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Linfomas
Matriz PNA:MD · MecanismosD · Diagnóstico
Atualizado em 28 de setembro de 2026 · 20 perguntas neste tema
Em resumo
Os linfomas são proliferações clonais de linfócitos maduros B, T ou natural killer (NK), que nascem sobretudo nos gânglios, no baço e no tecido linfoide das mucosas. Cerca de 90% são de linfócitos B. A divisão clássica separa o linfoma de Hodgkin, definido pela célula de Reed-Sternberg perdida num infiltrado inflamatório e com disseminação ordenada entre cadeias vizinhas, dos linfomas não Hodgkin, que se espalham por saltos e atingem mais vezes órgãos fora dos gânglios.
Entre os não Hodgkin, o comportamento clínico conta mais do que o nome. Os agressivos, com o difuso de grandes células B à cabeça e o Burkitt no extremo, matam em pouco tempo sem tratamento mas são curáveis. Os indolentes, cujo modelo é o folicular, evoluem durante anos, podem nem precisar de tratamento, mas raramente se curam e podem transformar-se num linfoma agressivo. Cada subtipo é a fotografia de uma fase da maturação do linfócito, muitas vezes com uma translocação que o identifica, e vários têm um agente infecioso por trás: o vírus Epstein-Barr, o Helicobacter pylori, o vírus da hepatite C ou o vírus linfotrópico T humano tipo 1 (HTLV-1).
A apresentação típica é uma adenopatia indolor, firme e persistente, com ou sem febre, sudorese noturna e perda de peso. O diagnóstico faz-se por biópsia de um gânglio inteiro, que preserva a arquitetura; a citologia aspirativa não chega. O estadiamento usa a classificação de Lugano, com tomografia por emissão de positrões nos linfomas que captam glicose, e a resposta mede-se pela escala de Deauville.
O tratamento é hoje muito dirigido: anticorpos anti-CD20 em quase todos os linfomas B, anti-CD30 e inibidores de PD-1 no Hodgkin, células T com recetor quimérico de antigénio na recidiva. O que não se pode falhar é o linfoma agressivo que fica à espera, a lise tumoral no Burkitt, a hepatite B que reativa sob rituximab e o corticoide dado antes da biópsia de uma lesão cerebral.
- Proliferação clonal de linfócitos maduros, B, T ou NK. Cerca de 90% dos linfomas são B.
- O Hodgkin é cerca de 10% dos linfomas; os não Hodgkin são o resto, e a sua incidência é cerca de dez vezes a do Hodgkin.
- A incidência dos não Hodgkin sobe com a idade, sobretudo depois dos 40 anos. O Hodgkin tem distribuição bimodal, com o pico principal no adulto jovem.
- A classificação de referência é a da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2022, 5.ª edição, a par da classificação de consenso internacional do mesmo ano: ambas juntam morfologia, imunofenótipo, genética e clínica.
Frequência relativa dos subtipos não Hodgkin
| subtipo | fração dos não Hodgkin | comportamento |
|---|---|---|
| Difuso de grandes células B | cerca de um terço | agressivo, curável |
| Folicular | cerca de 22% | indolente, raramente curável |
| Zona marginal (extranodal do tecido linfoide das mucosas, ou MALT; nodal; esplénico) | cerca de 8% o MALT | indolente |
| Células do manto | cerca de 6% | intermédio: agressivo e não curável com tratamento convencional |
| Burkitt | menos de 1% no adulto, cerca de 30% dos não Hodgkin da criança | o mais agressivo |
| Linfomas T periféricos | cerca de 15% no adulto | agressivos, na maioria |
Agressivos e indolentes
- Agressivos: crescimento em semanas, sintomas B e LDH elevada frequentes, tratamento imediato, cura possível.
- Indolentes: crescimento em anos, muitas vezes assintomáticos, tratamento só quando há sintomas ou compromisso de órgão, recidivas sucessivas.
Porque é que o linfócito B é tão vulnerável
- No centro germinativo, o linfócito B quebra e religa o próprio ADN: recombinação dos genes das imunoglobulinas, hipermutação somática e troca de classe.
- Os erros destes processos justapõem um oncogene ao promotor forte de uma imunoglobulina. Daí as translocações que identificam os subtipos.
- O imunofenótipo reflete a fase de maturação em que o clone ficou parado, e é por ele que se classifica.
Translocações que definem subtipos
| translocação | gene desregulado | linfoma | consequência |
|---|---|---|---|
| t(14;18) | BCL2 | folicular | bloqueio da apoptose: acumulação lenta |
| t(8;14), t(2;8), t(8;22) | MYC | Burkitt | proliferação máxima |
| t(11;14) | ciclina D1 (CCND1) | células do manto | avanço do ciclo celular |
| t(11;18) | API2 e MALT1 | MALT | ativação do fator nuclear kappa B |
| t(2;5) | NPM1 e ALK | anaplásico de grandes células ALK positivo | cinase ativa de forma constitutiva |
Infeções e estímulo antigénico
| agente | linfoma |
|---|---|
| Vírus Epstein-Barr | Burkitt endémico, linfomas do imunodeprimido e pós-transplante, primário do sistema nervoso central, Hodgkin, NK/T nasal |
| VIH | difuso de grandes células B, Burkitt |
| HTLV-1 | leucemia e linfoma de células T do adulto |
| Vírus da hepatite C | zona marginal esplénico, linfoplasmocítico |
| Helicobacter pylori | MALT gástrico |
| Herpesvírus humano 8 | linfoma de efusão primário, doença de Castleman multicêntrica |
| Borrelia, Chlamydophila psittaci, Campylobacter jejuni | MALT da pele, dos anexos oculares e do intestino delgado |
- O Helicobacter pylori não transforma o linfócito: a resposta imune crónica à bactéria alimenta o clone, e é por isso que a erradicação o faz regredir.
Imunodeficiência e autoimunidade
- Imunossupressão iatrogénica (transplante), VIH e imunodeficiências primárias (ataxia-telangiectasia, Wiskott-Aldrich, imunodeficiência comum variável).
- No transplante de órgão o risco de não Hodgkin sobe cerca de cem vezes, e é maior no primeiro ano. Parte destes linfomas regride quando se reduz a imunossupressão.
- Doenças autoimunes: Sjögren e tiroidite de Hashimoto (MALT), artrite reumatoide, lúpus, doença celíaca (linfoma T associado a enteropatia).
- Outras exposições: fenitoína, herbicidas, radioterapia e quimioterapia prévias.
- Adenopatia indolor, firme e persistente, que não regride e cresce ao longo de semanas (agressivos) ou meses (indolentes). Nos indolentes, adenopatias que aumentam e diminuem.
- Sintomas B: febre inexplicada, sudorese noturna profusa e perda de mais de 10% do peso em 6 meses. Presentes em cerca de 20% dos não Hodgkin à apresentação, mais nos agressivos, e em cerca de um terço dos Hodgkin.
- Envolvimento extranodal, mais nos agressivos: tubo digestivo, medula óssea, osso, fígado, pele, anel de Waldeyer. O sistema nervoso central atinge-se nos agressivos, sobretudo Burkitt e linfoblástico.
- Organomegalias: esplenomegalia, hepatomegalia.
- Citopenias por infiltração medular; fenómenos autoimunes (anemia hemolítica, trombocitopenia imune).
Apresentações que são urgências
- Síndrome da veia cava superior ou compressão da via aérea por massa mediastínica.
- Compressão medular por massa epidural.
- Obstrução urinária por adenopatias retroperitoneais.
- Lise tumoral espontânea nos linfomas de grande massa e proliferação rápida.
Biópsia
- Biópsia excisional (ou incisional) de um gânglio: é a que preserva a arquitetura e dá tecido para imuno-histoquímica, citometria, citogenética e biologia molecular.
- A citologia aspirativa por agulha fina é inadequada para o diagnóstico inicial.
- A biópsia por agulha grossa aceita-se quando a excisão não é possível; se não for diagnóstica, segue-se a excisão.
- Escolher o gânglio maior ou o mais ativo na tomografia por emissão de positrões; o supraclavicular antes do inguinal.
- Se a biópsia não esclarece e a adenopatia persiste, repete-se.
Imunofenótipo que classifica
| entidade | positivos | negativos |
|---|---|---|
| Hodgkin clássico | CD30, CD15, PAX5 fraco | CD20 (habitualmente), CD45 |
| Hodgkin de predomínio linfocítico nodular | CD20, CD45 | CD15, CD30 |
| Difuso de grandes células B | CD19, CD20, CD79a | variável |
| Folicular | CD19, CD20, CD10, BCL6, BCL2 | CD5, CD23 |
| Células do manto | CD19, CD20, CD5, ciclina D1 | CD10, CD23 |
| Leucemia linfocítica crónica | CD5, CD23, CD20 fraco | ciclina D1 |
| Burkitt | CD19, CD20, CD10, BCL6; Ki-67 perto de 100% | BCL2 |
| MALT e zona marginal | CD19, CD20, CD79a | CD5, CD10 |
Estadiamento de Lugano (Ann Arbor modificado)
| estádio | extensão |
|---|---|
| I | um gânglio ou um grupo de gânglios adjacentes; ou lesão extranodal única sem gânglios (IE) |
| II | dois ou mais grupos ganglionares do mesmo lado do diafragma; com extensão extranodal contígua limitada (IIE) |
| II volumoso | estádio II com massa volumosa |
| III | gânglios dos dois lados do diafragma, ou acima do diafragma com o baço |
| IV | envolvimento extralinfático não contíguo (medula óssea, fígado, pulmão) |
- Amígdalas, anel de Waldeyer e baço contam como tecido ganglionar.
- Os sufixos A e B só se registam no Hodgkin, onde mudam o tratamento. O sufixo X caiu: regista-se o maior diâmetro.
- Doença volumosa no Hodgkin: massa única de 10 cm ou mais, ou mais de um terço do diâmetro transtorácico. Nos não Hodgkin não há limiar validado.
- Na prática, trata-se como limitado (I e II não volumoso) ou avançado (III e IV); o II volumoso decide-se pela histologia e pelos fatores de prognóstico.
Imagem
- PET-TC com fluorodesoxiglicose no estadiamento dos linfomas ávidos: Hodgkin e quase todos os não Hodgkin. Nos pouco ávidos (leucemia linfocítica crónica, linfoplasmocítico, micose fungoide, zona marginal) usa-se TC.
- Escala de Deauville, de 5 pontos, para a resposta: 1 sem captação; 2 igual ou abaixo do mediastino; 3 acima do mediastino e igual ou abaixo do fígado; 4 moderadamente acima do fígado; 5 muito acima do fígado ou lesões novas.
- Deauville 1 e 2 são resposta metabólica completa; o 3 também o é na maioria dos contextos, mas pode contar como resposta insuficiente nas estratégias que reduzem o tratamento; 4 ou 5 no fim do tratamento é falência.
- A biópsia de medula deixou de ser necessária no Hodgkin estadiado por PET-TC e na maioria dos difusos de grandes células B. Mantém-se no folicular, no manto, na zona marginal e nos linfomas T.
Avaliação antes de tratar
- Hemograma com esfregaço, LDH, função renal e hepática, ácido úrico, cálcio, eletroforese das proteínas, beta-2-microglobulina.
- Serologias VIH, hepatite B (AgHBs e anti-HBc) e hepatite C: mudam o risco e o tratamento.
- Eletrocardiograma em todos antes de antraciclinas; ecocardiograma no idoso e com fatores de risco cardiovascular.
- Aconselhamento reprodutivo antes do primeiro ciclo.
- Punção lombar e ressonância cerebral quando há risco de envolvimento do sistema nervoso central.
Diagnóstico diferencial da adenopatia
- Infeções: mononucleose, citomegalovírus, VIH, toxoplasmose, tuberculose, doença da arranhadela do gato, sífilis.
- Doenças imunes: lúpus, artrite reumatoide, Sjögren, sarcoidose, doença relacionada com a IgG4, fármacos (fenitoína, alopurinol, hidralazina).
- Metástases de carcinoma (cabeça e pescoço, pulmão, mama, digestivo) e melanoma.
- Proliferações atípicas: doença de Castleman, Rosai-Dorfman.
Síndrome de lise tumoral
- Libertação de potássio, fosfato e ácidos nucleicos quando o tumor se desfaz, sobretudo ao iniciar o tratamento de linfomas de grande massa e proliferação rápida (Burkitt, linfoblástico); pode ser espontânea.
- Hipercaliemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia e hipocalcemia, com lesão renal aguda, arritmias e convulsões.
- Prevenção: hidratação abundante e alopurinol antes de começar; rasburicase quando o ácido úrico é alto ou sobe depressa. Vigilância laboratorial várias vezes por dia nos de alto risco.
Reativação da hepatite B
- Os anticorpos anti-CD20 eliminam os linfócitos B e são terapêutica de alto risco de reativação.
- AgHBs positivo: profilaxia com entecavir ou tenofovir.
- AgHBs negativo e anti-HBc positivo sob anti-CD20: também profilaxia, mantida pelo menos 18 meses depois de terminar a imunossupressão.
Outras complicações
- Infeções, pela doença e pelo tratamento; hipogamaglobulinemia depois de anti-CD20 e de células T com recetor quimérico de antigénio.
- Recidiva no sistema nervoso central nos agressivos de alto risco.
- Transformação de um indolente em agressivo, anunciada por crescimento rápido de um gânglio, sintomas B e subida da LDH.
- Toxicidade tardia: cardiomiopatia por antraciclinas, segundas neoplasias, hipotiroidismo, infertilidade.
Prognóstico
- Fatores adversos comuns à maioria dos subtipos: estádio III ou IV, mais de um local extranodal, LDH elevada, mau estado funcional e idade avançada.
- Cada subtipo tem o seu índice: o internacional (IPI) no difuso de grandes células B, o FLIPI no folicular e o índice internacional de prognóstico (IPS) no Hodgkin avançado.
Infeção por VIH
- Linfomas B agressivos (difuso de grandes células B, Burkitt, primário do sistema nervoso central, linfoma de efusão primário), muitas vezes com vírus Epstein-Barr, em estádio avançado e com doença extranodal.
- Tratam-se com os mesmos esquemas curativos. A terapêutica antirretroviral instituída ou mantida em paralelo melhorou muito o prognóstico.
Doença linfoproliferativa pós-transplante
- Proliferação B associada ao vírus Epstein-Barr sob imunossupressão.
- Primeiro passo: reduzir a imunossupressão, que basta em parte das formas polimórficas precoces; depois rituximab, com ou sem quimioterapia.
Criança e adolescente
- O Hodgkin é o linfoma mais frequente do adolescente e do adulto jovem.
- Nos não Hodgkin da criança dominam os agressivos: Burkitt (cerca de 30%) e difuso de grandes células B; o anaplásico de grandes células chega a 10% dos linfomas pediátricos.
Idoso
- No difuso de grandes células B aos 80 anos ou mais usa-se imunoquimioterapia em dose reduzida; o índice prognóstico do idoso ajuda a escolher.
- Neoplasia de linfócitos B maduros em que as células de Hodgkin e Reed-Sternberg são menos de 1% do tumor; o resto é infiltrado inflamatório policlonal (linfócitos, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, plasmócitos, fibroblastos).
- Cerca de 10% dos linfomas. Distribuição bimodal: pico principal no adulto jovem (cerca dos 20 anos) e segundo pico no idoso. Mais frequente no homem.
- Fatores de risco: mononucleose infeciosa prévia, VIH, imunossupressão, doenças autoimunes.
Subtipos
| subtipo | frequência | marca |
|---|---|---|
| Esclerose nodular | 60 a 80% | adolescente e adulto jovem, mediastino, bandas de fibrose, células lacunares |
| Celularidade mista | cerca de 15% | idoso, VIH, abdómen, febre de origem indeterminada |
| Rico em linfócitos | cerca de 5% | Reed-Sternberg clássicas num fundo de linfócitos pequenos |
| Depleção linfocitária | menos de 1% | idoso, VIH, mau prognóstico |
| Predomínio linfocítico nodular | menos de 5% | não é clássico: CD20 positivo, indolente |
- Esclerose nodular e celularidade mista somam cerca de 95% dos clássicos.
Predomínio linfocítico nodular
- Célula em pipoca (linfocítica e histiocítica), CD20 e CD45 positiva, CD15 e CD30 negativa. Biologicamente mais perto dos não Hodgkin B indolentes.
- Homens em 75%; picos na criança e aos 30 a 40 anos; 75% em estádio I ou II; sintomas B raros; poupa o mediastino.
- Curso crónico com recidivas tardias; pode transformar-se em difuso de grandes células B.
- A célula de Reed-Sternberg vem de um linfócito B do centro germinativo que rearranjou os genes das imunoglobulinas mas não os expressa e perdeu o programa B: por isso é CD20 negativa e CD30 positiva (quase 100%) e CD15 positiva (cerca de 85%).
- Vive graças ao microambiente: segrega citocinas e quimiocinas que recrutam o infiltrado, e o infiltrado devolve sinais de sobrevivência. As citocinas explicam os sintomas desproporcionados à massa tumoral.
- Fator nuclear kappa B ativado de forma constitutiva.
- Evasão imune: em cerca de 97% há alterações do locus do PD-L1 no cromossoma 9p24.1, com sobre-expressão do ligando de PD-1. É a razão biológica da eficácia dos inibidores de PD-1 (nivolumab, pembrolizumab).
- O CD30 é o alvo do brentuximab vedotina, anticorpo anti-CD30 conjugado com um inibidor dos microtúbulos.
- Vírus Epstein-Barr: detetado em cerca de um terço dos Hodgkin clássicos sem VIH e em quase todos os associados ao VIH, onde contribui diretamente para a transformação.
- Adenopatia indolor cervical, supraclavicular ou axilar na maioria.
- Adenopatias mediastínicas em mais de metade, às vezes achado casual na radiografia; massa volumosa causa tosse, dispneia, estridor ou síndrome da veia cava superior.
- A apresentação infradiafragmática é rara e mais típica do homem idoso.
- Sintomas B em cerca de um terço. Febre de Pel-Ebstein: dias a semanas de febre, alternados com períodos sem febre.
- Prurido generalizado sem lesões, às vezes meses ou anos antes, mais na esclerose nodular.
- Dor ganglionar ao ingerir álcool: rara, mas muito sugestiva.
- Manifestações raras: eritema nodoso, ictiose adquirida, degenerescência cerebelosa paraneoplásica, síndrome nefrótico, anemia hemolítica e trombocitopenia imunes, hipercalcemia.
- Disseminação contígua, de cadeia em cadeia; o envolvimento extranodal faz-se por contiguidade ou, tardiamente, por via hematogénea (medula, fígado, pulmão).
Confirmar
- Biópsia excisional avaliada por hematopatologista: células de Reed-Sternberg CD30 e CD15 positivas, CD20 negativas, num fundo inflamatório.
- Diferencial histológico: mononucleose, linfadenite reativa, linfoma B rico em células T e histiócitos, linfoma anaplásico de grandes células (CD30 positivo, CD15 negativo), adenopatia por fenitoína, metástases.
Estadiar
- PET-TC, que dispensa a biópsia de medula.
- Hemograma com fórmula, velocidade de sedimentação, albumina, LDH, função renal e hepática, VIH e hepatites B e C.
- Função cardíaca (antraciclina) e respiratória (bleomicina).
Classificar o risco
- Estádio I e II: favorável ou desfavorável. É desfavorável se tiver pelo menos um fator de risco:
- velocidade de sedimentação de 50 mm/h ou mais sem sintomas B, ou de 30 mm/h ou mais com sintomas B;
- 3 ou mais áreas ganglionares;
- doença extranodal;
- massa mediastínica volumosa, mais de um terço da largura torácica máxima.
- O estádio IIB com massa mediastínica volumosa ou doença extranodal trata-se como avançado.
- Estádio III e IV: índice internacional de prognóstico (IPS), 1 ponto por cada: sexo masculino, idade acima de 45 anos, estádio IV, albumina abaixo de 4 g/dL, hemoglobina abaixo de 10,5 g/dL, leucócitos de 15 000/µL ou mais, linfócitos abaixo de 600/µL ou abaixo de 8%.
Resposta
- PET intermédia orienta a intensidade: no BrECADD, Deauville 1 a 3 depois de 2 ciclos permite parar ao fim de 4; 4 ou 5 obriga a mais ciclos. No localizado desfavorável tratado com BEACOPP escalonado e ABVD, Deauville 4 ou 5 leva a radioterapia.
Estádios I e II (Hodgkin clássico)
| grupo | tratamento |
|---|---|
| Favorável | 2 ciclos de ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina) e 20 Gy de radioterapia do local envolvido |
| Desfavorável, até 60 anos | 2 ciclos de BEACOPP escalonado e 2 de ABVD, depois PET: Deauville 4 a 5 recebe 30 Gy, Deauville 1 a 3 não precisa de mais; ou 4 ciclos de ABVD e 30 Gy |
| Desfavorável, acima de 60 anos | 2 ciclos de ABVD, 2 de AVD e 30 Gy |
Estádio IIB de risco, III e IV
- Até aos 60 anos: BrECADD (brentuximab vedotina, etoposido, ciclofosfamida, doxorrubicina, dacarbazina, dexametasona) guiado por PET: 2 ciclos e PET intermédia; se negativa, mais 2; se positiva, mais 4. Radioterapia só à doença que se mantém positiva no fim.
- Nivolumab com AVD, 6 ciclos: alternativa até aos 60 anos e opção preferida dos 60 aos 80.
- Brentuximab vedotina com AVD quando não há nivolumab-AVD e o BrECADD não é adequado.
- ABVD só quando não há anti-CD30 nem anti-PD-1.
- Acesso: o BrECADD tem aprovação europeia; o nivolumab com AVD não tem aprovação da Agência Europeia de Medicamentos nesta indicação.
Recidiva e refratariedade
- Quimioterapia de resgate (por exemplo ICE, DHAP, GDP) e transplante autólogo, que cura mais de metade dos que respondem.
- Brentuximab de manutenção depois do autólogo nos de alto risco; pembrolizumab nos que não podem ir a transplante ou recidivam depois dele.
Predomínio linfocítico nodular
- Estádio precoce: radioterapia isolada. Avançado: vigilância se assintomático, ou esquemas com rituximab (é CD20 positivo).
Antes de começar
- Aconselhamento reprodutivo e preservação de fertilidade; avaliação cardíaca e respiratória.
Prognóstico
- Cura em mais de 85%, mesmo em estádio avançado. As recidivas acontecem quase sempre nos primeiros 2 anos; depois dos 5 são raras, exceto no predomínio linfocítico nodular.
Toxicidade tardia
Em algumas séries de doença localizada morreram mais doentes das complicações do tratamento do que do linfoma, e é por isso que o tratamento moderno reduz a radioterapia e a bleomicina.
| toxicidade | causa | o que fazer |
|---|---|---|
| Cancro da mama | radioterapia torácica ou axilar em jovem | mamografia anual 8 a 10 anos depois da radioterapia se tinha 40 anos ou menos; ressonância mamária também se tinha 30 ou menos |
| Outros carcinomas (pulmão, tiroide) | radioterapia, cerca de 10 anos depois | não fumar |
| Leucemia aguda e mielodisplasia | alquilantes (BEACOPP), nos primeiros 10 anos | vigilância do hemograma |
| Hipotiroidismo | radioterapia cervical | TSH anual |
| Doença coronária e carotídea | radioterapia mediastínica e cervical, antraciclinas | controlar fatores de risco |
| Fibrose pulmonar | bleomicina | provas respiratórias |
| Síndrome de Lhermitte | radioterapia torácica, cerca de 15% | choque elétrico para os membros inferiores ao fletir o pescoço |
| Infertilidade | alquilantes: quase todos os homens; rara com ABVD | preservação antes de tratar |
Seguimento
- Consulta com exame e análises a cada 3 meses no primeiro ano, a cada 6 meses até ao 4.º ano e depois anual.
- Sem TC nem PET de rotina em remissão completa.
- Proliferação difusa de linfócitos B grandes com índice proliferativo alto.
- O não Hodgkin mais comum, cerca de um terço dos casos. Mediana de idade 64 anos, um pouco mais no homem.
- Pode surgir de novo ou por transformação de um indolente (folicular, leucemia linfocítica crónica).
- Risco aumentado na imunodeficiência, na autoimunidade e com familiar de primeiro grau afetado.
- Variantes com comportamento próprio: primário do mediastino (massa mediastínica, perfil molecular parecido com o do Hodgkin, prognóstico mais favorável), primário do sistema nervoso central, rico em células T e histiócitos.
- Grupo heterogéneo. Pela célula de origem, separam-se dois subtipos:
- centro germinativo: CD10 e BCL6 positivos, melhor prognóstico;
- células B ativadas (não centro germinativo): MUM1 positivo, ativação crónica do fator nuclear kappa B, pior prognóstico com R-CHOP.
- MYC rearranjado em cerca de 10%; destes, cerca de 20% têm também rearranjo de BCL2 ou BCL6: é o linfoma B de alto grau duplo ou triplo hit, com mau prognóstico.
- Sobre-expressão de MYC e BCL2 sem translocação (duplo expressor): prognóstico intermédio.
- BCL2 sobre-expresso em 25 a 80%, BCL6 em mais de dois terços.
- Massa ganglionar de crescimento rápido, em semanas.
- Estádio avançado na maioria: só 30 a 40% em estádio I ou II.
- Sintomas B em cerca de 40%; LDH elevada em cerca de metade.
- Extranodal em até 40%: medula óssea, tubo digestivo, tiroide, fígado, pele, sistema nervoso central.
- Risco de disseminação ao sistema nervoso central aumentado com envolvimento do testículo, mama, rim, suprarrenal, seios perinasais, espaço epidural ou medula óssea extensa.
- Biópsia com CD19, CD20, CD79a; célula de origem por imuno-histoquímica (CD10, BCL6, MUM1).
- Hibridação in situ fluorescente (FISH) para MYC em todos; se rearranjado, pesquisar BCL2.
- PET-TC no estadiamento e na resposta; biópsia de medula só se a PET for negativa e o resultado mudar a conduta.
- Ressonância cerebral e punção lombar caso a caso, pelos fatores de risco.
Índice prognóstico internacional (IPI)
1 ponto por cada:
- idade acima de 60 anos;
- LDH acima do normal;
- estado funcional 2 ou pior;
- estádio III ou IV;
- mais de um local extranodal.
| pontos (IPI revisto) | risco | sobrevivência livre de progressão aos 4 anos com R-CHOP |
|---|---|---|
| 0 | muito bom | 94% |
| 1 a 2 | bom | 80% |
| 3 a 5 | mau | 53% |
- IPI ajustado à idade: só estádio, LDH e estado funcional. Há uma versão do IPI para o risco de recidiva no sistema nervoso central, usada quando se pondera a profilaxia.
- Trata-se logo, com intenção curativa, em qualquer estádio.
- R-CHOP: rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona. O rituximab (anti-CD20) foi o que mudou o prognóstico.
Estádios I e II
- Menos de 60 anos, IPI 0 e sem massa volumosa: 4 ciclos de R-CHOP e 2 de rituximab isolado.
- Menos de 80 anos, IPI ajustado 0 com massa de 7,5 cm ou mais: 4 ciclos de R-CHOP se a PET depois de 2 ciclos for Deauville 1 a 3; 6 ciclos e radioterapia se for 4 a 5.
- Menos de 80 anos, IPI ajustado de 1 ou mais: 6 ciclos de R-CHOP; ou R-Pola-CHP se IPI de 2 ou mais; ou 3 a 4 ciclos de R-CHOP e radioterapia.
Estádios III e IV
- Aptos com menos de 80 anos: 6 ciclos de R-CHOP se IPI 0 a 1; 6 ciclos de R-Pola-CHP como opção se IPI de 2 ou mais. No R-Pola-CHP, o polatuzumab vedotina (anti-CD79b conjugado) substitui a vincristina.
- 80 anos ou mais: 6 ciclos de R-miniCHOP (dose reduzida); R-CHOP completo só no idoso excecionalmente apto.
- Contraindicação a antraciclinas (cardiopatia): esquemas sem doxorrubicina ou com doxorrubicina lipossómica.
- MYC com BCL2 no doente jovem e apto: considerar intensificação (DA-EPOCH-R).
- Pré-fase com corticoide, ou dose reduzida no primeiro ciclo, no doente muito debilitado pela carga tumoral.
- Profilaxia do sistema nervoso central com metotrexato em alta dose só em doentes selecionados de muito alto risco (IPI de risco do sistema nervoso central de 5 a 6, testículo, mama, rim, suprarrenal).
Recidiva
- Rebiópsia sempre que possível.
- Recidiva precoce (até 12 meses depois de terminar): células T com recetor quimérico de antigénio anti-CD19 (CAR-T), se candidato.
- Recidiva tardia: quimioterapia de resgate com platina e transplante autólogo nos que respondem.
- Depois de 2 linhas: CAR-T, ou anticorpos biespecíficos anti-CD20 e anti-CD3 (glofitamab, epcoritamab) nos não candidatos.
- Cerca de 60 a 65% curam-se com R-CHOP; mais de um terço é refratário ou recidiva.
- Pior prognóstico: IPI alto, células B ativadas, MYC com BCL2, recidiva precoce.
- Recidiva no sistema nervoso central, que justifica identificar os doentes de risco.
- Toxicidade do tratamento: cardiomiopatia pelas antraciclinas, neuropatia pela vincristina, neutropenia febril, reativação da hepatite B.
- Com CAR-T: síndrome de libertação de citocinas, neurotoxicidade, citopenias prolongadas, hipogamaglobulinemia e infeções.
- Seguimento: consulta a cada 3 a 6 meses durante 2 anos; sem PET ou TC de rotina depois de resposta completa.
- Linfoma B de células do centro folicular (centrócitos e centroblastos) que mantém um padrão nodular.
- O indolente mais frequente e o segundo não Hodgkin mais comum: cerca de 22%.
- 70% em estádio III ou IV ao diagnóstico, muitas vezes com medula atingida.
- Grau pelo número de centroblastos: o grau 3B comporta-se e trata-se como difuso de grandes células B.
- t(14;18) em mais de 85%: o BCL2 passa para junto do promotor das cadeias pesadas das imunoglobulinas e é sobre-expresso.
- O BCL2 é antiapoptótico: as células não morrem, acumulam-se devagar. É isto que torna o curso indolente e o tratamento pouco curativo.
- A translocação é necessária mas não chega: são precisas outras mutações, sobretudo de genes epigenéticos (EZH2, CREBBP, KMT2D).
- As células T do microambiente, com função alterada, ajudam a sustentar o clone.
- A transformação acumula novas lesões genéticas e dá um linfoma agressivo.
- Adenopatias indolores em vários territórios, que podem aumentar e diminuir espontaneamente; às vezes gânglios pouco habituais, como os epitrocleares.
- A maioria sem sintomas B nem LDH elevada.
- Pode ser achado casual.
- Sintomas B, LDH a subir ou um gânglio que cresce depressa sugerem transformação.
- Biópsia: padrão folicular, CD10, BCL6, CD19, CD20 positivos, CD5 e CD23 negativos, BCL2 positivo e t(14;18).
- A expressão anómala de BCL2 e a t(14;18) confirmam o diagnóstico e separam-no da hiperplasia folicular reativa, o principal diferencial.
- Estadiamento com TC e biópsia de medula; PET-TC obrigatória para confirmar estádio I ou II antes de radioterapia, e útil se se suspeitar de transformação (lesão com captação muito superior às outras, que é a que se biopsa).
FLIPI
1 ponto por cada: idade acima de 60 anos, estádio III ou IV, mais de 4 áreas ganglionares, LDH elevada, hemoglobina abaixo de 12 g/dL. De 0 a 1 é baixo risco, 2 intermédio, 3 ou mais alto.
Critérios de carga tumoral alta (GELF, do grupo francês de estudo do linfoma folicular)
Tratar quando há pelo menos um:
- massa acima de 7 cm;
- 3 locais com mais de 3 cm;
- sintomas sistémicos ou B;
- esplenomegalia;
- compressão de órgão;
- citopenias;
- derrame pleural ou ascite.
- Estádio I ou II contíguo, confirmado por PET e medula: radioterapia de 24 Gy, com ou sem rituximab. Pode ser curativa.
- Estádio II a IV com baixa carga e sem sintomas: vigilância ativa, ou rituximab semanal 4 vezes com ou sem manutenção. Tratar cedo o doente assintomático não prolonga a vida.
- Alta carga tumoral (critérios GELF): anticorpo anti-CD20 (rituximab ou obinutuzumab) com bendamustina, CHOP ou CVP; depois manutenção com anti-CD20 a cada 2 meses durante 2 anos, que pode ser considerada.
- A bendamustina pede cautela a partir dos 70 anos e profilaxia de Pneumocystis e antiviral durante a manutenção.
- Recidiva: rebiopsar para excluir transformação; vigilância se baixa carga; lenalidomida com rituximab, outra imunoquimioterapia, transplante autólogo no jovem com recidiva precoce; depois, CAR-T e biespecíficos.
- Transformação: trata-se como difuso de grandes células B.
- Radioterapia paliativa de 4 a 8 Gy em qualquer fase para controlo local.
- Sobrevivência mediana de 15 a 20 anos com o tratamento atual, mas com recidivas sucessivas.
- Transformação histológica em difuso de grandes células B em cerca de 3% por ano; é o acontecimento que muda o prognóstico, sobretudo se o folicular já tinha sido tratado.
- Mau prognóstico: FLIPI alto, progressão nos 24 meses a seguir à imunoquimioterapia, ausência de resposta metabólica completa.
- Infeções depois de bendamustina e de manutenção com anti-CD20.
- Linfoma B de células de tamanho médio, com o tempo de duplicação mais curto dos tumores humanos: menos de 24 horas.
- No adulto é raro (menos de 1% dos não Hodgkin); na criança é cerca de 30% dos não Hodgkin. Predomínio masculino, quase sempre antes dos 35 anos.
Três formas
| forma | onde | apresentação |
|---|---|---|
| Endémica | África equatorial | maxilar ou mandíbula na criança; quase sempre Epstein-Barr positiva |
| Esporádica | resto do mundo | massa abdominal volumosa, ascite, rim, testículo, ovário; minoria Epstein-Barr |
| Associada a imunodeficiência | VIH, transplante | gânglios, forma leucémica |
- Translocação do MYC (8q24) em mais de 95%: com as cadeias pesadas no cromossoma 14, t(8;14), em cerca de 80%; com kappa, t(2;8), em cerca de 15%; com lambda, t(8;22), em cerca de 5%.
- O MYC é um fator de transcrição que acelera o ciclo celular: fração de crescimento perto de 100%.
- Vírus Epstein-Barr na forma endémica.
- A proliferação extrema explica duas coisas: a resposta dramática à quimioterapia e a lise tumoral.
- Infiltrado monótono de células médias com citoplasma basófilo vacuolizado e muitas mitoses; os macrófagos com restos celulares dão o aspeto em céu estrelado.
- CD19, CD20, CD10, BCL6 positivos, BCL2 negativo, Ki-67 perto de 100%, rearranjo do MYC por FISH.
- Estadiamento urgente com punção lombar e biópsia de medula, pela propensão para o sistema nervoso central e para a medula.
- Laboratório: LDH muito elevada, ácido úrico, potássio, fosfato, cálcio e creatinina antes de começar.
- Diferencial: linfoma B de alto grau com MYC e BCL2 (BCL2 positivo), difuso de grandes células B, leucemia linfoblástica.
- Começar depressa, num centro com experiência: é muito quimiossensível mas cresce em horas.
- Quimioterapia intensiva em múltiplos fármacos, com doses altas de ciclofosfamida, e rituximab.
- Profilaxia do sistema nervoso central obrigatória (intratecal ou metotrexato sistémico em alta dose).
- Prevenção da lise tumoral antes e durante o primeiro ciclo: hidratação, alopurinol e rasburicase.
- Cura em 80 a 90% quando tratado a tempo e bem; o resgate depois de falência raramente resulta.
- Linfoma B da zona do manto do folículo; cerca de 6% dos não Hodgkin.
- Mais no homem, idade mediana de 63 a 68 anos.
- Mais de dois terços em estádio IV, com medula e sangue periférico atingidos; o tubo digestivo é frequente, às vezes como polipose linfomatosa.
- Comportamento intermédio: pede tratamento como um agressivo e não se cura com tratamento convencional; sobrevivência mediana de 5 a 10 anos.
- Variante leucémica não nodal (cerca de 10 a 20%): esplenomegalia e linfocitose, curso indolente, pode vigiar-se.
- t(11;14) em mais de 90%: a ciclina D1 fica sob o promotor das cadeias pesadas e é sobre-expressa, empurrando a célula pela transição G1-S.
- Os restantes sobre-expressam ciclina D2, D3 ou E.
- Mutação do TP53, morfologia blastoide ou pleomórfica e Ki-67 de 30% ou mais marcam doença agressiva e resistente à quimioterapia.
- CD5 positivo, ciclina D1 positiva, CD19 e CD20 positivos, CD23 e CD10 negativos.
- O diferencial que cai é a leucemia linfocítica crónica: também CD5 positiva, mas CD23 positiva e ciclina D1 negativa.
- Relatar o subtipo morfológico, o Ki-67 (abaixo ou acima de 30%) e pesquisar TP53.
- Estadiamento com PET-TC ou TC e biópsia de medula; endoscopia se houver sintomas digestivos.
- Prognóstico por um índice próprio que junta idade, estado funcional, LDH, contagem de leucócitos e Ki-67.
- Assintomático com baixa carga e sem marcadores de alto risco: vigilância possível.
- Apto até cerca de 65 anos: imunoquimioterapia com citarabina em alta dose e um inibidor covalente da tirosina cinase de Bruton (ibrutinib), ou citarabina e transplante autólogo, seguidos de manutenção com rituximab.
- Não candidato a transplante: bendamustina com rituximab e manutenção; ou esquemas com inibidor da tirosina cinase de Bruton.
- Recidiva: inibidor da tirosina cinase de Bruton, pirtobrutinib, CAR-T; transplante alogénico no jovem.
- Linfomas B indolentes das células da zona marginal do folículo; o segundo grupo de indolentes mais comum.
- Três formas:
- extranodal do tecido linfoide associado às mucosas (MALT), a mais frequente, sobretudo no estômago; também glândulas salivares, pulmão, anexos oculares, tiroide, pele e intestino;
- esplénico, no idoso, com esplenomegalia e linfocitose com linfócitos vilosos;
- nodal, parecido com o folicular.
- Ao contrário dos outros indolentes, o MALT apresenta-se na maioria em estádio I ou II.
- Inflamação crónica que cria tecido linfoide onde não existia e depois o seleciona:
- Helicobacter pylori no estômago;
- Sjögren (glândulas salivares) e tiroidite de Hashimoto (tiroide);
- Chlamydophila psittaci nos anexos oculares, Borrelia na pele, Campylobacter jejuni no intestino delgado;
- vírus da hepatite C no esplénico e no nodal.
- Enquanto o clone depende do estímulo, tirar o antigénio faz regredir o linfoma.
- t(11;18) (API2 e MALT1) em até 50% dos MALT: ativa o fator nuclear kappa B por conta própria, e no MALT gástrico é uma das indicações para radioterapia.
- Lesão típica: lesão linfoepitelial, glândulas invadidas pelos linfócitos neoplásicos.
- CD19, CD20, CD79a positivos, CD5 e CD10 negativos.
- MALT gástrico: biópsias endoscópicas múltiplas, pesquisa de Helicobacter pylori e da t(11;18).
- Esplénico: citometria do sangue periférico; distingue-se da tricoleucemia pela ausência de CD25, CD103 e anexina A1. Serologia da hepatite C.
- TC do tórax e do abdómen, órbitas e glândulas salivares; biópsia de medula, sobretudo se se planeia só tratamento local.
- PET-TC só quando há suspeita de transformação ou antes de tratamento local.
- MALT gástrico: erradicação do Helicobacter pylori em todos, mesmo sem infeção demonstrada. Endoscopia com biópsias aos 6 meses; se negativas, de 6 em 6 meses durante 2 anos. Se positivas mas sem sintomas, pode continuar-se a vigiar.
- Persistência sintomática, invasão profunda, gânglios ou t(11;18): radioterapia do local envolvido.
- MALT extragástrico localizado: radioterapia (24 Gy); antimicrobiano dirigido quando há agente identificado (Chlamydophila, Campylobacter).
- Esplénico: rituximab isolado na maioria; antiviral se hepatite C (pode fazer regredir); esplenectomia em casos selecionados.
- Doença disseminada assintomática: vigilância. Sintomática: rituximab com clorambucil ou bendamustina.
- Linfoma B agressivo, quase sempre difuso de grandes células B, confinado ao cérebro, às leptomeninges, aos olhos ou à medula espinhal, sem doença sistémica.
- No imunocompetente, idade mediana de 68 anos; cerca de 2% dos tumores primários do sistema nervoso central.
- No imunodeprimido (VIH, transplante) associa-se ao vírus Epstein-Barr.
- Apresentação: défice focal (cerca de 70%), alterações neuropsiquiátricas ou da personalidade (43%), hipertensão intracraniana (33%), convulsões (14%); visão turva e moscas volantes quando atinge o olho. Sintomas B são excecionais.
- Localização: lobos frontais e hemisférios, gânglios da base e tálamo, corpo caloso, regiões periventriculares; multifocal em 40 a 50%.
- Ressonância com contraste: lesões profundas ou periventriculares, com realce homogéneo e intenso, difusão restrita e edema variável.
- Não dar corticoide antes da biópsia, sempre que clinicamente possível: destrói as células tumorais em pouco tempo, a lesão encolhe e a biópsia sai negativa. Se já foi dado e a suspeita é forte, suspende-se, repete-se a ressonância e só então se biopsa.
- Biópsia estereotáxica é a via do diagnóstico; a resseção não se recomenda, salvo descompressão de urgência, e a citologia do líquor tem baixo rendimento.
- Exame oftalmológico com lâmpada de fenda em todos, para excluir envolvimento intraocular.
- Punção lombar (citologia e citometria) se não houver contraindicação.
- PET-TC do corpo inteiro para excluir doença fora do sistema nervoso central; VIH em todos.
- Diferencial: glioma de alto grau, metástases, toxoplasmose no VIH, desmielinização tumefativa.
- Indução com metotrexato em alta dose (pelo menos 3 g/m²) associado a outros fármacos que atravessam a barreira hematoencefálica (citarabina, tiotepa) e rituximab, no doente apto.
- Consolidação com transplante autólogo condicionado com tiotepa no doente apto; radioterapia holocraniana em doses selecionadas, evitada no idoso pelo risco de declínio cognitivo.
- Doente não apto: esquemas mais leves com metotrexato; radioterapia ou corticoide paliativos.
- No VIH, terapêutica antirretroviral otimizada.
- Cerca de 15% dos não Hodgkin do adulto no Ocidente, mais frequentes na Ásia. Na maioria agressivos e de pior prognóstico do que os B.
| entidade | marca |
|---|---|
| T periférico sem outra especificação | o mais comum; idoso, estádio avançado, sintomas B |
| T auxiliar folicular (angioimunoblástico) | adenopatias, erupção, hipergamaglobulinemia policlonal, anemia hemolítica Coombs positiva |
| Anaplásico de grandes células ALK positivo | jovem, t(2;5), CD30 positivo; o de melhor prognóstico |
| Anaplásico ALK negativo | mais velho (mediana de 58 anos), pior prognóstico |
| Anaplásico associado a implantes mamários | mais indolente e favorável |
| Leucemia e linfoma T do adulto | HTLV-1 (Japão, Caraíbas, transmissão pelo leite materno); células em flor, hipercalcemia, lesões líticas |
| NK/T extranodal nasal | Epstein-Barr; massa com obstrução das vias aerodigestivas superiores; Ásia e América do Sul |
| T associado a enteropatia | doença celíaca; perfuração intestinal, caquexia |
| Micose fungoide | linfoma T cutâneo: mancha, placa, tumor; síndrome de Sézary quando há eritrodermia e células circulantes |
- Imunofenótipo T (CD3, CD4 ou CD8), perda de marcadores T maduros (CD5, CD7) nos mais agressivos.
- Anaplásico: células em ferradura (hallmark), CD30 positivo, CD15 negativo; ALK por imuno-histoquímica ou FISH.
- Leucemia e linfoma T do adulto: CD4 e CD25 positivos, CD7 negativo; serologia HTLV-1.
- NK/T nasal: carga viral de Epstein-Barr no sangue ao diagnóstico e no fim do tratamento.
- Estadiamento com PET-TC e biópsia de medula.
- Diferencial do anaplásico com o Hodgkin: o anaplásico é CD15 negativo e expressa marcadores T.
- CHOP ou CHOP com etoposido na maioria; nos CD30 positivos, sobretudo anaplásicos, brentuximab vedotina com CHP (sem vincristina).
- Transplante autólogo em primeira remissão em doentes selecionados.
- NK/T nasal localizado: quimioterapia e radioterapia; avançado: esquemas com asparaginase.
- Micose fungoide inicial: tratamentos dirigidos à pele (corticoides tópicos, fototerapia, radioterapia de eletrões).
Referências
- Jacobson CA, Longo DL. Non-Hodgkin's lymphoma. In: Loscalzo J, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson JL, editors. Harrison's Principles of Internal Medicine. 21st ed. New York: McGraw Hill; 2022. p. 841-52.
- Jacobson CA, Longo DL. Hodgkin's lymphoma. In: Loscalzo J, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson JL, editors. Harrison's Principles of Internal Medicine. 21st ed. New York: McGraw Hill; 2022. p. 852-6.
- Disorders of lymphocytes. In: Benjamin IJ, Griggs RC, Wing EJ, Fitz JG, editors. Andreoli and Carpenter's Cecil Essentials of Medicine. 10th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 507-21.
- Oncologic emergencies: tumor lysis syndrome. In: Benjamin IJ, Griggs RC, Wing EJ, Fitz JG, editors. Andreoli and Carpenter's Cecil Essentials of Medicine. 10th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022.
- Eyre TA, Cwynarski K, d'Amore F, de Leval L, Dreyling M, Eichenauer DA, et al. Lymphomas: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2025;36(11):1263-84.
- Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca E, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-67.
- Ferreri AJM, Illerhaus G, Doorduijn JK, Auer DP, Bromberg JEC, Calimeri T, et al. Primary central nervous system lymphomas: EHA-ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. HemaSphere. 2024;8(6):e89.
- European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2025;83(2):502-83.
- Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, Attygalle AD, Araujo IBO, Berti E, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1720-48.
- Campo E, Jaffe ES, Cook JR, Quintanilla-Martinez L, Swerdlow SH, Anderson KC, et al. The International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms. Blood. 2022;140(11):1229-53.
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