Anemias

As que não se podem falhar

Por grupo de VGM

• Microcítica: ferropenia; talassemias; anemia da inflamação de longa duração; anemia sideroblástica (neoplasia mielodisplásica e formas hereditárias raras).
• Normocítica hipoproliferativa: inflamação e cancro; doença renal crónica; hipotiroidismo e outros estados hipometabólicos; hepatopatia; ferropenia inicial; aplasia ou infiltração da medula.
• Normocítica com reticulocitose: hemorragia aguda; hemólise.
• Macrocítica megaloblástica: défice de vitamina B12 ou de folato; metotrexato, hidroxiureia e outros fármacos que interferem com a síntese do ácido desoxirribonucleico; óxido nitroso.
• Macrocítica não megaloblástica: álcool; hepatopatia; hipotiroidismo; neoplasia mielodisplásica; reticulocitose marcada, porque o reticulócito é maior.

Mecanismos que atravessam os grupos

• A hepcidina, hormona hepática que bloqueia a ferroportina, está baixa na ferropenia (aumenta a absorção) e alta na inflamação (retém o ferro nos macrófagos e no enterócito).
• Na inflamação, na doença renal e nos estados hipometabólicos a produção de eritropoietina é inadequada para o grau de anemia.
• A eritropoiese ineficaz (talassemia, megaloblástica) destrói precursores na medula e dá marcadores de hemólise com reticulócitos baixos.

História e exame

• A tolerância depende sobretudo da velocidade de instalação: a anemia crónica é bem tolerada com valores baixos, a aguda descompensa com valores mais altos.
• Sintomas de anemia: cansaço, dispneia de esforço, palpitações, palidez; em quem tem cardiopatia, angina e insuficiência cardíaca.
• Perguntar por perdas (digestivas, menstruais, urinárias, dádivas de sangue), dieta, cirurgia gástrica ou bariátrica, fármacos (inibidores da bomba de protões, metformina, anti-inflamatórios, anticoagulantes), álcool, doença crónica e história familiar de anemia ou esplenectomia.
• Icterícia, urina escura e esplenomegalia sugerem hemólise; queilite angular e coiloníquia, ferropenia avançada; glossite e alterações da sensibilidade vibratória, défice de B12; adenopatias, hepatoesplenomegalia e febre, doença hematológica maligna.

Primeiros exames

• Hemograma completo com índices e reticulócitos, e esfregaço de sangue periférico.
• Ferritina e saturação da transferrina; vitamina B12 e folato na macrocítica; função renal e hepática, TSH e proteína C reativa conforme o contexto.
• Suspeita de hemólise: desidrogenase láctica, bilirrubina indireta, haptoglobina e teste de antiglobulina direta.

Sinais de alarme

• Instabilidade hemodinâmica, hemorragia ativa, angina ou insuficiência cardíaca.
• Descida rápida da hemoglobina.
• Citopenias em mais de uma linha, blastos, esquizócitos ou eritroblastos no esfregaço.
• Défice neurológico com macrocitose.
• Hemoglobinúria ou icterícia de instalação aguda.

Microcítica

• A amplitude de distribuição eritrocitária está alta na ferropenia e é habitualmente normal no traço talassémico.

Normocítica

• Reticulócitos altos: hemorragia ou hemólise. Estudar a hemólise (ver abaixo) e procurar a hemorragia.
• Reticulócitos baixos: ver ferro, função renal, proteína C reativa, função tiroideia e hepática. Com outras citopenias, ou sem causa ao fim deste estudo, mielograma com biópsia óssea.

Macrocítica

• Doseamento de vitamina B12 e folato, e esfregaço (neutrófilos hipersegmentados, macro-ovalócitos).
• Sem défice vitamínico: álcool, fígado, tiroide, fármacos; reticulocitose; e, no idoso com outras citopenias ou displasia, neoplasia mielodisplásica, que se confirma na medula.

Hemólise

1. Confirmar: reticulocitose, desidrogenase láctica e bilirrubina indireta altas, haptoglobina baixa.
2. Teste de antiglobulina direta: positivo aponta para anemia hemolítica autoimune ou para hemólise por fármaco ou pós-transfusional.
3. Negativo: ler o esfregaço. Esquizócitos apontam para microangiopatia ou prótese valvular; esferócitos para esferocitose hereditária; células mordidas e corpos de Heinz para défice de glucose-6-fosfato desidrogenase; hemoglobinúria com trombose ou citopenias para hemoglobinúria paroxística noturna.

• O tratamento é o da causa. A transfusão corrige o número e não substitui o diagnóstico: colher o estudo (ferro, vitaminas, hemólise) antes de transfundir.
• Na hemorragia aguda a prioridade inverte-se: estabilizar, repor sangue e parar a hemorragia.

Transfusão de concentrado eritrocitário (guideline internacional de 2023)

• A decisão é clínica: sintomas, velocidade de instalação e comorbilidade pesam tanto como o número.
• Uma unidade sobe a hemoglobina cerca de 1 g/dL no adulto.
• Na anemia megaloblástica grave transfunde-se só se indispensável, uma a duas unidades devagar, pelo risco de sobrecarga de volume.

Causas

• A doença celíaca encontra-se em 3 a 5% das anemias ferropénicas.
• O adulto só perde ferro por hemorragia e descamação: não há via de excreção regulada. Uma perda acima de 10 a 20 mL de eritrócitos por dia ultrapassa o que o intestino consegue absorver de uma dieta normal.

Absorção

• O ferro absorve-se no duodeno e no jejuno proximal; o ferro heme, da carne, absorve-se melhor, e os fitatos e fosfatos dos vegetais reduzem a absorção.
• A hepcidina bloqueia a ferroportina, que exporta o ferro do enterócito e do macrófago. Na ferropenia está baixa e a absorção sobe; uma dose de ferro oral faz subir a hepcidina durante cerca de 24 horas e reduz a absorção da dose seguinte.

Estudo do ferro

• A ferritina é o melhor marcador isolado: abaixo de 15 µg/L traduz reservas ausentes; abaixo de 30 µg/L, reservas baixas; 45 µg/L é o corte com melhor equilíbrio entre sensibilidade e especificidade.
• É reagente de fase aguda: na inflamação sobe tipicamente para o triplo. Com infeção ou inflamação, uma ferritina abaixo de 70 µg/L no adulto indica ferropenia (Organização Mundial da Saúde, 2020); acima de 150 µg/L a ferropenia absoluta é improvável mesmo com inflamação.
• A saturação da transferrina ajuda quando se suspeita de uma ferritina falsamente normal.
• Uma subida da hemoglobina de pelo menos 1 g/dL em 2 semanas de ferro oral confirma a ferropenia, mesmo com estudo do ferro duvidoso.

Procurar a causa (guideline britânica de gastrenterologia, 2021)

• Sempre: análise de urina e serologia da doença celíaca (ou biópsia duodenal na endoscopia).
• Homem e mulher pós-menopausa: endoscopia alta e colonoscopia, como primeira linha. Só se adia a colonoscopia se a endoscopia alta mostrar um cancro.
• Mulher em idade fértil: a causa habitual é a menstruação; endoscopia só com sintomas digestivos, história familiar de cancro colorretal ou ferropenia que recidiva ou não responde.
• Homem jovem: mesmo algoritmo do adulto mais velho.
• Endoscopia bidirecional negativa com resposta insuficiente ou recidiva: cápsula endoscópica do intestino delgado e estudo do aparelho urinário.

Diagnóstico diferencial da microcitose

• Traço talassémico: ferritina e ferro normais, amplitude de distribuição eritrocitária normal, HbA2 alta na beta.
• Anemia da inflamação: ferritina normal ou alta.
• Anemia sideroblástica: ferro normal ou alto, sideroblastos em anel.
• Na microcitose com estudo do ferro normal pede-se estudo das hemoglobinas antes de qualquer endoscopia.

• Dieta com ferro heme (carne, peixe) e alimentos enriquecidos; na dieta vegetariana a absorção é menor.
• Grávida: hemograma na primeira consulta e às 28 semanas; nos grupos de risco sem anemia (anemia prévia, gravidez múltipla, gestações seguidas, vegetarianas) doseia-se a ferritina e dá-se ferro se estiver abaixo de 30 µg/L.
• Depois de corrigida a ferropenia de causa não resolvida, hemograma periódico (por exemplo, de 6 em 6 meses no início) para detetar a recidiva.
• Ferro de manutenção prolongado quando a causa é desconhecida ou irreversível.

• Começa-se o ferro logo, sem esperar pela investigação, a menos que a colonoscopia esteja iminente.

Ferro oral

• Um comprimido por dia de sulfato, fumarato ou gluconato ferroso. As tomas várias por dia deixaram de se recomendar: cada dose faz subir a hepcidina e reduz a absorção da seguinte.
• Dias alternados absorvem mais por dose, porque evitam a subida de hepcidina da dose anterior, e dão menos náuseas: são opção de início e a alternativa natural na intolerância.
• Em jejum absorve melhor; a vitamina C associada não melhora a resposta nem a tolerância e não se recomenda.
• Efeitos adversos digestivos (dor, náuseas, obstipação) em 15 a 20%.
• Resposta: reticulócitos sobem em 4 a 7 dias, com pico em 1 a 1,5 semanas; hemoglobina a subir 1 g/dL em 2 semanas (ou em 4 semanas com dias alternados).
• Manter cerca de 3 meses depois de normalizar a hemoglobina, para repor as reservas.

Ferro endovenoso

• Quando o oral está contraindicado, não é tolerado ou não resulta; na perda contínua que excede a absorção; na má absorção; na doença inflamatória intestinal com intolerância ao oral e hemoglobina abaixo de 10 g/dL; na doença renal crónica em hemodiálise.
• Na gravidez, a partir do segundo trimestre, se o oral falhar ou não for tolerado.
• Formulações atuais (carboximaltose férrica, derisomaltose férrica, sacarose de ferro) dão reações graves raramente; administra-se onde se possa tratar uma anafilaxia. A carboximaltose pode causar hipofosfatemia.

Falência de resposta

• Rever adesão, perda que continua, má absorção (doença celíaca, gastrite atrófica, Helicobacter pylori) e diagnóstico errado (talassemia, inflamação).

• Também chamada anemia da doença crónica. É a segunda causa de anemia hipoproliferativa, depois da ferropenia, e acompanha infeções, doenças autoimunes (artrite reumatoide, vasculites), cancro e lesão tecidular.
• A interleucina 6 faz subir a hepcidina, que retém o ferro nos macrófagos e bloqueia a absorção: há ferro armazenado mas não chega à medula.
• A interleucina 1 e o fator de necrose tumoral reduzem a produção de eritropoietina e a resposta da medula a ela; a sobrevida dos eritrócitos encurta ligeiramente.
• Habitualmente normocítica e ligeira a moderada; microcítica na doença inflamatória prolongada (artrite reumatoide ativa, tuberculose).
• Uma infeção aguda pode baixar a hemoglobina 2 a 3 g/dL em 1 a 2 dias.

• Ferro sérico e saturação da transferrina baixos, capacidade total de fixação baixa ou normal, ferritina normal ou alta, reticulócitos baixos.
• O problema é a ferropenia sobreposta, frequente quando a doença inflamatória também sangra (doença inflamatória intestinal, anti-inflamatórios): com inflamação, ferritina abaixo de 70 µg/L ainda é ferropenia; o recetor solúvel da transferrina, alto na ferropenia e normal na inflamação, ajuda nos casos duvidosos.
• Uma resposta ao ferro corrige a parte ferropénica e deixa a inflamatória.

• Tratar a doença de base, que é o que corrige a anemia.
• Corrigir a ferropenia associada; o ferro endovenoso contorna o bloqueio da absorção pela hepcidina.
• Agentes estimuladores da eritropoiese em situações escolhidas, por exemplo na anemia induzida pela quimioterapia, com alvo apenas o necessário para evitar transfusões, pelo risco de trombose e de progressão tumoral.
• Transfusão pelos sintomas, com estratégia restritiva.

• Causa principal: défice relativo de eritropoietina, que se agrava com o estadio.
• Juntam-se o défice de ferro (perdas, sobretudo na hemodiálise, e hepcidina alta, que bloqueia a absorção e a libertação do ferro), a inflamação, o hiperparatiroidismo e a menor sobrevida dos eritrócitos.
• Normocítica, normocrómica, com reticulócitos baixos. A diabetes e o mieloma dão défice de eritropoietina mais grave para a mesma função renal; a doença poliquística, menos grave.

• Estudo: hemograma, reticulócitos, ferritina e saturação da transferrina, e, conforme o caso, B12, folato, TSH, desidrogenase láctica e paratormona.
• A anemia só se atribui ao rim depois de excluídas as outras causas.
• Carência de ferro de causa incerta, sobretudo com ferritina abaixo de 45 µg/L (o mesmo que ng/mL) ou microcitose: procurar perdas digestivas, urinárias ou ginecológicas.

Primeiro o ferro (KDIGO, Kidney Disease: Improving Global Outcomes, 2026)

• Suspender o ferro com ferritina acima de 700 µg/L ou saturação de 40% ou mais, e durante uma infeção ativa.

Depois o agente estimulador da eritropoiese

• Quando o ferro está reposto e não há outra causa corrigível.
• Início: hemoglobina de 9 a 10 g/dL em hemodiálise; sem diálise, pelos sintomas, em geral entre 8,5 e 10 g/dL.
• Não se usa para manter a hemoglobina em 11,5 g/dL ou mais, pelos riscos do fármaco (AVC, trombose) com valores mais altos.
• Suspende-se durante um AVC ou uma trombose.
• Os inibidores da prolil-hidroxilase do fator induzível por hipoxia (por exemplo, o roxadustat) são alternativa oral; não se usam com cancro ativo nem depois de um evento cardiovascular ou trombótico recente.
• Hiporresposta: défice de ferro, infeção ou inflamação, diálise insuficiente, perdas ocultas, hiperparatiroidismo grave.

Défice de vitamina B12

Défice de folato

• Dieta pobre (idoso, alcoolismo, pobreza) é quase sempre um dos fatores.
• Necessidades aumentadas: gravidez, hemólise crónica, doenças inflamatórias, diálise.
• Má absorção: doença celíaca, sprue tropical.
• Fármacos: metotrexato, trimetoprim e pirimetamina (inibem a di-hidrofolato redutase), fenitoína, primidona, sulfassalazina; o álcool é antagonista.

Porque é que só a B12 lesa os nervos

• A B12 é cofator de duas reações: a da metionina sintase, que regenera o folato ativo, e a da metilmalonil-CoA mutase.
• Sem B12 o folato fica retido como metiltetra-hidrofolato (a «armadilha do folato»), e por isso o défice de B12 também dá megaloblastose e sobe o folato sérico.
• A lesão da mielina do sistema nervoso depende da B12 e não se corrige com folato: doses altas de ácido fólico podem corrigir a anemia e deixar progredir a neuropatia.

Sangue e medula

• VGM habitualmente acima de 100 fL (pode ser normal se coexistir ferropenia ou traço talassémico), macro-ovalócitos, neutrófilos hipersegmentados (mais de cinco lobos); leucopenia e trombocitopenia ligeiras.
• Eritropoiese ineficaz: desidrogenase láctica alta, bilirrubina indireta alta, haptoglobina baixa, reticulócitos baixos.
• Mielograma só na dúvida com neoplasia mielodisplásica ou leucemia.

Vitamina B12 (NICE, National Institute for Health and Care Excellence, 2024)

• O ácido metilmalónico e a homocisteína sobem no défice verdadeiro; a homocisteína sobe também no défice de folato e na doença renal.
• Os anticorpos anti-fator intrínseco são específicos mas só aparecem em cerca de metade dos doentes com anemia perniciosa (os bloqueadores em 55%), pelo que um resultado negativo não a exclui; os anticorpos anti-célula parietal estão em cerca de 90% mas são pouco específicos (até 16% das mulheres acima dos 60 anos). Gastrina alta e pepsinogénio I baixo apoiam.
• Na anemia perniciosa faz-se uma endoscopia com biópsia do corpo gástrico, pelo risco de neoplasia gástrica.

Folato e causa

• Folato sérico reflete a dieta recente; o folato eritrocitário reflete as reservas.
• Défice de folato: história alimentar e alcoólica, e serologia da doença celíaca.
• Uma ferropenia e um défice de B12 coexistem com frequência no idoso: doseia-se sempre o outro.

• Ácido fólico 0,4 mg por dia antes da conceção e no primeiro trimestre reduz em cerca de 70% os defeitos do tubo neural; 5 mg por dia se houve uma gravidez prévia com defeito do tubo neural.
• B12 profilática para toda a vida depois de gastrectomia total ou resseção do íleo terminal; vigiar e suplementar depois de cirurgia bariátrica e com inibidores da bomba de protões ou metformina prolongados.
• Dieta vegana: suplemento de B12.
• Ácido fólico nas hemólises crónicas e na diálise.

Vitamina B12

• Não se espera pelos resultados quando há anemia megaloblástica com clínica neurológica: colhe-se o sangue e trata-se.
• Hidroxocobalamina 1 mg intramuscular, seis doses com 3 a 7 dias de intervalo para repor as reservas (mais frequentes se houver neuropatia), e depois 1 mg de 3 em 3 meses.
• Intramuscular para toda a vida na anemia perniciosa, na gastrectomia total e na resseção completa do íleo terminal.
• Nas restantes causas (dieta, fármacos, má absorção ligeira) a via oral é opção; na má absorção, pelo menos 1 mg por dia.
• Primeira avaliação da resposta aos 3 meses; os sintomas podem começar a melhorar em 2 semanas.

Folato

• Ácido fólico 5 a 15 mg por dia por via oral, durante cerca de 4 meses, e mais tempo se a causa persistir.
• Antes de dar ácido fólico em dose alta, exclui-se ou corrige-se o défice de B12.
• O ácido folínico é o antídoto do metotrexato e dos outros inibidores da di-hidrofolato redutase.

Durante a resposta

• Na primeira ou segunda semana pode haver trombocitose reativa.

Anemia hemolítica autoimune

• Síndrome de Evans: anemia hemolítica autoimune com trombocitopenia imune; sinal de doença de alto risco.

Esferocitose hereditária

• A mais frequente das doenças da membrana: 1 em 2000 a 5000 pessoas de ascendência europeia; habitualmente autossómica dominante, com formas recessivas graves.
• Defeito das ligações verticais (anquirina, banda 3, espectrina, proteína 4.2): o eritrócito perde membrana, fica esférico e é destruído no baço.

Défice de glucose-6-fosfato desidrogenase

• Ligado ao X, afeta sobretudo homens; as mulheres heterozigóticas são mosaicos e algumas são tão afetadas como os homens. Mais de 500 milhões de pessoas no mundo, frequente no Mediterrâneo, em África e na Ásia.
• É a única fonte de poder redutor do eritrócito (via das pentoses fosfato): sem ela, o glutatião não se regenera e a hemoglobina oxida-se e precipita (corpos de Heinz) perante o stress oxidativo. Crises desencadeadas por favas, infeções e fármacos (primaquina, dapsona, rasburicase, pegloticase).

Microangiopatia e hemólise mecânica

• Fragmentação dos eritrócitos em microtrombos ou contra superfícies anómalas: púrpura trombocitopénica trombótica (défice grave da ADAMTS13, protease que cliva o fator de von Willebrand), síndrome hemolítico-urémico (Escherichia coli produtora de toxina Shiga, sobretudo na criança; forma atípica por desregulação do complemento), coagulação intravascular disseminada, próteses valvulares com regurgitação paraprotésica, hipertensão maligna.

Hemoglobinúria paroxística noturna

• Mutação somática do PIGA numa célula estaminal: falta a âncora GPI e com ela as proteínas CD55 e CD59, que protegem do complemento. Tríade de hemólise intravascular, trombose venosa (hepáticas, abdominais, cerebrais) e citopenias, muitas vezes ligada à aplasia medular.

Confirmar a hemólise

• Reticulocitose, desidrogenase láctica alta, bilirrubina indireta alta, haptoglobina baixa; na intravascular, hemoglobinúria e hemossiderinúria.
• A reticulocitose marcada sobe o VGM.

Descobrir a causa

• Na púrpura trombocitopénica trombótica, atividade da ADAMTS13 abaixo de 10% confirma; enquanto se espera o resultado usam-se scores clínicos de probabilidade, e o tratamento não espera pelo doseamento.
• O doseamento da glucose-6-fosfato desidrogenase logo a seguir a uma crise pode dar falso normal, porque os eritrócitos mais velhos e mais pobres na enzima já foram destruídos.

Medidas comuns

• Ácido fólico nas hemólises crónicas; transfusão pelos sintomas; na intravascular crónica, repor o ferro perdido na urina.

Anemia hemolítica autoimune a quente

• Prednisolona 1 mg/kg/dia, com remissão em pelo menos metade; o rituximab associa-se cada vez mais em primeira linha e reduz as recaídas.
• Recaída ou refratariedade: rituximab, esplenectomia (respostas semelhantes), depois azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, micofenolato.
• Anemia grave: transfundir mesmo que as unidades sejam incompatíveis na prova cruzada, em diálogo com a imuno-hemoterapia.

Doença das aglutininas frias

• Evitar o frio; rituximab (até 60% respondem); os corticoides e a esplenectomia não resultam. O sutimlimab, inibidor do complemento, controla a hemólise enquanto é administrado. Transfundir com o sangue e o doente aquecidos.

Esferocitose hereditária

• Esplenectomia nas formas graves, pelos 4 a 6 anos; nas moderadas, adiada até à puberdade; nas ligeiras, não se faz. Vacinação contra pneumococo e meningococo antes. Colecistectomia só se indicada.

Défice de glucose-6-fosfato desidrogenase

• Evitar favas e fármacos oxidantes, e testar antes de prescrever rasburicase ou primaquina. A crise resolve-se em regra sozinha; transfusão se grave e diálise na lesão renal.

Púrpura trombocitopénica trombótica imune

• Plasmaférese com corticoides, rituximab e caplacizumab, logo que o diagnóstico é provável.
• As transfusões de plaquetas evitam-se.

Hemoglobinúria paroxística noturna

• Inibidores do complemento: eculizumab (de 2 em 2 semanas) ou ravulizumab (de 8 em 8), que param a hemólise intravascular e reduzem a trombose; inibidores proximais para a hemólise extravascular residual. Anticoagular quem já teve trombose. Transplante alogénico na forma associada a aplasia.

• Na beta, as cadeias alfa em excesso precipitam nos eritroblastos e matam-nos na medula: eritropoiese ineficaz, com hemólise dos eritrócitos que chegam ao sangue. A medula expande-se (deformações ósseas, hematopoiese extramedular) e a eritroferrona suprime a hepcidina, pelo que há sobrecarga de ferro mesmo sem transfusões.
• A beta-talassemia manifesta-se quando a hemoglobina fetal cai, nos primeiros meses de vida.

• Hemograma: microcitose e hipocromia desproporcionadas à anemia; eritrócitos em alvo; amplitude de distribuição eritrocitária em regra normal.
• Excluir primeiro a ferropenia: ferritina normal.
• Separação das hemoglobinas por cromatografia líquida de alta resolução ou eletroforese capilar: no traço beta, HbA2 elevada (cerca de 4 a 6%), às vezes com HbF alta; no traço alfa, as frações são normais e o diagnóstico é molecular; na doença da hemoglobina H, hemoglobina H presente.
• Estudo molecular para aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal.

• Identificar os portadores pelos índices eritrocitários e pela HbA2, e estudar o parceiro: só assim se conhece o risco de um filho com forma grave.
• Aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal (biópsia das vilosidades coriónicas) quando os dois são portadores; é esta a estratégia que evita a hidropisia por hemoglobina Bart e as formas dependentes de transfusão.

• Traço: não precisa de tratamento; não se dá ferro a quem não tem ferropenia.
• Dependente de transfusão (Federação Internacional de Talassemia, 2025):
  • transfusão de 2 em 2 a 5 em 5 semanas, com hemoglobina pré-transfusional de 9,5 a 10,5 g/dL (10 a 11 g/dL com cardiopatia ou hematopoiese extramedular importante);
  • quelação de ferro contínua (deferasirox e deferiprona orais, desferrioxamina parentérica), vigiada pela ferritina de 3 em 3 meses e pela ressonância magnética hepática e cardíaca (T2*);
  • luspatercept no adulto, para reduzir a carga transfusional;
  • transplante alogénico de irmão compatível, curativo em mais de 80%; a terapia génica é alternativa aprovada na Europa a partir dos 12 anos.
• Não dependente: vigilância da sobrecarga de ferro, que pode exigir quelação; transfusões nas descompensações e na gravidez; esplenectomia quando as necessidades transfusionais aumentam.
• Doença da hemoglobina H: em regra sem transfusões, que se reservam para as descompensações (infeção, gravidez); vigiar periodicamente o ferro.

• Desoxigenada, a hemoglobina S polimeriza; o eritrócito desidrata, deforma-se em foice e, depois de repetidos ciclos, fica irreversivelmente falciforme. A desidratação, a acidose, a hipoxia e o frio favorecem a polimerização.
• Dois braços:
  • vaso-oclusão: os eritrócitos aderem ao endotélio e aos leucócitos e ocluem a microcirculação, com isquemia e dor;
  • hemólise: os eritrócitos vivem menos de 20 dias; a hemoglobina livre consome o óxido nítrico e dá vasculopatia (hipertensão pulmonar, úlceras de perna, priapismo, AVC, nefropatia).
• Os enfartes esplénicos repetidos levam à asplenia funcional e à suscetibilidade a bactérias capsuladas (pneumococo) e, no osso, à Salmonella.
• A hemoglobina fetal impede a polimerização: é o alvo da hidroxiureia.

• Anemia hemolítica crónica com reticulocitose; esfregaço com drepanócitos e células em alvo.
• Separação das hemoglobinas (cromatografia líquida de alta resolução ou eletroforese capilar): na homozigótica, mais de 75% de HbS e ausência de HbA; no traço, cerca de 30 a 40% de HbS com HbA; na SC, HbS e HbC em partes iguais.
• Estudo molecular para aconselhamento e diagnóstico pré-natal.
• Na crise dolorosa não há teste que a confirme: é clínica, e procuram-se desencadeantes (infeção, desidratação) e complicações (síndrome torácica, AVC).

• Rastreio neonatal, onde existe, e seguimento em centro de referência.
• Na criança: penicilina profilática até aos 5 anos, vacinação antipneumocócica, Doppler transcraniano anual dos 2 aos 16 anos para prevenir o AVC.
• Evitar desidratação, frio, esforço extremo e altitude.
• Estudo do parceiro dos portadores, aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal.

Modificar a doença

• Hidroxiureia para todos com anemia de células falciformes e S-beta zero, a partir dos 9 meses de idade, independentemente dos sintomas, titulada até à dose máxima tolerada pelos neutrófilos e plaquetas. Sobe a hemoglobina fetal, reduz para cerca de metade as crises dolorosas e a síndrome torácica e reduz a mortalidade.
• Transplante alogénico de irmão compatível, com sobrevida sem eventos acima de 95%, mas só cerca de 15% têm dador; a terapia génica por edição (exagamglogene) está aprovada na Europa.
• O voxelotor foi retirado do mercado em 2024 e a autorização europeia do crizanlizumab foi revogada em 2023.

Crise dolorosa

• Tratar o desencadeante e a dor sem demora: opioide endovenoso (morfina) em doses fixas frequentes ou por analgesia controlada pelo doente, sem esquemas «em SOS».
• Hidratação sem excesso, espirometria de incentivo, tromboprofilaxia; oxigénio só se houver hipoxemia.
• Monitorização da saturação nas primeiras 48 a 72 horas, pela síndrome torácica.

Síndrome torácica aguda

• Antibiótico, oxigénio se a saturação estiver abaixo de 95%, analgesia sem sedação excessiva.
• Transfusão se houver hipoxemia ou atingimento de vários lobos; eritrocitaférese (transfusão de permuta) nas formas graves.

Transfusão

• Indicações: anemia sintomática grave, AVC (tratamento e prevenção), síndrome torácica com hipoxemia, antes de cirurgia com anestesia geral (até cerca de 10 g/dL).
• Não se transfunde na crise dolorosa não complicada nem para corrigir a anemia crónica estável.
• Sangue fenotipado para Rh (C, E) e Kell, pelo risco de aloimunização e de reações hemolíticas tardias.

• Na forma adquirida idiopática, destruição imune das células estaminais por linfócitos T citotóxicos (interferão gama); daí a resposta à imunossupressão.
• Causas e associações: radiação e quimioterapia (dose-dependentes); benzeno; reações idiossincráticas a fármacos (anti-inflamatórios, sulfonamidas, antitiroideus, penicilamina, alopurinol, ouro); hepatite seronegativa (cerca de 5%, sobretudo em homens jovens, 1 a 2 meses depois); lúpus; timoma; hemoglobinúria paroxística noturna, com a qual se sobrepõe.
• Hereditárias: anemia de Fanconi (baixa estatura, manchas café com leite, anomalias do polegar e do rádio), disqueratose congénita (leucoplasia, distrofia ungueal, hiperpigmentação reticulada), mutações da telomerase no adulto (cabelos grisalhos precoces, fibrose pulmonar ou hepática na família).

• Sangue: pancitopenia com reticulócitos baixos, VGM muitas vezes aumentado, sem células imaturas.
• Aspirado e biópsia óssea (biópsia de pelo menos 2 cm): medula hipocelular, substituída por gordura, sem blastos, fibrose nem displasia dos megacariócitos.
• Complementares: citometria de fluxo para clone de hemoglobinúria paroxística noturna; citogenética e painel de mutações mieloides; estudo de fragilidade cromossómica (Fanconi) e do comprimento dos telómeros nos jovens; B12, folato, serologias víricas e provas hepáticas.
• Diferencial: neoplasia mielodisplásica hipocelular, leucemia aguda, infiltração medular, mielofibrose, défice grave de B12, lúpus, hiperesplenismo.

Gravidade (critérios de Camitta)

Tratamento definitivo da aplasia grave e muito grave (guideline britânica, 2024)

• Transplante alogénico de irmão HLA-compatível é o tratamento de escolha abaixo dos 40 anos; entre os 40 e os 50 anos decide-se pelas comorbilidades. Tipagem HLA do doente e dos irmãos logo ao diagnóstico.
• Sem irmão compatível, ou no doente mais velho: imunossupressão com globulina antitimocítica de cavalo e ciclosporina, com eltrombopag. A globulina de cavalo é mais eficaz do que a de coelho. A associação ao eltrombopag sobe a resposta global aos 6 meses de 41% para 68%.
• Transplante de dador não relacionado depois da falência da imunossupressão, ou logo de início no adulto jovem com infeção grave e dador disponível.
• Os corticoides isolados não tratam a aplasia; os fatores de crescimento (eritropoietina, fator estimulador de colónias de granulócitos) também não. Suspende-se qualquer fármaco suspeito.

Suporte

• Transfusão de plaquetas profilática com plaquetas abaixo de 10 × 10⁹/L durante o tratamento ativo; concentrado eritrocitário com estratégia restritiva (7 a 8 g/dL, 8 g/dL com doença cardiovascular).
• Nos candidatos a transplante, evitar transfusões de familiares, para não sensibilizar contra o dador.
• Neutropenia grave: profilaxia antibiótica e antifúngica; a febre trata-se como neutropenia febril, com antibiótico de largo espetro imediato.
• Evitar ácido acetilsalicílico e anti-inflamatórios.