de trabalho do osso do IMWG, 2021): ácido zoledrónico 4 mg endovenoso a cada 3 a 4 semanas em todos os doentes com mieloma de novo, com ou sem doença óssea; pelo menos 12 meses, e depois, com resposta muito boa, espaçar ou suspender. Denosumab 120 mg subcutâneo mensal é alternativa e é o preferido na insuficiência renal; não se suspende sem uma dose de ácido zoledrónico pelo menos 6 meses depois da última injeção, pelo efeito de ressalto.
- Com qualquer antirreabsortivo: cálcio e vitamina D a todos, depois de a calcemia normalizar; avaliação dentária antes de começar (osteonecrose da mandíbula); ácido zoledrónico só com depuração da creatinina acima de 30 mL/min, com dose reduzida entre 30 e 60.
- Dor e fraturas: radioterapia em dose baixa para dor não controlada, fratura iminente ou compressão medular; cimentação (vertebroplastia ou cifoplastia) nas fraturas vertebrais dolorosas; cirurgia na instabilidade da coluna, nos fragmentos ósseos no canal e nas fraturas dos ossos longos.
- Infeções: antibiótico profilático nos primeiros 3 meses de tratamento, sobretudo com lenalidomida ou pomalidomida, e antibiótico de largo espetro logo que haja infeção; profilaxia do vírus varicela-zoster com bortezomib; vacina pneumocócica conjugada (a polissacarídica responde mal); imunoglobulina endovenosa nas infeções graves de repetição e na hipogamaglobulinemia prolongada depois de células CAR-T anti-BCMA.
- Trombose: com imunomodulador, ácido acetilsalicílico no risco baixo; heparina de baixo peso molecular, varfarina ou anticoagulante direto no risco alto.
- Anemia: estudar e corrigir défices (ferro, folato, cobalamina); eritropoietina quando indicada. Antes de iniciar anti-CD38, fenotipagem eritrocitária, porque o fármaco torna positivo o teste de antiglobulina indireto e baralha as provas de compatibilidade.
- Evitar desidratação, anti-inflamatórios não esteroides e contraste iodado desnecessário.
Compressão medular
- Por colapso vertebral ou plasmocitoma epidural. Com défice neurológico: dexametasona logo, sem esperar pela imagem, ressonância urgente de toda a coluna e radioterapia; descompressão cirúrgica quando o défice progride ou é marcado, ou há instabilidade ou fragmentos ósseos no canal.
- O mieloma é muito sensível ao corticoide e à radioterapia. Sem diagnóstico prévio, coordena-se a biópsia para não se perder.
Hipercalcemia
- Resulta da reabsorção óssea e agrava-se pelo círculo poliúria, desidratação e queda da filtração.
- Tratamento, pela mesma ordem que em qualquer hipercalcemia maligna: soro fisiológico endovenoso primeiro; suspender cálcio, vitamina D e tiazidas; antirreabsortivo depois de hidratado (ácido zoledrónico 4 mg, ou denosumab, que serve na insuficiência renal e na hipercalcemia refratária ao bisfosfonato); calcitonina para as primeiras horas; e o corticoide, que no mieloma atua também sobre o clone.
- O tratamento definitivo é o do mieloma.
Doença renal
- A lesão tubular pelas cadeias leves está quase sempre presente; nefropatia por cilindros, doença por depósito de cadeias leves e amiloidose são parcialmente reversíveis com tratamento eficaz.
- Conduta: hidratação abundante para excretar cadeias leves e cálcio, correção da hipercalcemia, suspensão de nefrotóxicos e tratamento rápido do clone com esquema com bortezomib e dexametasona, que melhora a função renal em mais de metade dos doentes.
- A plasmaférese remove cadeias leves cerca de 10 vezes melhor do que a diálise peritoneal, mas o seu papel na recuperação renal continua controverso.
- A proteinúria do mieloma é quase só de cadeias leves, sem hipertensão e com pouca albumina; muita albumina na urina aponta para lesão glomerular, como a amiloidose.
Hiperviscosidade
- Sintomas acima de cerca de 4 centipoise, o que se atinge com cerca de 50 g/L de IgG3 ou 70 g/L de IgA; é rara com IgG e IgA (2 a 4%).
- Plasmaférese é o tratamento de eleição, enquanto se inicia terapêutica contra o clone.
Infeções e outras
- Infeção, insuficiência renal e progressão são as grandes causas de morte; perto de um quarto morre de doenças próprias da idade (enfarte, doença pulmonar crónica, AVC).
- Neuropatia pelos fármacos (bortezomib, talidomida), trombose com imunomoduladores, segunda neoplasia e mielodisplasia relacionada com o tratamento.
Prognóstico
- A sobrevivência mediana ultrapassa hoje os 8 anos, e mais de 10 em subgrupos de doentes novos; a maioria não fica curada e alterna remissões e recaídas.
- Pesam contra: estádio R2-ISS alto, alterações genómicas de alto risco, LDH alta, leucemia de plasmócitos, doença extramedular. Pesa a favor atingir doença residual mínima negativa.
- Idoso frágil: a fragilidade decide a intensidade mais do que a idade; esquemas com menos fármacos, doses reduzidas e dexametasona baixa ou suprimida.
- Insuficiência renal: não contraindica tratar, manda tratar depressa. O bortezomib usa-se sem ajuste de dose (no doente em diálise, dá-se depois da sessão); a lenalidomida ajusta-se à depuração da creatinina; o ácido zoledrónico evita-se com depuração abaixo de 30 mL/min e o denosumab passa a ser o antirreabsortivo.
- Mulher em idade fértil sob imunomodulador: talidomida, lenalidomida e pomalidomida são teratogénicas e exigem prevenção de gravidez.
- Lesão única de plasmócitos clonais, comprovada por biópsia, com medula sem plasmócitos clonais, restante esqueleto e ressonância (ou TC) da coluna e da bacia normais, e sem CRAB.
- Duas formas:
- ósseo: lesão lítica única;
- extramedular: em regra no tecido linfoide submucoso da nasofaringe ou dos seios perinasais.
- Atinge pessoas mais novas do que o mieloma; componente M em menos de 30% dos casos.
- Biópsia da lesão, estudo da medula e PET-TC para confirmar que a lesão é mesmo única.
- Paraproteína no soro e na urina e cadeias leves livres, para servirem de marcador de seguimento.
- O diferencial é o mieloma com pouca medula: com menos de 10% de plasmócitos clonais, mais de uma lesão óssea já é mieloma.
- Radioterapia local, com cerca de 40 Gy; as duas formas são muito radiossensíveis.
- Se havia componente M, deve desaparecer depois do tratamento. Um componente M que desce devagar ou volta ao fim de meses denuncia doença oculta na medula, que responde bem a terapêutica sistémica.
- Sobrevivência mediana de cerca de 10 anos.
- O plasmocitoma ósseo pode recidivar noutros ossos ou evoluir para mieloma, e exige vigilância prolongada; o extramedular raramente recidiva ou progride.
- Depósito extracelular de fibrilhas de cadeias leves de imunoglobulina, produzidas por um clone de plasmócitos (ou, mais raramente, de linfócitos B). A nomenclatura é A seguida da proteína: AL, de light chain.
- É a amiloidose sistémica mais diagnosticada na América do Norte; incidência estimada de 4,5 por 100 000, provavelmente subestimada. Surge depois dos 40 anos.
- Pode existir sozinha ou com mieloma, Waldenström ou linfoma.
- Distingue-se das outras amiloidoses sistémicas:
| tipo | proteína | contexto |
|---|---|---|
| AL | cadeia leve | clone de plasmócitos |
| AA | amiloide A sérica | inflamação ou infeção crónica (artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, febre mediterrânica familiar) |
| ATTR hereditária | transtirretina mutada | neuropatia e cardiomiopatia; a variante V30M tem prevalência elevada em Portugal (paramiloidose, ou doença de Corino de Andrade) |
| ATTR selvagem | transtirretina normal | homem idoso, cardiomiopatia |
- A cadeia leve do clone tem uma sequência que a faz desdobrar-se mal: forma oligómeros, depois polímeros e fibrilhas com estrutura em folha beta pregueada, que se depositam no interstício de qualquer órgão fora do sistema nervoso central.
- Os oligómeros intermédios parecem ser a forma mais tóxica, o que explica disfunção de órgão com poucos depósitos.
- Predominam as cadeias lambda.
- O clone costuma ser pequeno: a doença mata pelo depósito, não pela massa tumoral.
| órgão | frequência | apresentação |
|---|---|---|
| Rim | 70 a 80% | proteinúria, muitas vezes nefrótica, com hipoalbuminemia, edemas e dislipidemia |
| Coração | 50 a 60% | cardiomiopatia restritiva com paredes espessadas e disfunção diastólica; baixa voltagem no ECG com padrão de pseudoenfarte; principal causa de morte |
| Nervo | frequente | neuropatia sensitivo-motora, síndrome do canal cárpico, disautonomia (hipotensão ortostática, diarreia ou obstipação, disfunção erétil) |
| Fígado e baço | frequente | hepatomegalia com colestase (fosfatase alcalina alta, transaminases pouco alteradas); hipoesplenismo |
| Hemostase | 5 a 10% | défice de fator X por adsorção às fibrilhas |
- Sinais patognomónicos mas pouco frequentes: macroglossia (cerca de 10%) e púrpura periorbitária («olhos de guaxinim»). Também distrofia das unhas.
- Fadiga e perda de peso são comuns e atrasam o diagnóstico.
Procurar o clone
- A eletroforese é má para rastrear: o componente M é muitas vezes pequeno demais para dar pico.
- Imunofixação do soro e da urina com cadeias leves livres séricas detetam a proteína monoclonal em mais de 90%. Na insuficiência renal as duas cadeias sobem: conta o rácio, não só o valor absoluto.
- Plasmócitos na medula aumentados (em regra 5 a 30%) em cerca de 90%, com clonalidade demonstrada.
Provar o amiloide
- Aspirado de gordura abdominal com agulha, positivo em mais de 80% das formas sistémicas; se negativo, biópsia do órgão atingido.
- Coloração pelo vermelho do Congo com birrefringência verde-maçã à luz polarizada.
- Tipagem obrigatória, hoje por espectrometria de massa: uma gamapatia num doente com amiloidose não prova que seja AL, porque a gamapatia é comum no idoso e a amiloidose pode ser ATTR.
Estadiamento
Mayo 2012, com um ponto por cada: diferença entre cadeia envolvida e não envolvida de 18 mg/dL ou mais, troponina T de 0,025 ng/mL ou mais e NT-proBNP de 1800 pg/mL ou mais. Com os três (estádio IV), a sobrevivência mediana é de cerca de 6 meses.
Contra o clone
- Primeira linha preferida (grupo de trabalho da EHA e da sociedade internacional de amiloidose): daratumumab com bortezomib, ciclofosfamida e dexametasona (Dara-VCd). Sem daratumumab, bortezomib com ciclofosfamida e dexametasona.
- Melfalano em dose alta com transplante autólogo nos poucos elegíveis (cerca de 20 a 30%), com seleção cuidadosa, porque a mortalidade do transplante é maior do que no mieloma.
- Doença cardíaca muito avançada (estádio IIIb): daratumumab, mesmo isolado, onde for possível.
- A melhoria dos órgãos atrasa-se 6 a 12 meses em relação à resposta hematológica.
Suporte
- Síndrome nefrótica: diuréticos e meias de contenção; albumina endovenosa pode ajudar a diurese.
- Insuficiência cardíaca: diuréticos. Digoxina, antagonistas do cálcio e bloqueadores beta estão relativamente contraindicados: ligam-se às fibrilhas e precipitam bloqueio e agravamento da insuficiência.
- Hipotensão ortostática por disautonomia: midodrina.
- A contração auricular fraca dá trombos mesmo em ritmo sinusal: pondera-se anticoagulação.
- Sem tratamento, a sobrevivência mediana é de 1 a 2 anos, e de cerca de 6 meses com envolvimento cardíaco.
- O coração decide o prognóstico: é a principal causa de morte e o que limita o tratamento.
- Hemorragia por défice de fator X e trombose auricular são complicações próprias.
- Linfoma linfoplasmocítico da medula com IgM monoclonal. Nasce de um linfócito B de memória que já passou pelo centro germinativo.
- Idade mediana de 64 anos, ligeiro predomínio no homem, agregação familiar frequente.
- Precedida pela gamapatia IgM de significado indeterminado.
- Diferente do mieloma IgM, reservado para doentes com lesões líticas e infiltração por plasmócitos CD138 positivos.
- Mutação MYD88 L265P em mais de 90%: ativa a sinalização do recetor toll-like e da interleucina 1 até ao NF-kappa-B, e a via da tirosina cinase de Bruton (BTK), que é alvo terapêutico. Mutações de CXCR4 em 30 a 40%, com mais infiltração da medula, mais hiperviscosidade e pior resposta aos inibidores da BTK.
- A IgM é pentamérica e grande; cerca de 80% está dentro dos vasos, e por isso aumenta a viscosidade (sintomas com cerca de 40 g/L) e sai facilmente por plasmaférese.
- Pelo tamanho, pouco se excreta no rim: só cerca de 20% excretam cadeias leves e a doença renal é rara.
- Não dá lesões líticas nem hipercalcemia, ao contrário do mieloma.
- A IgM pode ter atividade de anticorpo: anti-MAG (neuropatia desmielinizante), crioglobulina tipo I (cerca de 10%), aglutinina a frio.
- Fraqueza, fadiga e infeções, como no mieloma.
- Muito mais frequentes do que no mieloma: epistaxe e hemorragia das mucosas, alterações visuais, cefaleia, tonturas, paresias transitórias e neuropatia periférica.
- Exame: adenopatias e hepatoesplenomegalia; no fundo do olho, veias retinianas dilatadas e segmentadas («em salsicha»).
- Crioglobulinas: fenómeno de Raynaud e sintomas vasculares com o frio.
- Diagnóstico: infiltrado linfoplasmocítico na medula, de qualquer grau, com IgM monoclonal de qualquer valor. As células são IgM de superfície, CD19, CD20 e CD22 positivas, em regra CD5, CD10 e CD23 negativas; cadeia kappa em 80%.
- Pesquisa da mutação MYD88 separa a Waldenström do linfoma da zona marginal, do mieloma IgM e da leucemia linfocítica crónica com diferenciação plasmocítica; CXCR4 também se estuda.
- Viscosidade sérica; teste de Coombs (mais vezes positivo do que no mieloma); crioglobulinas colhidas e transportadas a quente.
- Anemia normocítica com rouleaux; linfócitos malignos no sangue periférico com frequência.
- Muitos doentes têm doença indolente e não se tratam até haver sintomas: hiperviscosidade, anemia progressiva, adenopatias ou organomegalia volumosas, neuropatia, crioglobulinemia ou amiloidose.
- Hiperviscosidade sintomática (alteração da consciência, paresias, perda de visão): plasmaférese urgente, muito eficaz porque a IgM está no plasma.
- Primeira linha: rituximab combinado com bendamustina, com ciclofosfamida e dexametasona, ou com bortezomib; ou inibidores da BTK (ibrutinib, zanubrutinib), que respondem melhor com MYD88 mutado e CXCR4 não mutado.
- Doença em regra indolente, de muitos anos.
- Sistema de estadiamento modificado (MSS-WM): um ponto pela albumina abaixo de 3,5 g/dL, um pela idade de 66 a 75 anos e dois acima dos 75, dois pela LDH acima do normal. A sobrevivência a 5 anos vai de 93% com 0 pontos a 55% com 3 ou mais.
- Complicações: hiperviscosidade, neuropatia, crioglobulinemia e amiloidose AL.
- Acrónimo de polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína M e alterações cutâneas (do inglês skin). Síndrome paraneoplásica rara de um clone de plasmócitos, com lesões ósseas escleróticas em vez de líticas.
- A polineuropatia ocorre em cerca de 1,4% dos mielomas, e a POEMS é só uma pequena parte desses.
- O mecanismo passa por citocinas pró-inflamatórias altas, sobretudo o fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF), além da interleucina 1, da interleucina 6 e do fator de necrose tumoral.
- Polineuropatia sensitivo-motora grave e progressiva, o que em regra leva o doente ao médico.
- Hepatomegalia e adenopatias em cerca de dois terços, esplenomegalia em um terço; as adenopatias parecem doença de Castleman.
- Endocrinopatia: amenorreia, disfunção erétil e ginecomastia, hiperprolactinemia, diabetes tipo 2 em cerca de um terço, hipotiroidismo, insuficiência suprarrenal.
- Pele: hiperpigmentação, hipertricose, espessamento cutâneo, hipocratismo digital, hemangiomas glomeruloides, unhas brancas.
- Edema, ascite, derrame pleural, papiledema, trombocitose ou policitemia.
- Nem todos os componentes estão presentes de início.
Exige os quatro:
- Polineuropatia.
- Doença proliferativa monoclonal de plasmócitos.
- Pelo menos um de: lesões ósseas escleróticas, doença de Castleman, VEGF elevado.
- Pelo menos um de: organomegalia, sobrecarga de volume extravascular, endocrinopatia, alterações cutâneas, papiledema, trombocitose ou policitemia.
- O diferencial principal é a polineuropatia desmielinizante inflamatória crónica, que não tem clone nem VEGF alto.
- Lesões escleróticas isoladas: radioterapia local, que pode melhorar a neuropatia.
- Doença disseminada: tratamento como no mieloma, incluindo os fármacos novos e o transplante autólogo em doentes selecionados.
- A plasmaférese não tem benefício, ao contrário da neuropatia de outras paraproteinemias.
- Tratar o clone melhora as restantes manifestações.
Referências
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13 perguntas sobre Mieloma e distúrbios de plasmócitos
Ler consolida, treinar é o que fixa. Cada pergunta tem justificação alínea a alínea, no formato da Prova Nacional de Acesso.
Criar conta e treinar