Amiloidose

A amiloidose designa um conjunto de doenças caracterizadas pela deposição extracelular de proteínas anormalmente enoveladas em configuração de folha beta-pregueada, formando fibrilhas insolúveis resistentes à degradação. Independentemente da proteína precursora, o depósito partilha propriedades físico-químicas comuns: cora-se pelo vermelho-Congo e exibe birrefringência verde-maçã sob luz polarizada, achado que define a doença histologicamente.

A classificação é feita pela proteína precursora, não pelo órgão atingido. Os tipos com maior relevância clínica são:

• Amiloidose AL (cadeias leves de imunoglobulina, kappa ou lambda): a forma sistémica mais comum nos países ocidentais, associada a discrasias de plasmócitos (gamopatia monoclonal, mieloma múltiplo). É a que motiva colaboração com a hematologia.
• Amiloidose AA (proteína sérica amiloide A, reagente de fase aguda): secundária a inflamação crónica, como artrite reumatoide, espondilartrites, doença inflamatória intestinal ou infeções crónicas.
• Amiloidose ATTR (transtirretina): pode ser hereditária (mutações no gene TTR, autossómica dominante) ou wild-type/senil (deposição da proteína não mutada no idoso). A forma hereditária inclui a polineuropatia amiloidótica familiar (doença dos pezinhos), com foco histórico e epidemiológico em Portugal, sobretudo na região da Póvoa de Varzim, onde foi originalmente descrita por Corino de Andrade.

Existem ainda formas localizadas (por exemplo, depósito de beta-2-microglobulina associado a diálise prolongada, ou depósitos localizados na bexiga e vias aéreas) que contrastam com o carácter sistémico e potencialmente fatal das anteriores.

O conceito-chave para o PNA é que a amiloidose é uma doença de conformação proteica: o problema não é apenas a quantidade de proteína, mas a sua tendência para se desnaturar e agregar. Por isso, uma discrasia de plasmócitos de baixa massa tumoral pode causar doença de órgão grave (AL), enquanto uma proteína estrutural comum a todos (transtirretina) causa doença apenas quando desestabilizada por mutação ou envelhecimento (ATTR).

O prognóstico da amiloidose sistémica é determinado, acima de tudo, pelo atingimento cardíaco, que é o principal fator de mortalidade tanto na AL como na ATTR.

Complicações por órgão:

• Cardíacas: insuficiência cardíaca progressiva refratária, arritmias (fibrilhação auricular, perturbações de condução com necessidade de pacing), e maior risco tromboembólico. A miocardiopatia restritiva evolui para congestão sistémica de difícil controlo. A sensibilidade aumentada à digoxina e a intolerância a fármacos que reduzem a pré-carga (nitratos, diuréticos em excesso, bloqueadores dos canais de cálcio) são armadilhas terapêuticas clássicas.
• Renais: proteinúria nefrótica com progressão para doença renal crónica e necessidade de diálise; risco tromboembólico associado à síndrome nefrótica.
• Neurológicas/autonómicas: incapacidade motora progressiva, quedas por hipotensão ortostática, gastroparesia e diarreia/obstipação alternantes, com marcada perda de qualidade de vida na ATTR hereditária.
• Hemorrágicas: tendência a hemorragia e equimoses por fragilidade vascular do depósito e, na AL, por défice adquirido de fator X (adsorção às fibrilhas), classicamente sugerido pelas equimoses periorbitárias.

Prognóstico: na AL não tratada, o atingimento cardíaco avançado associa-se a sobrevida curta, medida em meses, sendo a resposta hematológica precoce e profunda o principal determinante de melhoria. O estadiamento da Clínica Mayo (baseado em NT-proBNP e troponina, com refinamento pela diferença de cadeias leves livres) estratifica o risco e orienta a intensidade terapêutica.

Na ATTR, a história natural é mais arrastada que na AL, mas igualmente progressiva; a introdução de terapêuticas dirigidas modificou substancialmente a evolução, sobretudo quando iniciadas em fases menos avançadas. A ATTR wild-type afeta tipicamente homens idosos e tem, em geral, curso mais indolente que a AL.

O reconhecimento precoce é o fator prognóstico modificável mais importante: o atraso diagnóstico (frequente, dado o carácter inespecífico dos sintomas) permite acumulação de depósito e lesão de órgão irreversível antes do início do tratamento.

A tipagem correta é o que torna a amiloidose tratável, porque cada tipo tem terapêutica dirigida distinta. A orientação terapêutica atual pode resumir-se por tipo:

Amiloidose AL (doença de plasmócitos). O objetivo é suprimir o clone produtor da cadeia leve amiloidogénica, para interromper o fornecimento de precursor. A base atual é a terapêutica anti-plasmócitos com daratumumab (anticorpo anti-CD38) associado a bortezomib, ciclofosfamida e dexametasona, esquema validado no ensaio ANDROMEDA (Kastritis et al., 2021), que passou a padrão de primeira linha. Doentes selecionados, sem atingimento cardíaco avançado, podem ser candidatos a transplante autólogo de células estaminais em centros com experiência. O tratamento é conduzido pela hematologia e a resposta mede-se pela normalização das cadeias leves livres e por melhoria dos biomarcadores cardíacos.

Amiloidose ATTR. Duas estratégias complementares: estabilizar o tetrâmero de transtirretina com tafamidis, com benefício demonstrado na miocardiopatia por ATTR no ensaio ATTR-ACT (Maurer et al., 2018); e silenciar a produção hepática de TTR com terapêuticas de interferência de RNA ou antissentido, como o patisiran (ensaio APOLLO, Adams et al., 2018) e o inotersen, dirigidas sobretudo à polineuropatia da ATTR hereditária. Nas formas hereditárias, impõe-se aconselhamento genético e rastreio familiar, particularmente pertinente em Portugal pela prevalência da polineuropatia amiloidótica familiar.

Amiloidose AA. O pilar é o controlo agressivo da doença inflamatória subjacente (por exemplo, artrite reumatoide, doenças autoinflamatórias), reduzindo a produção do precursor. O bloqueio de citocinas (nomeadamente IL-6 e IL-1) tem papel consoante a etiologia; na febre mediterrânica familiar, a colchicina previne o depósito.

Suporte transversal: independentemente do tipo, a gestão da insuficiência cardíaca (diuréticos com precaução), da síndrome nefrótica, da disautonomia e da neuropatia é essencial. O encaminhamento atempado para centros de referência melhora o acesso a diagnóstico de tipagem rigoroso e a estas terapêuticas dirigidas.