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Doenças tubulointersticiais do rim
Matriz PNA:MD · MecanismosD · Diagnóstico
Atualizado em 29 de setembro de 2026 · 14 perguntas neste tema
Em resumo
As doenças tubulointersticiais lesam sobretudo os túbulos e o interstício renal, com glomérulos e vasos relativamente poupados. Por isso não dão síndrome nefrítica nem nefrótica, mas defeitos da função tubular: perda da capacidade de concentrar a urina, acidose tubular renal com hiato aniónico normal, perdas de sódio e potássio, síndrome de Fanconi e proteinúria tubular de baixo grau, que a tira-teste quase não deteta.
A forma aguda, a nefrite intersticial aguda, é quase sempre uma reação de hipersensibilidade a um fármaco: antibióticos beta-lactâmicos, anti-inflamatórios não esteroides, inibidores da bomba de protões e, cada vez mais, inibidores de checkpoint imunitário. Apresenta-se como subida da creatinina dias a semanas depois da exposição, com leucocitúria estéril e cilindros leucocitários; a tríade de febre, exantema e eosinofilia é a exceção. Suspender o fármaco é o tratamento que conta, e o corticoide fica para quem não melhora ou piora depressa.
Ao lado dela estão as formas imunomediadas (síndrome de Sjögren, sarcoidose, doença relacionada com IgG4, a nefrite com uveíte da adolescente) e as formas obstrutivas agudas, em que os túbulos entopem com cilindros de cadeias leves no mieloma ou com cristais de fármacos e de ácido úrico.
A forma crónica instala-se em meses a anos, sem sintomas até haver doença renal crónica, e deixa rins pequenos com fibrose intersticial e atrofia tubular. As causas a procurar são a nefropatia de refluxo, os analgésicos, o lítio, o ácido aristolóquico, o chumbo e a hipercalcemia ou a hipocaliemia prolongadas. O dano feito não reverte: trata-se a causa e a doença renal crónica.
O que não se pode falhar é o fármaco que continua a ser dado, o mieloma por trás de uma lesão renal aguda inexplicada num idoso e a vigilância de carcinoma urotelial na nefropatia do ácido aristolóquico e dos analgésicos.
- Inflamação e edema do interstício renal, com glomérulos e vasos normais, que se traduz por lesão renal aguda em dias a semanas.
- Encontra-se em 1 a 3% de todas as biópsias renais, mas em 15 a 27% das biópsias feitas por lesão renal aguda com suspeita clínica.
- Está subdiagnosticada: muitas vezes o fármaco suspeito é retirado ao ver a creatinina subir, sem biópsia.
- Hoje é sobretudo alérgica a fármacos; as causas infeciosas e imunomediadas são a minoria.
O que a distingue das outras lesões renais intrínsecas
| Nefrite intersticial | Glomerulonefrite | Necrose tubular aguda | |
|---|---|---|---|
| sedimento | leucócitos, cilindros leucocitários | eritrócitos dismórficos, cilindros hemáticos | cilindros granulosos pigmentados |
| proteinúria | baixa, tubular | frequentemente elevada, albumina | baixa |
| contexto | fármaco novo, infeção, doença sistémica | edema, hipertensão, doença sistémica | isquemia, nefrotóxico, sépsis |
Mecanismo
- Reação de hipersensibilidade mediada por células T, que não depende da dose: o fármaco liga-se a proteínas tubulares como hapteno ou imita um antigénio renal.
- Infiltrado intersticial de linfócitos, monócitos, plasmócitos e eosinófilos, com edema; a invasão do epitélio pelo infiltrado chama-se tubulite.
- O infiltrado e o edema lesam as células tubulares e comprometem o fluxo tubular, e a filtração cai com glomérulos normais. A distensão da cápsula pode dar dor lombar.
- O infiltrado pode evoluir para fibrose em 7 a 10 dias: é esta a razão da pressa em retirar o fármaco.
Fármacos implicados
| grupo | exemplos | particularidade |
|---|---|---|
| Antibióticos | beta-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas), sulfonamidas, quinolonas, vancomicina, rifampicina | a reintrodução da rifampicina depois de uma pausa pode dar uma forma grave e rápida |
| Anti-inflamatórios não esteroides | ibuprofeno, naproxeno, diclofenac, inibidores da COX-2 | febre, exantema e eosinofilia raros; proteinúria abundante frequente |
| Inibidores da bomba de protões | omeprazol e os restantes | apresentação insidiosa, sem sinais alérgicos |
| Inibidores de checkpoint imunitário | anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 | perda da tolerância imunitária, não alergia ao fármaco |
| Outros | alopurinol, mesalazina, diuréticos (raramente), fenitoína e outros antiepiléticos, antagonistas H2 |
- Qualquer fármaco pode causar nefrite intersticial aguda; estes são os que mais pesam, por serem muito usados.
Causas não medicamentosas
- Infeciosas: estreptococo, Legionella, leptospirose, citomegalovírus, vírus de Epstein-Barr, hantavírus e, no transplantado renal, o poliomavírus BK. Distinguem-se da pielonefrite bacteriana, que só dá lesão renal aguda se for bilateral ou com choque sético.
- Imunomediadas e idiopáticas: com as formas de causa sistémica.
- Na maioria, subida da creatinina detetada por acaso ou sintomas de lesão renal aguda, dias depois de começar o fármaco; nalguns casos só semanas depois.
- A apresentação clássica (febre, exantema, eosinofilia e lesão renal oligúrica 7 a 10 dias depois de um beta-lactâmico) é a exceção.
- A oligúria é pouco frequente.
- Pode haver dor lombar, por distensão da cápsula renal.
- Com inibidores da bomba de protões e anti-inflamatórios não esteroides a apresentação é mais insidiosa, sem sinais alérgicos.
- Com inibidores de checkpoint imunitário a creatinina sobe tipicamente nas primeiras 15 semanas, mas pode subir mais tarde ou até 2 meses depois da última dose.
Suspeita
- Lesão renal aguda sem causa pré-renal, obstrutiva ou isquémica evidente, em doente exposto a um fármaco implicado.
- Não há exame não invasivo que confirme a nefrite intersticial medicamentosa.
Urina
- Leucocitúria estéril, cilindros leucocitários e hematúria microscópica.
- Proteinúria modesta, habitualmente inferior a 1 g/dia, de origem tubular (beta-2-microglobulina), com albuminúria desproporcionadamente baixa. A exceção são os anti-inflamatórios não esteroides, que podem dar proteinúria abundante.
- Eosinofilúria: pouco sensível e pouco específica, e aparece também em êmbolos de colesterol, infeção urinária, parasitoses e glomerulonefrites. Não se recomenda pedi-la.
Sangue
- Creatinina e ureia a subir.
- Eosinofilia periférica: apoia, mas só está presente numa minoria.
- Acidose metabólica de hiato aniónico normal e alterações do potássio, conforme o segmento lesado.
Imagem
- Ecografia com rins de tamanho normal ou aumentado; serve sobretudo para excluir obstrução.
Biópsia renal
- É o único exame que confirma, mas muitas vezes não é precisa quando a clínica é clara.
- Pondera-se quando o diagnóstico não é óbvio, quando não há melhoria depois de suspender o fármaco ou a progressão é rápida, e antes de corticoterapia.
- Mostra infiltrado intersticial com edema e tubulite, com eosinófilos; granulomas sugerem sarcoidose, fármacos ou tuberculose, e plasmócitos IgG4 positivos com depósitos na membrana basal tubular sugerem doença relacionada com IgG4.
- A quantidade de fibrose intersticial e atrofia tubular prevê a recuperação.
Diagnóstico diferencial
- Necrose tubular aguda, glomerulonefrite rapidamente progressiva, doença ateroembólica, pielonefrite, nefropatia de cilindros no mieloma e nefropatia por cristais.
Suspender o fármaco
- É a medida que decide. Havendo vários suspeitos, retiram-se todos os que se possam retirar, e não se volta a dar o responsável.
- Suporte: volemia, eletrólitos e equilíbrio ácido-base, evicção de outros nefrotóxicos, ajuste de doses à função renal e diálise se for precisa.
Corticoide
- Pode acelerar a recuperação, mas não parece mudar a sobrevida renal a longo prazo.
- Reserva-se para quem não melhora em cerca de 1 semana depois de suspender o fármaco, para a progressão rápida, para a diálise iminente e para o infiltrado difuso na biópsia.
- Com fibrose extensa na biópsia, a conduta é conservadora.
- Um esquema usado é metilprednisolona 250 mg endovenosa durante 3 dias, seguida de prednisolona 1 mg/kg/dia oral com desmame em 4 a 6 semanas. O início precoce, nos primeiros 7 a 14 dias, pode encurtar a doença.
- A evidência é fraca: uma revisão sistemática de 2025 juntou 23 estudos, só 3 aleatorizados, e encontrou melhoria da função renal com prednisolona numa meta-análise de 3 estudos, mas com doses, durações e momento de início muito diferentes entre si. Não há regime consensual.
- Na intolerância ou resistência ao corticoide pode usar-se micofenolato de mofetil.
Inibidores de checkpoint imunitário
- Na lesão renal grave: corticoide, suspensão de outros fármacos implicados (inibidores da bomba de protões e anti-inflamatórios não esteroides acompanham-nos muitas vezes) e nenhuma dose nova do inibidor até a função renal recuperar.
- A maioria recupera depois de retirar o fármaco.
- Até 40% não voltam à função renal de base e cerca de 10% ficam dependentes de diálise.
- O prognóstico depende do tempo de exposição até à suspensão e da fibrose e atrofia tubular já instaladas.
- Complicações da fase aguda: hipercaliemia, acidose metabólica hiperclorémica e as da lesão renal aguda em geral.
Nestas formas não há fármaco: o infiltrado intersticial faz parte de uma doença autoimune ou granulomatosa.
| doença | o que a caracteriza no rim |
|---|---|
| Síndrome de Sjögren | nefrite intersticial linfocítica, a manifestação renal mais frequente; acidose tubular distal e diabetes insípida nefrogénica |
| Nefrite tubulointersticial com uveíte | autoimune, menos de 5% das nefrites intersticiais agudas; três vezes mais em mulheres, mediana de início aos 15 anos |
| Sarcoidose | nefrite intersticial granulomatosa, em cerca de 20% dos doentes, muitas vezes com hipercalcemia |
| Doença relacionada com IgG4 | infiltrado denso de plasmócitos IgG4, com pancreatite autoimune, colangite esclerosante, fibrose retroperitoneal ou sialadenite |
| Lúpus eritematoso sistémico | o infiltrado acompanha quase sempre as classes III e IV; raramente predomina, com acidose tubular tipo 4 |
| Inibidores de checkpoint imunitário | perda de tolerância periférica; atinge o rim em 2% com um fármaco e até 5% com dois |
| Idiopática | sem fármaco nem doença sistémica; por vezes anticorpos contra antigénios tubulares |
- Sjögren: anticorpos anti-Ro (SS-A) e anti-La (SS-B), hipergamaglobulinemia policlonal.
- Nefrite com uveíte: uveíte anterior dolorosa, muitas vezes bilateral, com visão turva e fotofobia; febre, anorexia, perda de peso, dor abdominal e artralgias; creatinina elevada, leucocitúria estéril, proteinúria ligeira, traços de síndrome de Fanconi e velocidade de sedimentação alta. É um diagnóstico de exclusão, depois de afastar Sjögren, doença de Behçet, sarcoidose e lúpus.
- Sarcoidose e outras granulomatosas: cálcio sérico e urinário, enzima de conversão da angiotensina, imagem torácica; excluir tuberculose antes de tratar, porque também dá nefrite intersticial granulomatosa.
- IgG4: IgG4 sérica e biópsia com plasmócitos IgG4 positivos; as lesões fibróticas simulam tumores.
- O corticoide é indicação absoluta na síndrome de Sjögren, na sarcoidose, na nefrite intersticial lúpica, na nefrite com uveíte do adulto, na doença relacionada com IgG4 e na nefrite granulomatosa idiopática.
- Na criança com nefrite e uveíte a doença tende a ser autolimitada e o corticoide é indicação relativa; no adulto recidiva mais.
- Sarcoidose: prednisolona 1 mg/kg/dia durante 6 a 12 semanas, com desmame; alguns precisam de manutenção. Corrige-se a hipercalcemia.
- Nas recidivas ao desmame, poupadores de corticoide: azatioprina, micofenolato de mofetil ou metotrexato.
Nefropatia de cilindros de cadeias leves (rim do mieloma)
- As cadeias leves monoclonais filtradas (proteína de Bence Jones) juntam-se à proteína de Tamm-Horsfall no túbulo distal e formam cilindros que obstruem o fluxo e provocam reação de células gigantes e fibrose.
- Precipitantes: hipovolemia, infeção, hipercalcemia, anti-inflamatórios não esteroides e contraste iodado.
- Sem cilindros, as cadeias leves podem lesar o túbulo proximal e dar acidose tubular ou síndrome de Fanconi.
Nefropatia por cristais
| agente | pista |
|---|---|
| Aciclovir endovenoso | cristais em agulha birrefringentes |
| Sulfadiazina | cristais em feixe de trigo |
| Indinavir, atazanavir | cristais em agulha |
| Ácido úrico (lise tumoral) | obstrução dos tubos coletores; depósito denso de cristais de ácido úrico, com hematúria |
| Fosfato oral para preparação intestinal | depósito de fosfato de cálcio, sobretudo com doença renal e hipovolemia |
| Etilenoglicol, hiperoxalúria entérica | oxalato de cálcio no túbulo e no interstício |
- A hipovolemia favorece quase todas.
- Pensar em nefropatia de cilindros no doente com mieloma que não recupera depois de corrigir o precipitante, e em qualquer idoso com lesão renal aguda inexplicada.
- Pistas: anemia, dor óssea, hipercalcemia e hiato aniónico estreito.
- A tira-teste deteta albumina e não cadeias leves: proteína elevada numa amostra de urina com tira-teste negativa sugere proteína de Bence Jones.
- Pedir eletroforese com imunofixação no soro e na urina e cadeias leves livres no soro.
- Na nefropatia por cristais: fármaco em curso, muitas vezes dor lombar, e cristais característicos no sedimento.
- Mieloma: corrigir a hipovolemia e a hipercalcemia, suspender nefrotóxicos e tratar o clone plasmocitário. A plasmaférese para remover cadeias leves tem valor duvidoso.
- Cristais de fármacos: soro fisiológico e suspensão do fármaco; a lesão costuma reverter.
- Nefropatia aguda por ácido úrico: o alopurinol profilático reduz o risco, mas não serve depois de a lise acontecer; já com oligúria, é preciso rasburicase ou hemodiálise.
- O fosfato oral evita-se na doença renal crónica.
- Diagnóstico clínico e patológico: exposição prolongada a uma causa, com fibrose intersticial, atrofia e dilatação tubular e infiltrado mononuclear escasso; os glomérulos só são atingidos mais tarde, com esclerose segmentar e global.
- Evolui em meses a anos e causa 15 a 30% dos casos de doença renal crónica terminal.
- A histologia é inespecífica: a causa descobre-se pela história de exposição, pelos sintomas associados e pela imagem.
- A lesão tubular mantida ativa vias profibróticas; perdem-se nefrónios, os restantes hipertrofiam e surge glomerulosclerose segmentar e focal secundária, que perpetua a perda.
| causa | mecanismo e marca |
|---|---|
| Nefropatia de refluxo | refluxo vesicoureteral e infeções urinárias na infância deixam cicatrizes corticais focais |
| Analgésicos | uso prolongado de associações com fenacetina, aspirina e cafeína (dose cumulativa de pelo menos 2 a 3 kg); concentração tóxica na medula interna e necrose papilar |
| Ácido aristolóquico | ervas chinesas para emagrecer e nefropatia endémica dos Balcãs (farinha contaminada); fibrose com pouco infiltrado; mutagénico |
| Lítio | entra nas células principais do tubo coletor pelo canal epitelial de sódio e reduz as aquaporinas: diabetes insípida nefrogénica; nefrite crónica e microquistos após mais de 10 a 20 anos de uso |
| Inibidores da calcineurina | ciclosporina e tacrolímus: fibrose em faixas, hialinose arteriolar, hipercaliemia por resistência à aldosterona |
| Chumbo e cádmio | lesão do túbulo proximal; o chumbo reduz a secreção de urato (gota saturnina) |
| Hipercalcemia | lesão dos tubos coletores, do túbulo distal e da ansa de Henle; nefrocalcinose |
| Hipocaliemia prolongada | degenerescência vacuolar tubular, depois fibrose e quistos |
| Drepanocitose | isquemia medular por falciformação: defeito de concentração, acidose tipo 4, necrose papilar |
| Obstrução crónica | pressão tubular, lesão e isquemia |
Causas de necrose papilar
- Nefropatia dos analgésicos, drepanocitose, diabetes com infeção urinária e, raramente, uso prolongado de anti-inflamatórios não esteroides.
- Assintomática até haver doença renal crónica: cansaço, anorexia, náuseas, alterações do sono.
- Defeitos tubulares desproporcionados à perda de filtração:
- poliúria e nictúria por perda da capacidade de concentração;
- acidose metabólica hiperclorémica, proximal (tipo 2, com bicarbonatúria), distal ou tipo 4 com hipercaliemia;
- síndrome de Fanconi: glicosúria com glicemia normal, fosfatúria, aminoacidúria, uricosúria, bicarbonatúria e hipocaliemia.
- Anemia, por destruição das células intersticiais que produzem eritropoietina.
- Hipertensão em alguns (refluxo, chumbo, inibidores da calcineurina); na nefropatia do lítio a pressão arterial é tipicamente normal.
Pistas por causa
- Refluxo: adulto jovem com enurese prolongada ou infeções urinárias na infância, hipertensão e proteinúria, muitas vezes descoberto na gravidez ou numa análise de rotina.
- Analgésicos: sobretudo mulheres na sexta e sétima décadas, com dor lombar e hematúria macroscópica quando se solta uma papila necrosada, que pode obstruir o ureter.
- Ácido aristolóquico: sedimento pobre, proteinúria ligeira e anemia desproporcionada à disfunção.
- Lítio: poliúria e polidipsia, em até 40% dos doentes, às vezes 8 semanas depois de começar.
Urina
- Proteinúria modesta, raramente acima de 2 g/dia, tubular; pode chegar a nível nefrótico quando se instala glomerulosclerose segmentar e focal secundária.
- Densidade baixa, glicosúria com glicemia normal, fosfatúria, aminoacidúria; sedimento pobre ou leucocitúria estéril.
Imagem
- Ecografia com parênquima hiperecogénico, perda da diferenciação corticomedular e rins pequenos.
- Refluxo: rins pequenos e assimétricos, contorno irregular, córtex fino e zonas de hipertrofia compensadora.
- Analgésicos: rins pequenos com calcificações papilares, melhor vistas na tomografia computorizada sem contraste.
- Hipercalcemia: nefrocalcinose e litíase na radiografia.
- Lítio: microquistos no túbulo distal e no tubo coletor, vistos na biópsia.
Exposição
- Chumbo: a carga corporal mede-se pelo chumbo urinário depois de um quelante, não por uma análise isolada ao sangue.
- Ácido aristolóquico: o diagnóstico exige dois de três critérios, histologia característica, ingestão confirmada e aductos de aristolactama no ADN do rim ou das vias urinárias.
Biópsia
- Fibrose intersticial, atrofia tubular, dilatação dos lúmens e espessamento das membranas basais tubulares: raramente dá a causa.
Diagnóstico diferencial
- Doença glomerular ou vascular com lesão tubulointersticial secundária, doença renal isquémica, doenças quísticas e hereditárias.
- O dano feito não reverte: retira-se a causa e trava-se a progressão, com a abordagem da doença renal crónica.
- Refluxo: urina estéril na infância limita as cicatrizes; reimplantação ureteral só na criança pequena com refluxo persistente de alto grau, e não no adolescente ou no adulto com cicatrizes. No adulto, inibidor da enzima de conversão da angiotensina ou antagonista do recetor da angiotensina para a pressão arterial e a proteinúria.
- Analgésicos: parar o consumo.
- Lítio: vigiar regularmente a função renal e a litemia, de preferência abaixo de 1 mEq/L; decidir com a Psiquiatria se se mantém, porque a substituição nem sempre resulta e a doença pode progredir mesmo depois de parar. A amilorida trata a diabetes insípida nefrogénica.
- Inibidores da calcineurina: reduzir a dose ou evitá-los, pesando o risco de rejeição.
- Chumbo: afastar a exposição; a quelação repetida atrasou a perda de função em doentes com carga corporal elevada.
- Hipercalcemia e hipocaliemia: corrigir cedo; a lesão aguda da hipercalcemia pode reverter, a crónica muitas vezes não.
- Drepanocitose: tratar a doença de base, suplementar potássio e bicarbonato quando faltam.
- Progressão para doença renal crónica terminal, sobretudo no refluxo bilateral, mesmo sem infeções nem refluxo ativo.
- Carcinoma urotelial:
- ácido aristolóquico: risco muito elevado, cerca de metade dos doentes, ligado à dose cumulativa; vigilância com tomografia computorizada, ureteroscopia e citologia urinária, e ponderar nefroureterectomia bilateral quando chega à doença renal terminal;
- analgésicos: risco aumentado de tumores uroteliais.
- Necrose papilar: cólica, hematúria e obstrução ureteral por papilas soltas.
- Lítio: a doença renal é muitas vezes irreversível e pode progredir depois de parar o fármaco.
- Anemia, acidose e doença mineral e óssea da doença renal crónica.
Referências
- Beck LH Jr, Salant DJ. Tubulointerstitial diseases of the kidney. In: Loscalzo J, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson JL, editors. Harrison's principles of internal medicine. 21st ed. New York: McGraw Hill; 2022. p. 2356-64.
- Rajora N, Shastri S, Koolwal P, Saxena R. Major nonglomerular disorders of the kidney. In: Cecil essentials of medicine. 10th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 298-302.
- Yu Y, Biros E, Chang X, Mallett AJ. A systematic review of treatment for acute interstitial nephritis. Kidney Int Rep. 2025;10(8):2575-84.
14 perguntas sobre Doenças tubulointersticiais do rim
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