Hemoglobinopatias

As hemoglobinopatias resultam de mutações nos genes das cadeias de globina que compõem a hemoglobina do adulto (HbA, α2β2). Distinguem-se dois mecanismos fundamentais.

• Defeitos qualitativos (estruturais): uma mutação pontual altera a estrutura da cadeia, originando uma hemoglobina anómala. O protótipo é a drepanocitose (anemia de células falciformes), causada pela substituição do ácido glutâmico por valina na posição 6 da cadeia beta, gerando a HbS. É uma doença autossómica recessiva: os homozigotos (HbSS) têm doença; os heterozigotos (traço falciforme, HbAS) são em regra assintomáticos.
• Defeitos quantitativos: há redução ou ausência da síntese de uma cadeia estruturalmente normal, com desequilíbrio entre cadeias. São as talassemias, classificadas conforme a cadeia deficitária em alfa (deleção dos genes α, habitualmente 1 a 4 genes afetados) e beta (mutações que reduzem, beta-plus, ou anulam, beta-zero, a síntese da cadeia β).

O substrato fisiopatológico difere: na HbS, a desoxigenação promove polimerização da hemoglobina e deformação do eritrócito em foice, com hemólise e obstrução microvascular. Nas talassemias, o excesso relativo de cadeias não emparelhadas precipita no eritroblasto e no eritrócito, causando eritropoiese ineficaz e hemólise, com microcitose e hipocromia marcadas.

Epidemiologicamente são as doenças monogénicas mais frequentes a nível mundial, com distribuição ligada a regiões historicamente endémicas de malária (o traço confere proteção parcial). Em Portugal existem núcleos relevantes de portadores, sobretudo de talassemia beta e de HbS em populações com ascendência africana, o que justifica o rastreio e o aconselhamento genético pré-concecional. A maioria dos doentes é identificada no rastreio neonatal ou perante anemia hemolítica crónica e microcitose desproporcionada.

As complicações refletem os dois mecanismos: vaso-oclusão e hemólise na drepanocitose; anemia crónica, eritropoiese ineficaz e sobrecarga de ferro nas talassemias graves.

Drepanocitose

• Crises vaso-oclusivas dolorosas: manifestação mais frequente, com dor óssea aguda; nas crianças pequenas a dactilite (síndrome mão-pé) pode ser a primeira apresentação.
• Síndrome torácica aguda: infiltrado pulmonar novo com febre e sintomas respiratórios; causa major de mortalidade, exige tratamento urgente.
• Sequestro esplénico: agravamento súbito da anemia com esplenomegalia dolorosa, sobretudo em lactentes e crianças, potencialmente fatal.
• Autoesplenectomia por enfartes de repetição: leva a hipoesplenismo e risco acrescido de infeção por germes encapsulados (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Salmonella na osteomielite).
• Crise aplástica associada ao parvovírus B19; AVC (importante na idade pediátrica, rastreável por Doppler transcraniano), priapismo, retinopatia, necrose avascular da cabeça do fémur, nefropatia e hipertensão pulmonar.

Talassemias

• Na beta major, sem transfusão adequada há atraso de crescimento, hepatoesplenomegalia e deformidades ósseas por expansão medular (fácies talassémica, alterações do crânio na radiografia).
• A sobrecarga de ferro, decorrente das transfusões repetidas e do aumento da absorção intestinal, é a principal causa de morbimortalidade: miocardiopatia (arritmias e insuficiência cardíaca), disfunção hepática (cirrose) e endocrinopatias (diabetes, hipogonadismo, hipotiroidismo).

Prognóstico: o traço falciforme e a talassemia minor têm em regra prognóstico excelente e esperança de vida normal. Nas formas homozigóticas, a sobrevida melhorou muito com o tratamento organizado (profilaxia infeciosa, hidroxiureia, transfusão e quelação), mas a mortalidade permanece associada às complicações agudas e à lesão de órgão por sobrecarga de ferro.

Orientação terapêutica breve e atual (competência de diagnóstico, mas incluída para completar a abordagem de uma doença tratável).

Drepanocitose

• Medidas de base e prevenção: profilaxia com penicilina oral na criança pequena (iniciada nos primeiros meses) e vacinação alargada contra germes encapsulados (pneumococo, Haemophilus, meningococo), dada a asplenia funcional. Hidratação, analgesia (incluindo opioides nas crises), evitar fatores desencadeantes (hipóxia, frio, desidratação) e suplementação com ácido fólico.
• Hidroxiureia (hidroxicarbamida): fármaco modificador de doença de primeira linha, aumenta a HbF e reduz crises vaso-oclusivas, síndrome torácica e necessidade transfusional (evidência do ensaio MSH no adulto e do BABY HUG em crianças pequenas).
• Transfusão: usada nas complicações agudas graves e, de forma crónica/exsanguíneo-transfusão, na prevenção secundária e primária de AVC (guiada por Doppler transcraniano).
• Terapêuticas curativas e novas: o transplante de células estaminais hematopoiéticas é potencialmente curativo em doentes selecionados. A terapia génica (exagamglogene autotemcel, aprovada em 2023-2024) alarga as opções em casos graves. Nota de segurança relevante: o voxelotor (Oxbryta) foi retirado do mercado mundial em 2024 por sinal de desequilíbrio em crises e eventos fatais.

Talassemias

• A talassemia minor não requer tratamento e não deve ser tratada com ferro salvo ferropenia comprovada.
• A beta major (dependente de transfusão) assenta em programa transfusional regular para suprimir a eritropoiese ineficaz, associado obrigatoriamente a quelação do ferro (deferasirox, deferoxamina ou deferiprona) para prevenir a sobrecarga. O transplante de dador compatível é curativo, sobretudo em idade pediátrica, e a terapia génica está aprovada na doença dependente de transfusão.

Em todas as formas, o aconselhamento genético e o rastreio de portadores são parte central da abordagem.