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Amiloidose
Matriz PNA:MD · MecanismosD · Diagnóstico
Atualizado em 27 de setembro de 2026 · 11 perguntas neste tema
Em resumo
A amiloidose é um grupo de doenças em que uma proteína perde a sua conformação normal, se agrega em fibrilhas insolúveis em folha beta-pregueada e se deposita no espaço extracelular dos tecidos, alterando a função dos órgãos. Todas partilham a mesma assinatura histológica, a coloração pelo vermelho do Congo com birrefringência verde-maçã em luz polarizada, e classificam-se pela proteína precursora, não pelo órgão atingido.
Três formas sistémicas dominam a prática. A AL nasce de um clone de plasmócitos que produz uma cadeia leve instável, é rapidamente progressiva e atinge sobretudo o rim e o coração. A ATTR deposita transtirretina: na forma hereditária, uma variante do gene TTR causa polineuropatia com disautonomia e miocardiopatia, e em Portugal a variante Val30Met é a causa da paramiloidose que Corino de Andrade descreveu na Póvoa de Varzim; na forma de tipo selvagem, a proteína normal deposita-se com a idade no coração de homens idosos, e é hoje considerada a forma mais frequente de amiloidose cardíaca. A AA complica a inflamação crónica mantida e atinge primeiro o rim.
Suspeita-se perante síndrome nefrótico, insuficiência cardíaca com paredes espessas e fração de ejeção preservada, polineuropatia de pequenas fibras com disautonomia, túnel cárpico bilateral, macroglossia ou equimoses periorbitárias. O diagnóstico segue três passos: demonstrar amiloide numa biópsia, tipar a proteína e estadiar os órgãos. Na suspeita de amiloidose cardíaca, a cintigrafia óssea com captação de grau 2 ou 3, com a pesquisa de proteína monoclonal negativa no soro e na urina, diagnostica a ATTR sem biópsia.
O tratamento dirige-se ao precursor. Na AL suprime-se o clone, com daratumumab associado a bortezomib, ciclofosfamida e dexametasona em primeira linha e transplante autólogo em doentes selecionados. Na ATTR estabiliza-se o tetrâmero (tafamidis, acoramidis) ou silencia-se a síntese hepática (patisiran, vutrisiran, eplontersen). Na AA controla-se a doença de base. O que não se pode falhar: uma gamopatia monoclonal num doente com amiloide não prova AL, e só a tipagem decide; a AL cardíaca não tratada mata em meses; e na miocardiopatia amiloide a fibrilhação auricular anticoagula-se sempre, seja qual for o risco calculado.
- Amiloidose: deposição extracelular de fibrilhas proteicas insolúveis, formadas por subunidades mal enoveladas com conformação em folha beta-pregueada. As fibrilhas têm cerca de 10 nm de diâmetro na microscopia eletrónica.
- A nomenclatura é AX: A de amiloide e X a proteína da fibrilha (AL, cadeia leve; ATTR, transtirretina; AA, proteína sérica amiloide A).
- Classifica-se pela proteína precursora, e depois em sistémica ou localizada e em adquirida ou hereditária.
Formas sistémicas principais
| tipo | precursor | contexto | órgãos dominantes |
|---|---|---|---|
| AL | cadeia leve de imunoglobulina | clone de plasmócitos, por vezes mieloma ou linfoma | rim e coração, mas qualquer órgão fora do sistema nervoso central |
| ATTR hereditária (ATTRv, de variante) | transtirretina com variante | autossómica dominante; foco em Portugal | nervo periférico e autonómico, coração, olho |
| ATTR de tipo selvagem (ATTRwt) | transtirretina normal | envelhecimento, sobretudo homens | coração, tecidos moles (túnel cárpico, tendões, canal lombar) |
| AA | proteína sérica amiloide A | inflamação ou infeção crónicas | rim, depois fígado, baço |
| Aβ2M | beta-2-microglobulina | diálise prolongada | articulações, osso, túnel cárpico |
Frequência
- Na América do Norte, a AL é a forma sistémica mais diagnosticada, com incidência estimada em 4,5 casos por 100 000 habitantes, provavelmente subestimada; surge em regra depois dos 40 anos.
- A ATTR de tipo selvagem está subdiagnosticada e é hoje considerada a forma mais frequente de amiloidose cardíaca e a que mais cresce, pelo envelhecimento da população. Encontra-se em autópsia em cerca de 25% dos corações de pessoas com 80 anos ou mais.
- A AL e a ATTR respondem por mais de 98% das amiloidoses cardíacas diagnosticadas. A AA tornou-se rara nos países com bom controlo das doenças inflamatórias e infeciosas.
Da proteína solúvel à fibrilha
- As células dispõem de chaperonas que garantem o enovelamento correto das proteínas e eliminam as que se enovelam mal. Uma mutação, um processamento anómalo, a concentração alta mantida ou o envelhecimento favorecem o enovelamento incorreto.
- A proteína desenrola-se parcialmente de forma reversível, forma oligómeros, depois polímeros de ordem superior e, por fim, fibrilhas que se depositam no interstício. Os componentes acessórios que se depositam com elas (componente P do amiloide sérico, apolipoproteína E, glicosaminoglicanos) contribuem para a estabilidade do depósito.
- A lesão tem duas componentes: a infiltração física, que distorce a arquitetura do órgão (paredes rígidas, glomérulos com barreira alterada), e a toxicidade direta dos oligómeros pré-fibrilhares, que interagem com as células e induzem espécies reativas de oxigénio. É por isso que um clone de plasmócitos pequeno pode lesar gravemente o coração.
- O tropismo por órgão depende do precursor: a cadeia leve deposita-se em qualquer órgão fora do sistema nervoso central, a transtirretina prefere o nervo e o coração, a proteína sérica amiloide A prefere o rim.
O princípio que orienta a terapêutica
O depósito depende de um precursor circulante. Reduzir o precursor, eliminando o clone na AL, estabilizando ou silenciando a transtirretina na ATTR, apagando a inflamação na AA, trava a formação de novas fibrilhas. As fibrilhas já depositadas removem-se lentamente, pelo que a melhoria dos órgãos, quando existe, surge meses depois da resposta do precursor.
Os sinais são pouco específicos isoladamente. O que deve fazer pensar em amiloidose é a combinação de órgãos atingidos sem explicação, sobretudo com cansaço e perda de peso.
| órgão | apresentação | tipo onde é mais típica |
|---|---|---|
| Rim | proteinúria, muitas vezes nefrótica; insuficiência renal | AL, AA |
| Coração | insuficiência cardíaca com paredes espessas e fração de ejeção preservada, insuficiência cardíaca direita inexplicada, hipotensão em quem era hipertenso, bloqueio auriculoventricular, derrame pericárdico | AL, ATTR |
| Nervo periférico | polineuropatia sensitivo-motora dependente do comprimento, de pequenas fibras (dor, perda de sensibilidade térmica) | ATTRv, AL |
| Sistema nervoso autónomo | hipotensão ortostática, diarreia alternando com obstipação, saciedade precoce, disfunção erétil, bexiga neurogénica | ATTRv, AL |
| Tecidos moles | túnel cárpico bilateral, rotura do tendão do bicípite, estenose do canal lombar | ATTR |
| Pele e língua | macroglossia, equimoses periorbitárias, equimoses fáceis, distrofia ungueal | AL |
| Fígado e baço | hepatomegalia com colestase (fosfatase alcalina alta, transaminases quase normais), hipoesplenismo | AL, AA |
| Olho | opacidades do vítreo | ATTRv |
Sinais de alarme cardíacos
- Voltagem baixa no eletrocardiograma desproporcionada à espessura das paredes e padrão de pseudoenfarte.
- NT-proBNP desproporcionadamente elevado para o grau de insuficiência cardíaca e troponina persistentemente elevada.
- Ecocardiograma: paredes espessas num ventrículo não dilatado, espessamento do ventrículo direito e das válvulas, aurículas dilatadas, derrame pericárdico, e deformação longitudinal reduzida com preservação do ápex.
- Ressonância magnética: realce tardio subendocárdico difuso ou transmural, cinética anómala do gadolínio, volume extracelular aumentado.
Três passos: demonstrar amiloide, tipar a proteína, estadiar os órgãos.
Biópsia
- Aspiração de gordura abdominal subcutânea com agulha, sob anestesia local: a primeira escolha, positiva em mais de 80% das amiloidoses sistémicas. Se for negativa e a suspeita persistir, biópsia do órgão atingido (rim, coração, fígado, tubo digestivo, língua).
- Coloração pelo vermelho do Congo com birrefringência verde-maçã em luz polarizada; o colagénio fica branco. A microscopia eletrónica mostra as fibrilhas de 10 nm.
Tipagem
- Obrigatória, porque cada tipo tem tratamento diferente. A espetrometria de massa sobre o depósito microdissecado é o padrão; a imuno-histoquímica e a imunomicroscopia eletrónica usam-se nos centros de referência.
- A sequenciação do gene identifica as formas hereditárias. A espetrometria deteta variações de sequência mas não substitui o estudo genético.
Exclusão de clone: os três testes
- Eletroforese das proteínas séricas com imunofixação, eletroforese das proteínas urinárias com imunofixação e doseamento das cadeias leves livres séricas (razão kappa sobre lambda). Em conjunto têm sensibilidade de 99% para o precursor da AL. A eletroforese sem imunofixação falha a maioria dos casos.
- Na doença renal crónica as cadeias leves livres sobem ambas e a razão aumenta: com imunofixações normais e taxa de filtração abaixo de 45 mL/min/1,73 m², uma razão até 2,0 (até 3,1 em diálise, no ensaio mais usado) considera-se em regra normal.
Amiloidose cardíaca: quando suspeitar e como confirmar
- Suspeitar com espessura parietal do ventrículo esquerdo de 12 mm ou mais e pelo menos um sinal de alarme, e procurar ativamente em quem tem mais de 65 anos e insuficiência cardíaca, estenose aórtica ou hipertrofia sem causa. A ATTR encontra-se em 7 a 19% destes doentes.
- Começa-se, em simultâneo, pela cintigrafia óssea com difosfonatos marcados com tecnécio-99m (DPD, PYP ou HMDP), com imagem tomográfica (SPECT, tomografia por emissão de fotão único), e pelos três testes de clone.
| cintigrafia | testes de clone | conclusão |
|---|---|---|
| sem captação | negativos | AL e ATTR improváveis; se a suspeita persistir, ressonância e biópsia |
| grau 2 ou 3 | negativos | ATTR cardíaca diagnosticada sem biópsia; seguir para estudo genético |
| grau 1 | negativos | diagnóstico não invasivo impossível; confirmar por histologia, que pode ser extracardíaca |
| sem captação | algum positivo | suspeitar de AL, com urgência: ressonância e biópsia do órgão, hematologia |
| com captação | algum positivo | ATTR com gamopatia monoclonal, AL, ou as duas: biópsia com tipagem, em regra endomiocárdica |
- Graus da captação: 0, sem captação cardíaca; 1, menor do que no osso; 2, semelhante ao osso; 3, maior do que no osso, com captação óssea reduzida ou ausente.
- Falsos positivos: AL (que pode captar), toxicidade cardíaca da hidroxicloroquina ou da cloroquina, enfarte recente, captação do sangue ou de calcificações sem SPECT. Falsos negativos: algumas variantes de ATTRv e doença muito ligeira.
- A cintigrafia não distingue a forma hereditária da de tipo selvagem: o estudo genético do TTR faz-se em todos os doentes com ATTR cardíaca, qualquer que seja a idade, porque cerca de 5% dos doentes com 70 anos ou mais (10% das mulheres) têm uma variante.
Diagnóstico diferencial das paredes espessas
Hipertensão com hipertrofia, estenose aórtica, miocardiopatia hipertrófica sarcomérica, doença de Fabry, sarcoidose e hemocromatose. A voltagem baixa, a captação na cintigrafia e o realce difuso na ressonância afastam a hipertrofia muscular.
Dois planos, sempre em paralelo: tratamento específico do precursor, que depende do tipo, e tratamento de suporte dos órgãos, comum a todos. Os doentes beneficiam de ser seguidos em centro com experiência, em rede entre cardiologia, hematologia, neurologia e nefrologia.
Insuficiência cardíaca
- Diuréticos são o pilar. O ventrículo pequeno e rígido depende da pré-carga, e a diurese excessiva e os vasodilatadores precipitam hipotensão.
- A terapêutica neuro-hormonal habitual da insuficiência cardíaca não tem benefício demonstrado e é mal tolerada: bloqueadores beta só em dose baixa, digoxina com cautela, bloqueadores dos canais de cálcio não di-hidropiridínicos evitam-se, porque podem agravar a função sistólica e a condução.
- Fibrilhação ou flutter auricular: anticoagulação oral em todos, independentemente do CHA₂DS₂-VASc, pelo risco embólico muito elevado. A aurícula contrai mal mesmo em ritmo sinusal, e há trombos auriculares sem fibrilhação.
- Pacemaker com limiar baixo, porque a doença de condução progride. O cardioversor-desfibrilhador implantável não tem benefício demonstrado em prevenção primária.
- A amiodarona é o antiarrítmico mais usado; a ablação da fibrilhação auricular é uma opção.
Rim, sistema autónomo e nutrição
- Síndrome nefrótico: diuréticos, meias de compressão; a albumina endovenosa pode facilitar a diurese. Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina usam-se com cautela e não demonstraram atrasar a progressão renal.
- Hipotensão ortostática: midodrina, meias de compressão.
- Dismotilidade digestiva: procinéticos e agentes de volume; suplementos nutricionais orais ou parentéricos.
- O atingimento cardíaco é o principal determinante da sobrevida na AL e na ATTR.
- A AL progride muito mais depressa do que a ATTR: da insuficiência cardíaca à morte, sem tratamento, a mediana é de cerca de 6 meses na AL e de 42 a 48 meses na ATTR.
- Embolia: trombos auriculares com e sem fibrilhação auricular; acidente vascular cerebral.
- Morte súbita e bloqueio auriculoventricular; a atividade elétrica sem pulso é frequente.
- Doença renal crónica com evolução para diálise; trombose associada ao síndrome nefrótico.
- Hemorragia: fragilidade capilar e, na AL, défice adquirido de fator X.
- Quedas e síncope pela hipotensão ortostática; caquexia na polineuropatia avançada.
- O atraso no diagnóstico é o fator prognóstico que mais se pode mudar: as terapêuticas funcionam melhor em fases iniciais.
- Amiloidose por deposição de cadeias leves de imunoglobulina monoclonais, inteiras ou em fragmentos, produzidas por um clone de plasmócitos da medula e, mais raramente, por um clone linfoplasmocitário (macroglobulinemia de Waldenström, linfoma não Hodgkin). Chamava-se amiloidose primária.
- Pode coexistir com mieloma múltiplo. Os plasmócitos medulares estão aumentados em cerca de 90% dos doentes, tipicamente entre 5 e 30%.
- Incidência estimada de 4,5 por 100 000 habitantes; surge em regra depois dos 40 anos.
- O que decide se um clone evolui para amiloidose ou para mieloma é sobretudo a sequência da cadeia leve: uma cadeia instável enovela-se mal e deposita-se, uma cadeia estável deixa o clone crescer até ao mieloma.
- Predominam as cadeias lambda; o subtipo lambda 6 tem propriedades estruturais que favorecem a formação de fibrilhas, muitas vezes no rim.
- A cadeia leve circulante é cardiotóxica por si, antes de haver grande massa de depósito. Por isso a descida rápida das cadeias leves livres com o tratamento melhora os biomarcadores cardíacos antes de o depósito regredir.
- O fator X da coagulação adsorve-se às fibrilhas e é depurado, o que causa um défice adquirido.
Doença multissistémica e rapidamente progressiva; cansaço e perda de peso precedem muitas vezes os sinais de órgão.
| órgão | frequência | apresentação |
|---|---|---|
| Rim | 70 a 80% | proteinúria, muitas vezes nefrótica, com hipoalbuminemia, dislipidemia e edema ou anasarca; o depósito intersticial dá insuficiência renal sem proteinúria |
| Coração | 50 a 60% | miocardiopatia restritiva, voltagem baixa com pseudoenfarte, disfunção diastólica; principal causa de morte |
| Nervo | frequente | polineuropatia sensitivo-motora e disautonomia (hipotensão ortostática, diarreia, disfunção erétil, bexiga neurogénica) |
| Fígado e baço | frequente | hepatomegalia colestática; hipoesplenismo sem esplenomegalia |
| Língua | cerca de 10% | macroglossia, patognomónica mas pouco frequente |
| Pele | pouco frequente | equimoses periorbitárias («olhos de guaxinim»), equimoses fáceis, distrofia ungueal, alopecia |
| Outros | glândulas endócrinas (hipotiroidismo, insuficiência suprarrenal), artropatia de ombros e punhos |
Demonstrar e tipar
- Amiloide numa biópsia (gordura abdominal ou órgão) e tipagem que mostre cadeia leve. Sem tipagem não há diagnóstico de AL.
Demonstrar o clone
- Imunofixação sérica e urinária e cadeias leves livres séricas: mais de 90% dos doentes têm proteína monoclonal detetável por um destes métodos. A eletroforese simples é muitas vezes normal, porque a quantidade de cadeia leve é pequena.
- Interessa a razão e também o valor absoluto da cadeia envolvida; na insuficiência renal as duas cadeias sobem.
- Medula óssea: plasmócitos aumentados com clonalidade kappa ou lambda (citometria de fluxo, imuno-histoquímica ou hibridação in situ).
Estadiar
- Biomarcadores cardíacos (NT-proBNP e troponina), ecocardiograma e, quando útil, ressonância; proteinúria de 24 horas e taxa de filtração glomerular; fosfatase alcalina; estudo da coagulação com fator X.
- Estadiamento da Clínica Mayo de 2012: um ponto por cada um de três parâmetros, diferença entre cadeias leves livres envolvida e não envolvida de 18 mg/dL ou mais, troponina T de 0,025 ng/mL ou mais, NT-proBNP de 1800 pg/mL ou mais.
| estádio | parâmetros | sobrevida aos 5 anos |
|---|---|---|
| I | 0 | 68% |
| II | 1 | 60% |
| III | 2 | 28% |
| IV | 3 | 14% |
- O estadiamento cardíaco de 2004, só com NT-proBNP e troponina, continua a ser o mais usado para decidir a intensidade do tratamento, com uma subdivisão europeia para os doentes de risco muito alto (estádio IIIb).
Diagnóstico diferencial
- Gamopatia monoclonal de significado indeterminado com outra amiloidose: a proteína monoclonal por si não é diagnóstica, e a tipagem distingue.
- Mieloma «indolente» com sinais renais, cardíacos ou neurológicos: pesquisar AL.
- Outras doenças por deposição de cadeias leves que não formam amiloide (vermelho do Congo negativo).
Objetivo: eliminar o clone que produz a cadeia leve, para cortar o precursor. É feito pela hematologia, em conjunto com a cardiologia.
Primeira linha
- Daratumumab (anticorpo anti-CD38, subcutâneo) associado a bortezomib, ciclofosfamida e dexametasona: regime preferido na maioria dos doentes recém-diagnosticados, aprovado na União Europeia desde 2021. Face ao mesmo esquema sem daratumumab, mais do que duplicou a taxa de resposta hematológica completa (53 contra 18%) e aumentou as respostas cardíacas e renais.
- Sem daratumumab: bortezomib, ciclofosfamida e dexametasona, ou bortezomib com melfalano e dexametasona.
- Doses adaptadas ao estádio cardíaco, à neuropatia, à retenção de líquidos e à fragilidade. No estádio cardíaco IIIb o tratamento é menos intensivo e as doses são reduzidas.
- Clone linfoplasmocitário (AL com IgM): regimes com rituximab, como na macroglobulinemia de Waldenström.
Transplante autólogo
- Melfalano em dose alta seguido de transplante autólogo de progenitores hematopoiéticos: resposta hematológica completa em cerca de 40%, com remissões que podem durar mais de 15 anos.
- Só 20 a 30% dos doentes são elegíveis; a mortalidade ligada ao transplante é maior do que noutras doenças hematológicas, e a seleção cuidadosa em centro experiente é decisiva. A miocardiopatia avançada, o mau estado geral e o atingimento de múltiplos órgãos excluem.
- Em doentes selecionados com miocardiopatia grave: transplante cardíaco seguido de transplante autólogo, para impedir o depósito no coração novo.
Avaliar a resposta
- Cadeias leves livres pelo menos uma vez por mês durante o tratamento. O objetivo é a resposta hematológica completa, idealmente com a diferença entre cadeias leves livres abaixo de 10 mg/L.
- Muda-se cedo de tratamento se a resposta for insuficiente: parcial após dois ciclos, ou inferior a muito boa resposta parcial após três.
- A resposta dos órgãos (descida do NT-proBNP, da proteinúria) surge 6 a 12 meses depois da resposta hematológica.
- Sem tratamento, sobrevida mediana de cerca de 1 a 2 anos desde o diagnóstico, e de cerca de 6 meses com insuficiência cardíaca.
- O estádio cardíaco, a diferença entre cadeias leves livres e a profundidade da resposta hematológica são os principais determinantes. Uma diferença de cadeias leves livres muito baixa (abaixo de 50 mg/L) no diagnóstico associa-se a melhor evolução em qualquer estádio cardíaco.
- Diátese hemorrágica por défice adquirido de fator X em 5 a 10% dos doentes, que aumenta a mortalidade.
- Recaída hematológica: trata-se cedo quando há atingimento cardíaco grave; as opções incluem daratumumab, inibidores do proteassoma de segunda geração e imunomoduladores em dose reduzida.
- O prognóstico melhorou de forma marcada com os inibidores do proteassoma e o daratumumab.
A transtirretina (TTR, antes chamada pré-albumina) é uma proteína plasmática produzida sobretudo no fígado, com pequenas quantidades no plexo coroideu e no epitélio pigmentado da retina. Circula como tetrâmero e transporta tiroxina e a proteína de ligação do retinol.
ATTR hereditária (ATTRv)
- Autossómica dominante, com penetrância incompleta: um caso aparentemente esporádico reflete em regra penetrância incompleta e não mutação nova. Há mais de 130 variantes descritas.
- É a amiloidose hereditária mais frequente no mundo, rara em geral (menos de 1 por 100 000 nos Estados Unidos), mas com efeito fundador em Portugal, na Suécia e no Japão.
- Portugal: a variante Val30Met (p.Val50Met na nomenclatura atual, que conta o péptido sinal) causa a paramiloidose, «doença dos pezinhos», descrita por Corino de Andrade em 1952, com foco na Póvoa de Varzim e na região litoral a norte do Porto. Na região endémica a prevalência é de cerca de 1 em 1000.
- Forma portuguesa de início precoce: mediana de início por volta dos 30 anos, 60% entre os 25 e os 35 anos e 87% antes dos 40. As formas de início tardio (50 anos ou mais) são mais vezes esporádicas, predominam no homem e têm curso mais rápido.
- Outras variantes: a Val122Ile (Val142Ile), presente em cerca de 4% das pessoas de ascendência africana, dá miocardiopatia de início tardio.
ATTR de tipo selvagem (ATTRwt)
- A transtirretina normal deposita-se com a idade, sobretudo no coração, predominantemente em homens a partir da sétima década. Chamava-se amiloidose sistémica senil.
- É considerada a forma de amiloidose que mais cresce e a mais frequente amiloidose cardíaca.
- O passo limitante é a dissociação do tetrâmero em monómeros. Os monómeros enovelam-se mal e formam oligómeros tóxicos e fibrilhas.
- Na ATTRv, a variante desestabiliza o tetrâmero. Os depósitos têm fibrilhas da proteína variante e também da normal, produzida pelo alelo normal.
- Na ATTRwt, a proteína é normal; o envelhecimento dos mecanismos celulares de controlo da qualidade das proteínas explica a deposição.
- O fenótipo depende da variante: a Val30Met de início precoce é sobretudo neuropática, outras são sobretudo cardíacas, e a maioria é mista. Dentro de uma família, a idade de início e o curso tendem a repetir-se.
- A transtirretina produzida no plexo coroideu e na retina não depende do fígado: é a origem dos depósitos leptomeníngeos e do vítreo, que persistem mesmo com o fígado substituído ou silenciado.
- Daqui saem as três estratégias terapêuticas: substituir a fábrica (transplante hepático, só na ATTRv), estabilizar o tetrâmero e silenciar o gene no fígado.
Polineuropatia amiloidótica hereditária
- Começa por fibras finas, nos pés: dor, parestesias, perda da sensibilidade térmica e dolorosa, com as sensibilidades profundas preservadas no início. Progride de forma ascendente e dependente do comprimento, e depois atinge as mãos e a motricidade.
- Disautonomia precoce, muitas vezes o primeiro sinal na forma portuguesa: alternância de diarreia e obstipação, saciedade precoce, perda de peso, disfunção erétil, retenção urinária, hipotensão ortostática, anidrose.
- Estádios de Coutinho: I, doença limitada aos membros inferiores, marcha sem ajuda; II, marcha com ajuda; III, cadeira de rodas ou acamado. Os fármacos da polineuropatia estão aprovados nos estádios I e II.
- Outros: opacidades do vítreo, nefropatia, depósitos leptomeníngeos.
Miocardiopatia
- Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, insuficiência cardíaca direita, hipotensão em quem era hipertenso, fibrilhação auricular, bloqueio auriculoventricular. Na estenose aórtica grave do idoso, sobretudo antes de uma válvula percutânea, pensar em ATTR associada.
- É mais bem tolerada do que a AL: a sobrecarga de amiloide ao diagnóstico é maior e a evolução mais lenta.
Tecidos moles
- Túnel cárpico bilateral, tendinopatias, rotura do tendão do bicípite ou do tendão de Aquiles, estenose do canal lombar, surdez: precedem a doença cardíaca ou nervosa em uma a duas décadas, sobretudo na ATTRwt.
Forma cardíaca
- Cintigrafia óssea (DPD, PYP ou HMDP, com SPECT) e três testes de clone. Captação de grau 2 ou 3 com testes negativos e ecocardiograma ou ressonância compatíveis estabelece o diagnóstico sem biópsia, com especificidade próxima de 100%.
- Com algum teste de clone positivo, ou com captação de grau 1, é precisa histologia com tipagem.
- Estudo genético do TTR em todos, qualquer que seja a idade.
- Estadiamento do centro nacional de amiloidose do Reino Unido: NT-proBNP acima de 3000 pg/mL e taxa de filtração abaixo de 45 mL/min/1,73 m²; estádio I sem nenhum (sobrevida mediana de 69 meses), II com um (47 meses), III com os dois (24 meses).
Forma neuropática
- Suspeitar, num país endémico como Portugal, perante neuropatia de fibras finas com disautonomia e história familiar, perda de peso inexplicada, perturbações do ritmo, opacidades do vítreo ou nefropatia. Fora das famílias conhecidas, surge como neuropatia axonal rapidamente progressiva ou como polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crónica atípica.
- Estudo genético do TTR.
- Biópsia: glândula salivar minor (sensibilidade de 91% na Val30Met de início precoce), nervo sural (cerca de 80%), pele da perna (cerca de 70%); a gordura abdominal é muito variável nesta forma.
- Eletromiografia e estudos da função autonómica e das fibras finas; avaliação cardíaca e oftalmológica em todos.
Diagnóstico diferencial
Neuropatia diabética, alcoólica, tóxica ou por défice de vitaminas, polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crónica, neuropatia da AL; na forma cardíaca, as outras causas de paredes espessas.
- Aconselhamento genético do doente e da família, com teste em cascata dos familiares adultos. O risco de transmissão é de 50% por filho quando um dos pais é portador.
- O teste de menores desaconselha-se, porque a doença é do adulto; pode oferecer-se no início da vida adulta para decisões profissionais ou reprodutivas.
- Diagnóstico genético pré-implantação e diagnóstico pré-natal são opções reprodutivas para os portadores.
- Seguimento dos portadores assintomáticos: começar cerca de 10 anos antes da idade de início dos familiares afetados (ou da idade habitual para aquela variante), com avaliação anual clínica, neurológica, oftalmológica, eletrocardiograma, NT-proBNP, troponina e ecocardiograma, e cintigrafia ou ressonância a cada 3 anos.
- O tratamento começa quando surgem os primeiros sinais de doença, porque os fármacos funcionam melhor em fases iniciais.
Três estratégias. A escolha depende do tipo (hereditária ou de tipo selvagem) e do fenótipo (neuropático, cardíaco ou misto).
Estabilizadores do tetrâmero
- Tafamidis, oral, liga-se ao local de ligação da tiroxina e impede a dissociação do tetrâmero. Foi o primeiro fármaco aprovado na União Europeia para a polineuropatia hereditária, em 2011, na dose de 20 mg diários no estádio I.
- Tafamidis 61 mg diários na miocardiopatia, de tipo selvagem ou hereditária, aprovado na União Europeia em 2020: reduz a mortalidade total e os internamentos cardiovasculares, com maior benefício nas classes I e II da NYHA (New York Heart Association), onde tem recomendação de classe I. Trava a progressão, mas não faz regredir a espessura nem melhora a função.
- Acoramidis, oral, estabilizador de nova geração, aprovado na União Europeia em 2025 para a miocardiopatia.
- Diflunisal, anti-inflamatório não esteroide genérico reaproveitado como estabilizador, com benefício demonstrado na neuropatia hereditária.
Silenciadores do gene (reduzem a síntese hepática de transtirretina)
| fármaco | mecanismo | via e intervalo | indicação na União Europeia |
|---|---|---|---|
| Patisiran | ARN de interferência | endovenoso, a cada 3 semanas, com pré-medicação | polineuropatia hereditária, estádios I e II |
| Vutrisiran | ARN de interferência | subcutâneo, 25 mg a cada 3 meses | polineuropatia hereditária, estádios I e II; miocardiopatia de tipo selvagem ou hereditária (desde 2025) |
| Eplontersen | oligonucleótido antissentido | subcutâneo, 45 mg por mês | polineuropatia hereditária, estádios I e II (desde 2025) |
| Inotersen | oligonucleótido antissentido | subcutâneo | a ser descontinuado na União Europeia, indisponível a partir do fim de 2026; os doentes transitam para outro fármaco |
- Os silenciadores param a progressão da neuropatia de forma mais consistente do que os estabilizadores e melhoram os défices sensitivos numa parte dos doentes (35 a 60%), o que é novo nesta doença.
- Baixam a vitamina A circulante, que a transtirretina transporta: suplementa-se com cerca de 2500 UI por dia, sem tentar normalizar o nível sérico, e referencia-se à oftalmologia se surgirem sintomas oculares.
Transplante hepático
- Substitui a fábrica da proteína variante. Foi o primeiro tratamento a mudar a história da doença, com mais de 30 anos de experiência, e hoje está reservado a poucos doentes: jovens com Val30Met e neuropatia inicial.
- Nas outras variantes, a doença progride depois do transplante, porque a transtirretina normal do novo fígado continua a depositar-se sobre o amiloide já existente no coração e no nervo. Na miocardiopatia avançada pondera-se o transplante combinado de coração e fígado.
Resumo por fenótipo
| situação | opções |
|---|---|
| Polineuropatia hereditária, estádio I | tafamidis 20 mg ou um silenciador |
| Polineuropatia hereditária, estádio II | silenciador (patisiran, vutrisiran, eplontersen) |
| Miocardiopatia, tipo selvagem ou hereditária | tafamidis 61 mg, acoramidis ou vutrisiran |
| Doença mista hereditária | conforme o que domina: silenciador pela neuropatia (o vutrisiran cobre também o coração) ou tafamidis 61 mg pela miocardiopatia |
- Sem tratamento, a sobrevida desde o início dos sintomas é de 5 a 15 anos.
- Na polineuropatia Val30Met, a mediana sem tratamento é de cerca de 11 anos na forma de início precoce e de cerca de 7 anos na de início tardio. A duração média dos estádios na forma precoce é de cerca de 5,6 anos no I, 4,8 no II e 2,3 no III.
- A morte resulta da caquexia e do colapso cardiovascular.
- Na ATTRwt, sobrevida mediana desde o diagnóstico de cerca de 57 meses em séries de referência anteriores aos tratamentos específicos.
- As terapêuticas atuais mudaram a história natural, sobretudo quando começadas cedo.
- Depósito de fragmentos da proteína sérica amiloide A (SAA), reagente de fase aguda. Chamava-se amiloidose secundária.
- Associa-se a quase qualquer inflamação crónica (artrite reumatoide, espondilite anquilosante, doença inflamatória intestinal, febre mediterrânica familiar e outras síndromes autoinflamatórias) ou infeção crónica (tuberculose, osteomielite, endocardite subaguda, bronquiectasias). Também com doença de Castleman, linfomas e carcinoma de células renais.
- Tornou-se rara nos países com bom tratamento destas doenças: menos de 2% dos doentes com as doenças de base. Em até 30% dos casos não se identifica causa.
- É a amiloidose sistémica mais frequente na criança.
- A SAA é produzida no fígado sob o estímulo da interleucina 1, da interleucina 6 e do fator de necrose tumoral, e circula ligada às lipoproteínas de alta densidade.
- A elevação mantida da SAA durante vários anos precede em regra a formação de fibrilhas; as infeções podem causá-la mais depressa. As fibrilhas são feitas por um fragmento N-terminal da proteína.
- O órgão que primeiro sofre é o rim.
- Baixar a SAA, apagando a inflamação, reduz a formação de fibrilhas: é a base do tratamento.
- Começa quase sempre pelo rim: proteinúria, síndrome nefrótico, insuficiência renal (presente em cerca de 95%).
- Depois hepatomegalia, esplenomegalia, disautonomia e sintomas digestivos. A miocardiopatia é tardia e pouco frequente.
- Clinicamente não se distingue da AL: o diagnóstico exige biópsia com tipagem, e a procura da doença de base (imagem por TC para tumores, serologias e microbiologia) quando não é conhecida.
- Tratar a doença de base: controlar a inflamação ou erradicar a infeção faz descer a SAA e abranda a formação de fibrilhas.
- Febre mediterrânica familiar: colquicina, 1,2 a 1,8 mg por dia, o tratamento padrão, que previne o depósito. A colquicina não tem benefício na AA de outras causas nem nas outras amiloidoses.
- Antagonistas do fator de necrose tumoral, da interleucina 1 e da interleucina 6 interrompem a sinalização que estimula a produção hepática de SAA, conforme a doença de base.
- Suporte renal, incluindo diálise na doença terminal.
- A sobrevida mediana desde o diagnóstico é longa, mais de 10 anos em séries de referência, e bem maior do que na AL.
Amiloidose por beta-2-microglobulina
- A beta-2-microglobulina é eliminada pelo rim e acumula-se na doença renal crónica terminal; com 11,8 kDa, fica acima do limite de algumas membranas de diálise.
- Surge em doentes em diálise há muitos anos: túnel cárpico, muitas vezes o primeiro sinal, derrames articulares bilaterais em grandes articulações (ombros, joelhos, punhos, ancas), espondiloartropatia e quistos ósseos. No passado, os derrames surgiam em até 50% dos doentes com mais de 12 anos de diálise.
- Está em declínio com as membranas de alto fluxo. Não há tratamento específico; o transplante renal pode melhorar os sintomas.
Amiloidoses localizadas
| tipo | precursor | contexto |
|---|---|---|
| AL localizada | cadeia leve de um clone local | bexiga, árvore traqueobrônquica, pele, conjuntiva, gânglios |
| Aβ | péptido beta-amiloide | doença de Alzheimer, síndrome de Down; angiopatia amiloide cerebral |
| AIAPP | amilina | ilhéus pancreáticos na diabetes tipo 2 |
| ACal | calcitonina | carcinoma medular da tiroide |
| AANF | péptido natriurético auricular | aurículas, fibrilhação auricular |
| APrP | proteína priónica | encefalopatias espongiformes |
Outras formas hereditárias
Raras, sobretudo renais: variantes do fibrinogénio A alfa, da apolipoproteína AI e AII e da lisozima; a amiloidose por gelsolina dá distrofia corneana em rede, neuropatia craniana e cutis laxa. O estudo genético é o padrão para identificar a variante.
- AL localizada: excisão cirúrgica ou radioterapia em dose baixa (tipicamente 20 Gy) sobre o depósito. A quimioterapia sistémica não está indicada.
- Distinguir a AL localizada da sistémica é essencial, com a mesma pesquisa de clone e de atingimento de órgãos; o doente deve ser orientado para um centro com experiência nestas formas raras.
- Beta-2-microglobulina: cirurgia do túnel cárpico, analgesia; o transplante renal que permite parar a diálise melhora os sintomas.
Referências
- Berk JL, Sanchorawala V. Amyloidosis. In: Loscalzo J, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson JL, editors. Harrison's principles of internal medicine. 21st ed. New York: McGraw-Hill; 2022. p. 878-84.
- Lakdawala NK, Stevenson LW, Loscalzo J. Cardiomyopathy and myocarditis. In: Loscalzo J, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson JL, editors. Harrison's principles of internal medicine. 21st ed. New York: McGraw-Hill; 2022.
- Isufi I, Seropian S. Disorders of lymphocytes. In: Wing EJ, Schiffman FJ, editors. Cecil essentials of medicine. 10th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 506-21.
- Garcia-Pavia P, Rapezzi C, Adler Y, Arad M, Basso C, Brucato A, et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2021;42(16):1554-68.
- Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, Arbustini E, Barriales-Villa R, Basso C, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503-626.
- McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-726.
- Wechalekar AD, Cibeira MT, Gibbs SD, Jaccard A, Kumar S, Merlini G, et al. Guidelines for non-transplant chemotherapy for treatment of systemic AL amyloidosis: EHA-ISA working group. Amyloid. 2023;30(1):3-17.
- Adams D, Ando Y, Beirão JM, Coelho T, Gertz MA, Gillmore JD, et al. Expert consensus recommendations to improve diagnosis of ATTR amyloidosis with polyneuropathy. J Neurol. 2021;268(6):2109-22.
- Sousa M, Leal A, Barros A, et al. Corino de Andrade disease: mechanisms and impact on reproduction. JBRA Assist Reprod. 2017;21(2):126-31.
- Gillmore JD, Maurer MS, Falk RH, Merlini G, Damy T, Dispenzieri A, et al. Nonbiopsy diagnosis of cardiac transthyretin amyloidosis. Circulation. 2016;133(24):2404-12.
- European Medicines Agency. Vyndaqel, Onpattro, Amvuttra, Wainzua, Beyonttra, Darzalex: European public assessment reports. Amsterdam: EMA; consultado em 2026.
- European Medicines Agency. Tegsedi (inotersen): supply shortage, planned marketing cessation. Amsterdam: EMA; 2026.
11 perguntas sobre Amiloidose
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