Hemoglobinopatias

• Síntese reduzida ou ausente de uma das cadeias de globina, com excesso relativo da outra. A cadeia produzida é estruturalmente normal.
• Beta: mutações quase sempre pontuais no gene da beta-globina (cromossoma 11). Beta zero anula a síntese; beta mais reduz-na.
• Alfa: habitualmente deleções dos genes da alfa-globina, que são quatro (dois em cada cromossoma 16).
• Estima-se que 1 a 5% da população mundial seja portadora de uma mutação talassémica.

Classificação clínica

A classificação atual é funcional e substitui os antigos termos major e intermédia:

Em Portugal

• No primeiro estudo nacional, feito em jovens militares no início dos anos 80, a prevalência global de portadores de hemoglobinopatias foi de 1 a 2%: 0,45% para a beta-talassemia e 0,32% para a hemoglobina S.
• A distribuição é assimétrica, com predomínio no Sul; as migrações internas e a imigração espalharam os portadores pelo país.

Beta-talassemia

• Falta cadeia beta e sobram cadeias alfa, que não formam tetrâmeros estáveis, precipitam no eritroblasto e lesam a membrana por oxidação.
• O resultado é a eritropoiese ineficaz: a medula produz muito e entrega pouco, porque os precursores morrem antes de sair. Os eritrócitos que chegam ao sangue são também destruídos, por hemólise extravascular e intravascular.
• A anemia estimula a eritropoietina: a medula expande-se (deformidades do crânio e da face), há hematopoiese extramedular e hepatoesplenomegalia.
• A eritropoiese ineficaz suprime a hepcidina e aumenta a absorção intestinal de ferro: há sobrecarga de ferro mesmo sem transfusões.
• A doença só se revela quando a hemoglobina fetal cai, que no lactente normal desce para menos de 1% nos primeiros 6 meses. Uma hemoglobina fetal suficiente compensa a falta de HbA.

Alfa-talassemia

A gravidade depende do número de genes alfa funcionantes:

• No feto, as cadeias gama em excesso formam hemoglobina de Bart (quatro cadeias gama); no adulto, as cadeias beta em excesso formam hemoglobina H (quatro cadeias beta). Ambas têm afinidade muito alta para o oxigénio e não o libertam nos tecidos; a hemoglobina H é também instável e precipita, com hemólise no baço.
• Como a cadeia alfa entra também na hemoglobina fetal, as formas alfa graves manifestam-se ainda antes do nascimento.

• Traço (alfa ou beta): assintomático, descoberto num hemograma de rotina; microcitose marcada com hemoglobina normal ou pouco baixa, às vezes esplenomegalia discreta.
• Dependente de transfusão: anemia grave a partir dos primeiros meses de vida, quando cai a hemoglobina fetal; palidez, má progressão ponderal, hepatoesplenomegalia e, sem transfusões, fácies talassémica e alterações do crânio por expansão medular, com atraso de crescimento.
• Não dependente de transfusão: anemia moderada, esplenomegalia, massas de hematopoiese extramedular, sobrecarga de ferro por absorção, trombose e hipertensão pulmonar.
• Doença da hemoglobina H: muito heterogénea; na forma mais comum a hemoglobina média no adulto ronda os 11 g/dL, e 20 a 50% têm hepatoesplenomegalia, icterícia, alterações ósseas da face ou atraso de crescimento. As formas com mutações não delecionais (como a hemoglobina Constant Spring) são mais graves.
• Hidropsia por hemoglobina de Bart: morte fetal ou neonatal; a mãe tem pré-eclâmpsia, polihidrâmnios e hemorragia anteparto.

As talassemias não estão no rastreio neonatal português. A prevenção das formas graves faz-se identificando os portadores antes da gravidez, estudando o parceiro e oferecendo diagnóstico pré-natal aos casais em risco.

Circular Normativa n.º 18/DSMIA, de 2004, da Direção-Geral da Saúde

• Hemograma a todas as mulheres em idade reprodutiva, nas consultas de planeamento familiar e pré-concecional ou, com caráter de urgência, na primeira consulta da gravidez.
• Estudo das hemoglobinas se houver anemia, microcitose ou hipocromia, ou, com hemograma normal, se a família da mulher ou do parceiro for de Beja, Faro, Santarém ou Setúbal, ou de comunidades imigrantes de zonas de risco.
• Não se rastreiam crianças, salvo situações específicas.

O casal

• Portador identificado: estuda-se o parceiro. Só assim se conhece o risco.
• Dois portadores de beta-talassemia, ou de beta-talassemia e hemoglobina S, têm 25% de risco de um filho com doença grave em cada gravidez.
• Na alfa, o risco de hidropsia existe quando os dois são portadores de dois genes deletados no mesmo cromossoma, o que é frequente em populações do Sudeste Asiático.
• Aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas, com a mutação dos pais já conhecida.

Traço

Não precisa de tratamento. Não se dá ferro a quem não tem ferropenia: não sobe a hemoglobina e acumula ferro.

Dependente de transfusão

Seguimento em centro de referência, com equipa liderada por hematologia.

• Transfusão de 2 em 2 a 5 em 5 semanas, com hemoglobina pré-transfusional de 9,5 a 10,5 g/dL; 10 a 11 g/dL com cardiopatia, hipertensão pulmonar ou supressão medular insuficiente (Federação Internacional de Talassemia, 2025). Suprime a eritropoiese ineficaz e evita as deformidades.
• Quelação do ferro, iniciada cedo e mantida sem interrupções:

• Vigilância do ferro: ferritina pelo menos de 3 em 3 meses e ressonância magnética hepática e cardíaca (T2*), a cardíaca anual a partir dos 8 a 10 anos; um T2* cardíaco abaixo de 20 ms traduz acumulação de ferro no miocárdio.
• Luspatercept, no adulto: 1 mg/kg subcutâneo de 3 em 3 semanas, melhora a eritropoiese tardia e reduziu as necessidades transfusionais em cerca de um terço. Na União Europeia está aprovado no adulto com talassemia dependente e não dependente de transfusão.
• Transplante alogénico de irmão HLA idêntico: curativo em mais de 80%, com mortalidade de 5 a 20% conforme o risco. Só um terço dos doentes tem dador; os melhores resultados são nos mais novos, bem quelados, antes das complicações do ferro.
• Terapia génica: o exagamglogene autotemcel, por edição genética que reativa a hemoglobina fetal, tem autorização condicional na União Europeia desde 2024, a partir dos 12 anos, quando o transplante está indicado e não há dador familiar compatível. O betibeglogene autotemcel, lentiviral, foi retirado da União Europeia em 2022 pelo titular, por razões comerciais.
• Esplenectomia quando as necessidades transfusionais aumentam por hiperesplenismo; depois dela, penicilina profilática.

Não dependente de transfusão

• Vigilância periódica do ferro, porque a sobrecarga por absorção pode exigir quelação.
• Transfusões nas descompensações (infeção, gravidez); luspatercept no adulto com anemia.

Doença da hemoglobina H

Em regra sem transfusões, reservadas às crises anémicas e à gravidez; evitar ferro sem ferropenia e vigiar a ferritina.

A maior parte das complicações vem de transfusões insuficientes, de quelação insuficiente, ou das duas.

• Prognóstico: o traço tem esperança de vida normal. Com transfusão e quelação regulares, iniciadas cedo e ininterruptas, a sobrevida na forma dependente de transfusão ultrapassa os 50 anos.

• Hemoglobina S: substituição de ácido glutâmico por valina na posição 6 da cadeia beta.
• Anemia de células falciformes: homozigotia HbSS, o genótipo mais comum.
• Doença de células falciformes inclui também as heterozigotias compostas, em regra de início mais tardio e mais ligeiras, com uma exceção.

Epidemiologia

• A hemoglobina S nasceu em África, onde o portador está protegido da malária grave por P. falciparum; nalgumas regiões de África, da Índia e do Médio Oriente quase metade da população é portadora.
• Há cerca de 25 portadores por cada doente.
• Em Portugal, o estudo nacional dos anos 80 encontrou 0,32% de portadores de hemoglobina S, com duas bolsas de maior prevalência ao longo do Tejo e do Sado. Hoje os doentes são sobretudo de ascendência africana. Desde maio de 2021, o rastreio neonatal identificou 118 casos.

• Desoxigenada, a hemoglobina S polimeriza em feixes que deformam o eritrócito. A polimerização depende muito da concentração de hemoglobina dentro da célula, pelo que a desidratação do eritrócito a agrava muito.
• A falciformação é reversível no início; depois de ciclos repetidos a membrana fica lesada e o eritrócito fica irreversivelmente falciforme.
• Os eritrócitos falciformes vivem menos de 20 dias (o normal são cerca de 120).

Os dois braços da doença

• Os enfartes esplénicos repetidos levam à asplenia funcional na primeira infância: suscetibilidade a pneumococo, Haemophilus influenzae e meningococo, e osteomielite por Salmonella.
• Precipitantes da crise: hipoxia, desidratação, frio, acidose, infeção e esforço extremo.
• A hemoglobina fetal não entra no polímero: protege o lactente nos primeiros meses e é o alvo da hidroxiureia.

A doença manifesta-se a partir dos 3 a 6 meses, quando cai a hemoglobina fetal. Na criança pequena a primeira manifestação é muitas vezes a dactilite (síndrome mão-pé), dor e tumefação do dorso das mãos e dos pés.

Complicações agudas

Complicações crónicas

• Osteonecrose da cabeça do fémur em cerca de metade dos doentes com HbSS.
• Litíase biliar pigmentar em cerca de 40%.
• Nefropatia em cerca de 30% dos adultos acima dos 30 anos, com albuminúria e hipostenúria.
• Hipertensão pulmonar em 5 a 10%.
• Retinopatia proliferativa, sobretudo na HbSC (cerca de 30%).
• Úlceras de perna em 10 a 20% nos climas temperados.
• Enfartes cerebrais silenciosos e défices cognitivos, mesmo sem AVC clínico.

Traço falciforme

Não é doença: não há anemia e a esperança de vida é normal. Pode dar hematúria por necrose papilar, hipostenúria, risco de tromboembolismo venoso 2 a 4 vezes maior e, raramente, rabdomiólise de esforço com calor e desidratação.

Na criança com drepanocitose, a prevenção é o que mudou a mortalidade infantil.

• Seguimento em centro de referência desde o diagnóstico neonatal.
• Penicilina oral profilática: 125 mg duas vezes por dia abaixo dos 3 anos e 250 mg duas vezes por dia a partir dos 3, até aos 5 anos.
• Vacinação completa contra pneumococo, meningococo e Haemophilus influenzae tipo b, e vacina da gripe.
• Doppler transcraniano anual dos 2 aos 16 anos na HbSS e na HbS-beta zero. Uma velocidade média máxima de 200 cm/s ou mais (Doppler sem imagem) identifica alto risco de AVC e indica transfusões regulares durante pelo menos um ano, mantendo a HbS abaixo de 30% e a hemoglobina acima de 9 g/dL.
• Hidroxiureia a partir dos 9 meses, mesmo sem sintomas.
• Ensinar a família a palpar o baço, a medir a temperatura e a vir ao hospital sem demora perante febre, dor, dificuldade respiratória, palidez, baço a crescer ou sinais neurológicos.
• Evitar precipitantes: desidratação, frio, hipoxia, esforço extremo e altitude.
• Ácido fólico, 1 mg por dia, é habitual; provavelmente dispensável com uma dieta equilibrada.
• Aconselhamento genético: o estudo dos casais segue a Circular Normativa n.º 18/DSMIA; dois portadores de hemoglobina S, ou um de S e outro de beta-talassemia, têm 25% de risco de um filho doente em cada gravidez.

Modificar a doença

• Hidroxiureia (hidroxicarbamida) é o padrão de tratamento na HbSS e na HbS-beta zero, para todas as idades e independentemente dos sintomas, iniciada no primeiro ano de vida (a partir dos 9 meses). Aumenta a hemoglobina fetal, reduz para cerca de metade as crises dolorosas e a síndrome torácica aguda, sobe a hemoglobina e reduz a mortalidade.
• A autorização europeia é a partir dos 2 anos: dose inicial de 15 mg/kg por dia, habitual de 15 a 30 mg/kg, máxima de 35 mg/kg, titulada pelos neutrófilos e pelas plaquetas, com hemograma mensal no início. Suspende-se 3 a 6 meses antes de uma gravidez planeada, se possível.
• Transplante alogénico de irmão HLA idêntico: sobrevida sem eventos acima de 95%, mas só cerca de 15% têm dador. O transplante haploidêntico está a melhorar.
• Terapia génica: o exagamglogene autotemcel tem autorização condicional na União Europeia desde 2024, a partir dos 12 anos, na doença grave com crises vaso-oclusivas recorrentes, quando o transplante está indicado e não há dador familiar compatível.
• Já não são opções: o crizanlizumab teve a autorização europeia revogada em 2023, por não reduzir as crises; o voxelotor foi retirado do mercado mundial pelo fabricante em 2024 e suspenso na União Europeia, por excesso de crises e de mortes.

Crise dolorosa

• Tratar o desencadeante e a dor sem demora: opioide endovenoso (morfina) em doses fixas frequentes ou por analgesia controlada pelo doente, com resgates; nunca em esquema «se necessário».
• Não usar cetorolac; os anti-inflamatórios pouco acrescentam ao opioide endovenoso.
• Hidratação sem excesso, espirometria de incentivo, tromboprofilaxia; oxigénio só se houver hipoxemia.
• Oximetria contínua nas primeiras 48 a 72 horas, pela síndrome torácica.
• Não se transfunde a crise dolorosa não complicada.

Síndrome torácica aguda

• Antibiótico (quase sempre, em doente febril), oxigénio se a saturação estiver abaixo de 95%, analgesia sem sedação excessiva, sem hiper-hidratação.
• Transfusão se houver hipoxemia, febre com leucocitose e infiltrado mais do que mínimo, ou atingimento de vários lobos; transfusão de permuta nas formas graves, começando por uma transfusão simples enquanto a permuta não está pronta.

Outras emergências

Transfusão: regras

• Indicações: anemia aguda sintomática, tratamento e prevenção do AVC, síndrome torácica com hipoxemia ou vários lobos, e antes de cirurgia com anestesia geral, até cerca de 10 g/dL.
• Não se ultrapassa cerca de 10 g/dL depois da transfusão simples, pelo risco de hiperviscosidade.
• Sangue fenotipado para Rh (C, E) e Kell, além de ABO e RhD, pelo risco de aloimunização e de reação hemolítica tardia.

• Prognóstico: em países com cuidados organizados a morte na infância é rara e a idade mediana de morte situa-se na quinta ou sexta década. Na Nigéria, onde nasce cerca de um terço dos doentes do mundo, a maioria morre antes dos 5 anos.
• Alguns doentes morrem subitamente pouco depois de internados por dor, por causa incerta (arritmia, embolia pulmonar), o que justifica a monitorização contínua.
• Complicações da transfusão: aloimunização, sobrecarga de ferro, reação hemolítica tardia e hiper-hemólise, em que são destruídos os eritrócitos transfundidos e os do próprio doente.
• Vigilância crónica: albuminúria a partir dos 10 anos, retina anualmente a partir dos 10 anos, ecocardiograma anual para a hipertensão pulmonar no adulto.

Grávida

• Na HbSS e na HbSC a gravidez é de alto risco: crises vaso-oclusivas, infeções pela asplenia funcional, e mais parto pré-termo, restrição de crescimento fetal e baixo peso ao nascer. Seguimento conjunto de obstetrícia e hematologia, com vigilância do crescimento fetal.
• Perante dor, exclui-se infeção antes de a atribuir a uma crise.
• A hidroxiureia suspende-se antes da conceção. A transfusão profilática já não é rotina: reserva-se para as complicações (insuficiência cardíaca, crises que não cedem à hidratação e à analgesia, anemia grave).
• A portadora de traço falciforme tem mais infeções urinárias, sem outras complicações da gravidez.
• Estudo do parceiro logo na primeira consulta, se não foi feito antes.

Cirurgia

• Antes de cirurgia com anestesia geral transfunde-se até cerca de 10 g/dL; evitar hipotermia, desidratação e hipoxemia no perioperatório.
• Litíase biliar sintomática: colecistectomia laparoscópica; assintomática, em regra não se opera.

Portador (traço falciforme)

• Não se trata como doente e não precisa de restrições.
• Importa o aconselhamento genético e o estudo do parceiro.
• Hidratação adequada no exercício intenso, pelo risco raro de rabdomiólise de esforço com calor.