Doenças das glândulas paratiroideias e homeostase do cálcio

As glândulas

• Quatro, na face posterior da tiroide. As superiores vêm da quarta bolsa faríngea e raramente estão fora do sítio; as inferiores vêm da terceira, descem com o timo e são as que mais vezes aparecem em posição ectópica.
• Uma glândula normal pesa em média 25 mg; um adenoma pesa habitualmente 0,5 a 5 g.
• Em 6 a 10% dos doentes o adenoma está fora do lugar habitual: timo, tiroide, pericárdio ou atrás do esófago.

Paratormona

• Péptido de 84 aminoácidos, com a atividade biológica na porção inicial (aminoácidos 1 a 34). A semivida é de poucos minutos, o que permite medi-la durante a operação.
• Atua no recetor tipo 1 da paratormona, o mesmo que o péptido relacionado com a paratormona ativa. É por isso que a hipercalcemia humoral dos tumores (sobretudo carcinomas epidermoides, também chamados espinocelulares, e carcinomas renais) se parece com um hiperparatiroidismo, mas com a paratormona suprimida.

• A exposição contínua aumenta a reabsorção óssea; a administração intermitente, uma a duas horas por dia, estimula a formação de osso, e é esse o fundamento do teriparatido na osteoporose.

Regulação da secreção

• O recetor sensor do cálcio, acoplado a proteína G, inibe a secreção, a síntese e a proliferação das células paratiroideias quando o cálcio ionizado sobe. Quando o cálcio total desce para 7,6 a 8,0 mg/dL a secreção sobe até cerca de cinco vezes o basal.
• O mesmo recetor, no ramo ascendente espesso da ansa de Henle, aumenta a excreção de cálcio. É por isso que as mutações do recetor mexem ao mesmo tempo na paratormona e na calciúria.
• O calcitriol trava a transcrição do gene da paratormona. O fator de crescimento dos fibroblastos 23 (FGF23), hormona fosfatúrica produzida pelos osteócitos, também suprime a paratormona e inibe a 1-alfa-hidroxilase.
• O magnésio tem efeito semelhante ao do cálcio, mas a hipomagnesemia grave (abaixo de 0,4 mmol/L, cerca de 1 mg/dL) faz o contrário do esperado: bloqueia a secreção e cria resistência periférica à paratormona.

Vitamina D e calcitonina

• A vitamina D, feita na pele ou ingerida, é hidroxilada no fígado em 25-hidroxivitamina D e no túbulo proximal em calcitriol; esta segunda etapa é estimulada pela paratormona e travada pelo FGF23.
• A 25-hidroxivitamina D mede as reservas. O calcitriol só se doseia quando se suspeita de produção fora do rim, nas granulomatoses e nos linfomas.
• A calcitonina das células C tem pouco papel no cálcio do adulto: nem o excesso (carcinoma medular) nem a falta (tiroidectomia total) alteram a calcemia.

Medir bem

• Cálcio total corrigido para a albumina ou, melhor, cálcio ionizado, sobretudo no doente crítico, na alcalose e quando se suspeita de hiperparatiroidismo com cálcio normal.
• Paratormona intacta (ensaio de segunda ou terceira geração), colhida ao mesmo tempo que o cálcio. A biotina interfere com alguns ensaios e dá valores falsamente baixos: suspende-se 48 horas antes.
• Na primeira linha entram também o fósforo, o magnésio, a creatinina e a 25-hidroxivitamina D.

Hipercalcemia: a paratormona separa

• O hiperparatiroidismo e a malignidade explicam cerca de 90% das hipercalcemias.
• Uma hipercalcemia assintomática com mais de um ano de evolução raramente é tumoral; a malignidade evolui depressa e traz os sinais do tumor.

Hipocalcemia: paratormona e fósforo

Anatomia patológica

• A doença multiglandular é a das formas hereditárias e a do lítio.
• Na hiperplasia de células principais o aumento pode ser tão assimétrico que algumas glândulas parecem normais.

Genética

• Mais de 10% dos doentes têm uma mutação num de cerca de dez genes.

• Nos adenomas esporádicos encontram-se a perda somática dos dois alelos do MEN1 e a sobre-expressão da ciclina D1. O carcinoma tem outra via: mutação do CDC73, às vezes germinativa, o que obriga a estudar a família.
• O lítio desloca para a direita a curva de secreção, sendo preciso mais cálcio para travar a paratormona; dá hipercalcemia em cerca de 10% dos doentes tratados.

Fisiopatologia

• O ponto de regulação está mais alto e a célula expressa menos recetor sensor do cálcio.
• A reabsorção óssea aumenta e perde-se sobretudo osso cortical (terço distal do rádio, anca), com relativa preservação do trabecular (coluna).
• O excesso de calcitriol aumenta a absorção intestinal de cálcio e a calciúria, daí a litíase e a nefrocalcinose. A fosfatúria baixa o fósforo.

Confirmar

• Cálcio corrigido alto com paratormona alta ou inapropriadamente normal, em duas ocasiões com pelo menos 2 semanas de intervalo.
• Acompanha: fósforo baixo ou no limite inferior, acidose metabólica hiperclorémica ligeira, calcitriol normal ou alto, calciúria normal ou alta.
• A fosfatase alcalina está alta em cerca de 10%: sinal de doença óssea de alta remodelação e de risco de hipocalcemia depois de operar.

Excluir as imitações

• A razão entre a depuração do cálcio e a da creatinina calcula-se com o cálcio e a creatinina da urina de 24 horas e do sangue. Abaixo de 0,01 favorece a forma familiar (é o caso de 70 a 80% dessas famílias); acima de 0,02 é o habitual no primário. Mas até 20% dos primários ficam abaixo de 0,01, e cerca de 40% dos doentes das duas doenças caem entre 0,01 e 0,02: aí decide a genética.
• O lítio, as tiazidas, o défice de vitamina D e a doença renal crónica baixam a calciúria e falseiam o teste.

Hiperparatiroidismo normocalcémico

• Cálcio total corrigido e cálcio ionizado normais, com paratormona elevada em pelo menos duas ocasiões ao longo de 3 a 6 meses.
• Só se diagnostica depois de excluídas as causas de hiperparatiroidismo secundário: défice de vitamina D, doença renal crónica, má absorção de cálcio, hipercalciúria de origem renal, tiazidas, lítio, bifosfonato ou denosumab.

Avaliar os órgãos-alvo

• Densitometria em três locais: coluna lombar, anca e terço distal do rádio, que é o local mais cortical e o mais atingido. Pesquisa de fraturas vertebrais por radiografia ou morfometria vertebral.
• Rim: depuração da creatinina (ou taxa de filtração estimada), calciúria de 24 horas com fatores de risco de litíase, e imagem (radiografia, ecografia ou tomografia computorizada) para litíase e nefrocalcinose.
• Não se pedem por rotina provas neurocognitivas, cardiovasculares ou digestivas.

Genética

• Aconselhamento e teste genético abaixo dos 30 anos, na doença multiglandular, com história familiar de hipercalcemia ou de síndrome associado, no adenoma atípico e no carcinoma.

Localização

• A imagem não diagnostica nem exclui: pede-se só depois de decidida a cirurgia, para escolher a abordagem.
• Ecografia cervical de alta resolução, cintigrafia de subtração com sestamibi marcado com tecnécio 99m e tomografia computorizada de quatro dimensões com contraste.
• Imagem negativa ou discordante não contraindica a operação: faz-se exploração cervical bilateral.

Quem operar

• A paratiroidectomia é o único tratamento que cura e cura a grande maioria (cerca de 98% nos ensaios). É uma opção para todos os doentes sem contraindicação e recomenda-se a todos os sintomáticos.
• No assintomático, basta um destes critérios:

• Queixas neurocognitivas, qualidade de vida e alterações cardiovasculares não são, por si, indicação: a evidência de benefício é inconclusiva.

A operação

• Por cirurgião experiente; em regra considera-se como tal quem faz pelo menos 50 paratiroidectomias por ano.
• Adenoma localizado: paratiroidectomia seletiva, minimamente invasiva, com ou sem doseamento intraoperatório da paratormona; sucesso de 95 a 97%. O critério habitual de sucesso é a paratormona descer pelo menos 50% em relação ao valor mais alto antes da incisão ou da excisão, 10 minutos depois de retirar a glândula.
• Exploração bilateral: imagem negativa ou discordante, suspeita de doença multiglandular, formas hereditárias.
• Hiperplasia: paratiroidectomia subtotal, que retira três glândulas e meia e deixa cerca de 50 mg bem vascularizados, marcados com clipe; ou total com autotransplante de pequenos fragmentos no músculo braquiorradial do antebraço não dominante, onde uma recidiva se reopera com facilidade. Criopreserva-se tecido.
• Carcinoma: excisão em bloco com o lobo tiroideu homolateral, os tecidos aderentes e os gânglios contíguos, sem romper a cápsula. Suspeita-se antes de operar pelo cálcio acima de 14 mg/dL, pela paratormona muito alta e pela massa palpável.
• Complicações em mãos experientes: lesão permanente do nervo laríngeo recorrente em cerca de 1%, doença persistente ou recidiva em 2 a 5%, hematoma cervical em 0,5%. O hipoparatiroidismo fica abaixo de 10% mesmo nas ressecções multiglandulares.

Quem não é operado

• Vigilância: cálcio e 25-hidroxivitamina D uma vez por ano; depuração da creatinina ou taxa de filtração anual; densitometria em três locais a cada 1 a 2 anos; imagem renal, calciúria e imagem vertebral quando houver indicação clínica.
• Cálcio da dieta normal, não restringido: 800 mg por dia na mulher abaixo dos 50 anos e no homem abaixo dos 70; 1000 mg acima dessas idades.
• Vitamina D: manter a 25-hidroxivitamina D acima de 30 ng/mL e abaixo do limite superior (cerca de 50 ng/mL), com colecalciferol. Repor a vitamina D antes da cirurgia é seguro.
• Passa a ter indicação cirúrgica se o cálcio subir de forma consistente mais de 1 mg/dL acima do limite, se surgir fratura de baixo impacto ou cálculo renal, se o T-score chegar a menos 2,5 ou se a depuração da creatinina cair de forma significativa.

Fármacos, quando há indicação e não se opera

• Doença autossómica dominante, quase sempre por mutação inativadora de um alelo do recetor sensor do cálcio (tipo 1); as formas 2 e 3 envolvem genes da via de sinalização do recetor.
• Na paratiroide, o recetor «lê» o cálcio como baixo: a paratormona fica normal ou ligeiramente alta perante um cálcio alto, a partir de glândulas normais.
• Na ansa de Henle, o mesmo defeito faz reabsorver cálcio e magnésio em excesso: calciúria baixa e magnésio no limite superior ou alto. A hipocalciúria não depende da paratormona: persiste mesmo depois de uma paratiroidectomia.
• A homozigotia, quase sempre por consanguinidade, dá o hiperparatiroidismo neonatal grave, com hipercalcemia grave nos primeiros dias de vida.
• Há uma forma adquirida, por anticorpos contra o recetor, em doentes com doença autoimune.

• Hipercalcemia ligeira, estável e assintomática, muitas vezes presente desde a primeira década de vida; o hiperparatiroidismo primário é raro antes dos 10 anos.
• Reabsorção renal de cálcio acima de 99% (abaixo de 99% no primário), calciúria de 24 horas abaixo de 100 mg e razão entre a depuração do cálcio e a da creatinina abaixo de 0,01.
• A razão tem sobreposição com o primário, sobretudo entre 0,01 e 0,02. Mede-se sem tiazida nem lítio e com a vitamina D reposta, porque todos baixam a calciúria.
• Pedir cálcio aos familiares de primeiro grau; o teste genético decide quando a bioquímica fica na zona cinzenta ou antes de uma cirurgia num doente jovem.

• Não se opera e, sem queixas, não se trata: a paratiroidectomia não corrige a hipercalcemia e, nos doentes operados antes de a doença ser conhecida, deixou hipoparatiroidismo permanente.
• A exceção é o hiperparatiroidismo neonatal grave, que obriga a paratiroidectomia total urgente; o cinacalcet pode servir de ponte.
• A forma autoimune responde ao tratamento da doença de base e aos corticoides.

• Na doença renal a sequência é: a filtração desce, o fósforo fica retido e estimula o FGF23 e a paratormona; o FGF23 inibe a 1-alfa-hidroxilase; o calcitriol baixo reduz a absorção de cálcio e deixa de travar o gene da paratormona. As glândulas crescem, primeiro de forma difusa e depois nodular.
• No défice de vitamina D a hipofosfatemia é mais marcada do que a hipocalcemia, porque a paratormona continua eficaz a eliminar fosfato mesmo quando já não chega para o cálcio.

• Na doença renal crónica, cálcio, fósforo, paratormona e fosfatase alcalina vigiam-se a partir do estádio G3a. Em diálise, o objetivo é manter a paratormona entre 2 e 9 vezes o limite superior; fora da diálise o valor ideal não se conhece e valoriza-se sobretudo a subida progressiva.
• Os ensaios de segunda geração medem também fragmentos inativos da hormona, que se acumulam na doença renal e sobrestimam a hormona ativa.
• O hiperparatiroidismo normocalcémico primário só se admite depois de excluídas todas estas causas.

Défice de vitamina D e má absorção

• Colecalciferol e cálcio até corrigir o défice, e tratar a causa; a paratormona normaliza em semanas quando a causa se resolve.

Doença renal crónica

• Baixar o fósforo em direção ao normal (dieta, quelantes às refeições, limitando os que contêm cálcio) e evitar a hipercalcemia. Corrigir o défice de 25-hidroxivitamina D.
• Fora da diálise, não se usam calcitriol nem análogos por rotina; reservam-se para os estádios G4 e G5 com hiperparatiroidismo grave e progressivo.
• Em diálise, quando é preciso baixar a paratormona: calcimiméticos (cinacalcet, etelcalcetide), calcitriol ou análogos da vitamina D (paricalcitol), isolados ou associados.
• Não suprimir demais: uma paratormona demasiado baixa leva à doença óssea adinâmica.

Paratiroidectomia

• No hiperparatiroidismo grave que não responde ao tratamento médico: hipercalcemia, prurido, dor óssea, fraturas, calcificações extensas, calcifilaxia com hiperparatiroidismo documentado, glândulas volumosas na ecografia.
• Técnica: subtotal ou total com autotransplante, com timectomia cervical, porque 15 a 20% destes doentes têm uma glândula no timo ou na gordura peritímica. A paratiroidectomia total sem autotransplante está contraindicada em quem pode vir a ser transplantado.

Terciário depois do transplante

• O transplante resolve o secundário na maioria dos doentes. Opera-se se a secreção autónoma persistir mais de um ano depois de um transplante bem-sucedido, com hipercalcemia, hipofosfatemia, osteopenia grave ou sintomas.
• O cinacalcet é alternativa eficaz, mas o seu efeito a longo prazo no enxerto é desconhecido.

• Sem paratormona, o rim perde cálcio e retém fósforo e não produz calcitriol, pelo que a absorção intestinal de cálcio também cai: hipocalcemia com hiperfosfatemia.
• Como falta o efeito da paratormona no túbulo distal, o rim perde mais cálcio para o mesmo cálcio no sangue: é essa a razão da hipercalciúria quando se trata.
• Na mutação ativadora do recetor sensor do cálcio (hipocalcemia autossómica dominante), a glândula e o rim «leem» o cálcio como alto: paratormona baixa e calciúria alta mesmo com o cálcio baixo.

• Cálcio corrigido ou ionizado baixo, paratormona baixa ou inapropriadamente normal, fósforo alto ou no limite superior.
• Completam: magnésio, 25-hidroxivitamina D, creatinina e calciúria de 24 horas, que serve de base à vigilância renal.
• A história de cirurgia cervical, mesmo antiga, dá quase sempre a causa. Sem cirurgia, procuram-se autoimunidade, formas genéticas (sobretudo em jovens e com história familiar) e infiltração.

Aguda e sintomática

• Gluconato de cálcio endovenoso em bólus lento e depois em perfusão, com monitorização eletrocardiográfica; corrigir o magnésio se estiver baixo.
• Se for preciso cálcio endovenoso mais de 2 a 3 dias, inicia-se cálcio oral com calcitriol, que atua depressa e deixa de atuar poucos dias depois de suspenso.

Crónico: tratamento convencional

• Cálcio oral repartido ao longo do dia e vitamina D ativa (calcitriol ou alfacalcidol), porque sem paratormona o rim não faz a 1-alfa-hidroxilação. Mantém-se a 25-hidroxivitamina D no intervalo normal (75 a 125 nmol/L) com colecalciferol.
• Objetivos:

• Com hipercalciúria: tiazida (25 a 100 mg por dia) com dieta pobre em sódio, que baixa a excreção de cálcio.
• A calciúria, a função renal e a imagem renal vigiam-se regularmente, porque o tratamento convencional repõe o cálcio no sangue mas não a reabsorção renal que a paratormona fazia.

Paratormona de substituição

• Indicada quando o tratamento convencional não chega: hipocalcemia sintomática ou mal controlada, hiperfosfatemia, insuficiência renal, hipercalciúria ou má qualidade de vida.
• Na União Europeia está aprovada desde novembro de 2023 a palopegteriparatida, pró-fármaco da paratormona (1 a 34) de libertação contínua, em injeção subcutânea diária, para o hipoparatiroidismo crónico do adulto. Reduz ou dispensa o cálcio e a vitamina D ativa.

• Resistência dos órgãos-alvo à paratormona, por defeito da subunidade alfa da proteína G estimuladora (gene GNAS, cromossoma 20) ou de passos seguintes da sinalização. O resultado é bioquímica de hipoparatiroidismo com paratormona alta.
• O gene tem imprinting: no túbulo proximal e na tiroide só o alelo materno é expresso.
  • Mutação herdada da mãe: resistência hormonal e osteodistrofia de Albright (tipo 1A).
  • Mutação herdada do pai: só a osteodistrofia, sem resistência (pseudo-pseudo-hipoparatiroidismo).
• Tipo 1B: defeito de metilação do alelo materno, com resistência renal à paratormona e, na maioria, sem osteodistrofia.
• O túbulo distal continua a responder, pelo que a calciúria é baixa.

• Nos tipos 1A e 1B a paratormona exógena não faz subir o AMP cíclico urinário, que é a prova clássica da resistência; hoje o diagnóstico confirma-se por estudo genético e de metilação do GNAS.
• Antes de admitir uma resistência sem osteodistrofia, excluem-se o défice de vitamina D e a hipomagnesemia.

• Como no hipoparatiroidismo, com cálcio e calcitriol, em regra em doses mais altas.
• Como o túbulo distal responde, a hipercalciúria e a nefrocalcinose são raras, salvo sobretratamento, sobretudo depois de terminados a puberdade e o crescimento, quando as doses devem baixar.
• O alvo é o cálcio normal com a paratormona no intervalo normal ou pouco acima, e a calciúria vigiada.
• Tratar o hipotiroidismo e as outras resistências associadas.