Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica

Barreira de filtração e proteinúria. A seletividade depende da carga aniónica (heparano-sulfato da MBG) e do tamanho (diafragma de fenda: nefrina, podocina, CD2AP). Na doença de lesões mínimas há apagamento difuso dos pedicelos em microscopia eletrónica, com microscopia óptica normal e imunofluorescência negativa; postula-se um fator circulante de origem linfocitária, e uma fração dos casos associa-se a anticorpos anti-nefrina. A perda de carga negativa explica a proteinúria tipicamente seletiva (albumina).

GESF: lesão/depleção podocitária com esclerose de segmentos de alguns glomérulos. Pode ser primária (fator circulante), genética (podocinopatias; variantes de risco APOL1) ou de adaptação a hiperfiltração (obesidade, nefrectomia, refluxo, drepanocitose), esta última cursando frequentemente com proteinúria sem hipoalbuminemia franca.

Nefropatia membranosa: doença autoimune órgão-específica com anticorpos IgG4 contra antigénios podocitários, sobretudo o receptor da fosfolipase A2 (anti-PLA2R) e, em minoria, THSD7A, NELL-1, entre outros. Formam-se depósitos imunes subepiteliais, com espessamento da MBG e projeções em espícula ("spikes"); a ativação local do complemento pela via da lectina lesa o podócito. Como não há afluência de leucócitos, o sedimento é pouco inflamatório.

Edema nefrótico: dois mecanismos coexistem. A hipoalbuminemia reduz a pressão oncótica ("underfill"), mas a retenção primária de sódio no tubo coletor, por ativação do canal ENaC por proteases plasmáticas filtradas, explica a maioria dos casos ("overfill"). Perdem-se ainda na urina antitrombina III, imunoglobulinas, transferrina e proteína transportadora da vitamina D, daí a trombofilia, a suscetibilidade a infeções por encapsulados e a doença óssea.

Padrões nefríticos. Na glomerulonefrite pós-estreptocócica há deposição de imunocomplexos com antigénios nefritogénicos do estreptococo do grupo A, consumo da via alterna e depósitos subepiteliais volumosos ("humps"). Na nefropatia de IgA, a IgA1 com défice de galactosilação na região de charneira é reconhecida por autoanticorpos, formando complexos que se depositam no mesângio, com proliferação mesangial. Nas GNRP, a rutura da parede capilar permite extravasamento de fibrina para o espaço de Bowman e proliferação de células parietais e macrófagos, formando crescentes: tipo I anti-MBG (colagénio IV, cadeia alfa-3, com fluorescência linear), tipo II por imunocomplexos (fluorescência granular), tipo III pauci-imune associada a ANCA.

Passo 1: caracterizar o sedimento e a proteinúria. A análise sumária de urina com sedimento é o exame decisivo à cabeceira. Eritrócitos dismórficos (acantócitos) e cilindros hemáticos apontam para glomerulonefrite; corpos gordos ovais e cilindros gordos apontam para síndrome nefrótica. Quantificar por razão proteína/creatinina ou albumina/creatinina em amostra ocasional (a colheita de 24h é alternativa, sujeita a erro de recolha). A tira-teste deteta sobretudo albumina, pelo que pode ser negativa na proteinúria de cadeias leves do mieloma, situação em que se usa a eletroforese com imunofixação e as cadeias leves livres séricas.

Passo 2: painel etiológico orientado.

• Complemento: C3 baixo com C4 normal sugere ativação da via alterna (pós-infeciosa, glomerulopatia por C3); C3 e C4 baixos sugerem via clássica (nefrite lúpica, crioglobulinemia, endocardite). Complemento normal na nefropatia de IgA, membranosa primária, anti-MBG e vasculites ANCA.
• Serologias/imunologia: ANA e anti-dsDNA, ANCA (anti-MPO, anti-PR3), anti-MBG, crioglobulinas, anti-PLA2R, VIH, VHB, VHC, sífilis, título de antiestreptolisina O e anti-DNase B.
• Metabólico e rastreio de neoplasia/paraproteína conforme idade e contexto: HbA1c, cadeias leves, e no doente com mais de 50-60 anos e membranosa PLA2R-negativa ponderar rastreio de neoplasia oculta ajustado à idade.
• Ecografia renal (dimensões, ecogenicidade, exclusão de obstrução) antes de biópsia.

Passo 3: biópsia renal. É o exame que define a entidade, o grau de atividade versus cronicidade e a decisão terapêutica. Indicações habituais: síndrome nefrótica no adulto, síndrome nefrítica sem explicação clara, suspeita de GNRP (com carácter urgente), proteinúria persistente significativa ou deterioração inexplicada da função renal. Duas exceções relevantes: a criança de 1 a 10 anos com síndrome nefrótica típica, complemento normal e sem hematúria macroscópica nem hipertensão, em que se assume lesões mínimas e se trata empiricamente, biopsiando apenas se corticorresistente ou atípica; e o adulto com síndrome nefrótica e anti-PLA2R positivo com função renal preservada, em que a KDIGO 2021 admite dispensar a biópsia. Na nefropatia de IgA a histologia classifica-se pelo score de Oxford MEST-C.

Na suspeita de GNRP, o tempo é rim: sedimento nefrítico com creatinina a subir obriga a pedir ANCA e anti-MBG no mesmo dia e a articular biópsia sem esperar pelos resultados.

Medidas transversais (todas as glomerulopatias proteinúricas).

• Bloqueio do sistema renina-angiotensina (IECA ou ARA) na dose máxima tolerada, com vigilância de creatinina e potássio.
• Restrição de sódio (habitualmente <2 g/dia) e diurético de ansa para o edema, titulado ao peso; na hipoalbuminemia grave pode ser necessária via endovenosa por má absorção intestinal.
• Inibidores do SGLT2, parte da terapêutica de suporte da doença renal crónica proteinúrica (DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY), com evidência sólida na nefropatia de IgA e nas glomerulopatias com proteinúria persistente e TFG reduzida; o papel na podocitopatia primária em síndrome nefrótica ativa ou sob imunossupressão não está estabelecido, por estes doentes terem sido excluídos dos ensaios.
• Controlo tensional, estatina se dislipidemia persistente, cessação tabágica, vacinação pneumocócica e antigripal, idealmente antes de iniciar imunossupressão (as vacinas vivas atenuadas, como VASPR e varicela, estão contraindicadas sob imunossupressão significativa e devem ser administradas antes do seu início ou após suspensão, respeitando o intervalo recomendado) e evicção de anti-inflamatórios não esteroides.

Por entidade.

• Lesões mínimas na criança: prednisolona oral, com resposta habitual em 2 a 4 semanas (corticossensibilidade elevada). Recidivas frequentes ou corticodependência levam a poupadores de corticoide (ciclofosfamida, inibidores da calcineurina, micofenolato, rituximab). No adulto a resposta é mais lenta e obriga a cursos mais prolongados.
• GESF primária: corticoide em dose alta com resposta mais lenta e menos previsível; inibidores da calcineurina como alternativa. Nas formas genéticas e de adaptação a imunossupressão não está indicada, privilegiando-se o bloqueio do SRA e a redução da hiperfiltração.
• Nefropatia membranosa: estratificação de risco por proteinúria, TFG, albumina e título de anti-PLA2R. Risco baixo, terapêutica de suporte e observação, dado que ocorre remissão espontânea numa fração relevante. Risco moderado a alto, rituximab, ciclofosfamida com corticoide em esquema cíclico, ou inibidor da calcineurina; nos doentes de risco muito alto a KDIGO 2021 privilegia o esquema com ciclofosfamida.
• Nefropatia de IgA: a KDIGO 2025 reforça o suporte otimizado com alvo de proteinúria inferior a 0,5 g/dia (idealmente <0,3), e alarga o arsenal com budesonido de libertação dirigida ao íleo, sparsentan (antagonista duplo dos recetores da endotelina e da angiotensina, que substitui o IECA ou ARA e nunca se associa a estes, sob pena de duplo bloqueio do SRA com hipercaliemia, hipotensão e lesão renal aguda) e inibidores do SGLT2; o corticoide sistémico fica para doentes de alto risco quando as alternativas não estão disponíveis, ponderando o risco infecioso.
• Pós-estreptocócica: tratamento de suporte (restrição de sal e água, diurético, anti-hipertensor); antibiótico erradica o estreptococo mas não altera o curso da nefrite.
• GNRP pauci-imune (ANCA): corticoide em pulsos de metilprednisolona seguido de oral em esquema de redução rápida (PEXIVAS), associado a ciclofosfamida ou rituximab; o avacopan pode substituir grande parte da carga de corticoide, sobretudo em doentes com risco acrescido de toxicidade esteroide; ponderar plasmaférese na doença renal grave (creatinina >3,4 mg/dL, necessidade de diálise ou subida rápida da creatinina) e na hemorragia alveolar difusa com hipoxemia.
• GNRP anti-MBG: pulsos de metilprednisolona seguidos de corticoide oral, ciclofosfamida e plasmaférese iniciada sem demora, sobretudo com hemorragia alveolar; o rituximab não é indução de primeira linha e fica reservado para doença refratária.
• GNRP por imunocomplexos: tratar a doença de base (nefrite lúpica, crioglobulinemia, pós-infeciosa). Na nefrite lúpica proliferativa, a KDIGO 2024 contempla corticoide (pulsos de metilprednisolona seguidos de prednisolona oral em esquema de redução rápida) associado a micofenolato ou a ciclofosfamida em dose baixa (esquema Euro-Lupus), com possibilidade de terapêutica tripla acrescentando belimumab ou voclosporina (esta última não recomendada com TFGe ≤45 mL/min/1,73 m²), e recomenda hidroxicloroquina em todos os doentes com nefrite lúpica, salvo contraindicação.