Doença de Paget e outras displasias ósseas

• Doença focal da remodelação óssea: aumento da reabsorção por osteoclastos anormais, seguido de formação acelerada de osso desorganizado, um mosaico de osso entrelaçado e lamelar.
• Pode atingir um osso (monostótica) ou vários (poliostótica). As lesões iniciais podem crescer dentro do osso, mas raramente aparecem lesões em ossos novos.
• Locais mais atingidos: bacia, vértebras, crânio, fémur e tíbia.
• Prevalência em radiografias depois dos 55 anos: 2,5% nos homens e 1,6% nas mulheres. Mais frequente no homem e em populações de origem europeia; o risco aproximadamente duplica em cada década depois dos 50 anos.
• A prevalência e a gravidade estão a diminuir, e a idade de diagnóstico a aumentar.

Genética e ambiente

• História familiar em 15 a 25% dos doentes, que aumenta sete a dez vezes a prevalência nos familiares de primeiro grau.
• Mutações do SQSTM1 (proteína p62) em 40 a 50% das formas familiares e em 5 a 10% das esporádicas.
• A hipótese de infeção crónica por paramixovírus (sarampo, vírus sincicial respiratório) tem apoio histológico, mas nunca se cultivou vírus vivo do osso pagético.
• Formas raras de início precoce: a doença de Paget juvenil (osteoprotegerina) e a associação a miopatia de corpos de inclusão e demência frontotemporal (proteína VCP).

Mecanismos

• Os osteoclastos pagéticos são mais numerosos e maiores, com até 100 núcleos (3 a 5 no normal), e hipersensíveis ao ligando do RANK e à 1,25-di-hidroxivitamina D.
• A formação acompanha a reabsorção: a remodelação é alta e a massa óssea normal ou aumentada.
• Três fases, que coexistem em locais diferentes: lítica, com hipervascularização; mista, com osso entrelaçado; e esclerótica, de osso denso e menos vascular.
• O osso fica expandido, menos compacto e mais vascular, e por isso deforma e fratura.

• A maioria é assintomática: fosfatase alcalina elevada numa análise de rotina ou radiografia pedida por outro motivo.
• A dor óssea é o sintoma mais frequente, referida por cerca de 73% dos doentes nas séries clínicas. Vem da hipervascularização, das lesões líticas, das fraturas e da deformidade.
• Artrose secundária da anca e do joelho, pelo encurvamento do fémur e da tíbia e pela carga anómala.
• Deformidade: encurvamento dos ossos longos, aumento do crânio com bossa frontal, cifose; pele quente sobre o osso atingido.
• Coluna: lombalgia por vértebras aumentadas, fraturas vertebrais e estenose do canal.
• Crânio: cefaleias e aumento do perímetro; o estreitamento dos buracos da base dá surdez (lesão do nervo coclear pelo temporal) e parésias de pares cranianos; o amolecimento da base dá platibasia, com risco de compressão do tronco cerebral.
• Ossos da face: deformidade e perda de dentes.

Quando tratar: duas posições

As duas guidelines de referência concordam em tratar a dor e divergem no doente sem sintomas.

• Na Endocrine Society são também indicações a cefaleia, a radiculopatia ou a artropatia pagéticas, as complicações neurológicas e a hipercalciúria da imobilização.
• A guideline de 2019 recomenda tratar para aliviar sintomas, e não para normalizar a fosfatase alcalina. Assenta num ensaio de mais de 1200 doentes que não mostrou diferença entre tratar sintomas e tratar para normalizar a fosfatase alcalina; a crítica que lhe faz o Harrison é que o ácido zoledrónico não foi usado.

Bisfosfonatos

• Ácido zoledrónico 5 mg endovenoso em dose única, em perfusão de pelo menos 15 minutos (mais lenta no idoso ou com função renal reduzida). Normaliza a fosfatase alcalina em cerca de 90% aos 6 meses, e 88% ainda a tinham normal 5 anos depois.
• Antes: assegurar cálcio e vitamina D adequados. O osso pagético continua a formar osso quando a reabsorção é travada e pode aparecer hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundário.
• Contraindicado com taxa de filtração glomerular abaixo de 35 mL/min.
• Síndrome gripal depois da primeira perfusão em 20 a 25%; atenua-se com paracetamol ou anti-inflamatório.
• Alternativas orais na doença ligeira ou com alguma insuficiência renal: risedronato 30 mg por dia durante 2 meses ou alendronato 40 mg por dia durante 6 meses, em jejum, com a pessoa de pé e sem comer nem beber durante 30 a 60 minutos.
• Calcitonina subcutânea só quando os bisfosfonatos não podem ser usados; o denosumab não está aprovado para esta indicação.

Seguimento

• Fosfatase alcalina 6 a 12 semanas depois do tratamento e, após o ácido zoledrónico, a cada 1 a 2 anos (Endocrine Society). Os marcadores detetam a recidiva melhor do que os sintomas.

Cirurgia e outras medidas

• Analgésicos, fisioterapia e, na artrose que não responde ao tratamento médico, prótese da anca ou do joelho.
• Cirurgia para fratura ou fratura iminente e para corrigir o alinhamento.

Ósseas e articulares

• Fraturas, sobretudo na diáfise do fémur e na região subtrocantérica, em zonas líticas ativas.
• Artrose secundária das articulações vizinhas do osso deformado.

Neurológicas

• Surdez, parésias de pares cranianos, estenose do canal vertebral e compressão do tronco cerebral pela platibasia.
• A compressão medular pode vir do osso aumentado ou de roubo vascular, em que o osso hipervascular desvia sangue da medula. Défice motor, nível sensitivo ou alteração dos esfíncteres pedem ressonância urgente e avaliação cirúrgica.
• Não está demonstrado que o bisfosfonato impeça a progressão da surdez.

Metabólicas e cardiovasculares

• Hipercalcemia e hipercalciúria por imobilização de um doente com doença ativa, rara, com risco de litíase.
• Insuficiência cardíaca de alto débito pelas comunicações arteriovenosas no osso, quando a doença ocupa 15 a 35% do esqueleto e a fosfatase alcalina está quatro vezes acima do normal. É rara e surge sobretudo com cardiopatia prévia.

Neoplasias

• Sarcoma em menos de 1% (cerca de 0,3% na guideline de 2019), sobretudo osteossarcoma, mais na bacia e também no fémur, no úmero, na coluna e no crânio.
• Apresenta-se com dor nova e tumefação num osso pagético antes sem dor; a imagem mostra lise e destruição cortical.
• Ressonância e referenciação a centro de sarcomas; a biópsia faz-se, por regra, pelo cirurgião que vai fazer o tratamento definitivo. Tratamento com quimioterapia e excisão alargada. Sobrevida aos 5 anos abaixo de 10%.
• Tumor de células gigantes benigno junto ao osso pagético, que responde a glicocorticoides.

• Doença esporádica em que o osso é substituído por tecido fibroso com osso entrelaçado imperfeito, em lesões expansivas.
• Causa: mutação pós-zigótica ativadora do GNAS (subunidade alfa da proteína Gs), com ativação constante da via do AMP cíclico. Por ser em mosaico, a extensão varia de doente para doente.
• Monostótica: a forma mais frequente, diagnosticada entre os 20 e os 30 anos, sem lesões cutâneas.
• Poliostótica: manifesta-se antes dos 10 anos e pode progredir; atinge maxilar e outros ossos craniofaciais, costelas e fémur ou tíbia proximais.
• Síndrome de McCune-Albright: displasia fibrosa poliostótica, manchas café com leite e hiperfunção endócrina. A puberdade precoce é cerca de 10 vezes mais frequente na rapariga.

• As lesões não curam sozinhas. Os bisfosfonatos endovenosos podem melhorar a dor.
• Cirurgia para prevenir fratura patológica ou destruição articular e para descomprimir nervos.
• Transformação sarcomatosa em menos de 1%, na face ou no fémur. A radioterapia aumenta esse risco e não trata a doença.
• As lesões podem acalmar na puberdade e progredir na gravidez ou com estrogénios.

• Redução grave da massa óssea que torna o osso frágil. Mais de 86% dos doentes têm mutações heterozigóticas no COL1A1 ou no COL1A2, os genes do colagénio tipo I; há formas recessivas raras por genes da maturação do colagénio.
• O tipo I é autossómico dominante, com frequência de cerca de 1 em 15 000 a 20 000 nascimentos.

• Nas formas letais por mutação nova, o mosaicismo germinativo de um dos pais dá uma probabilidade de cerca de 7% de o irmão seguinte ser afetado.

• Objetivo: menos fraturas, menos dor, mais mobilidade. Fisioterapia e terapia ocupacional.
• Cálcio e vitamina D adequados ao peso.
• Bisfosfonatos: base do tratamento em muitos centros na criança com doença moderada a grave.
• Ortopedia: correção das deformidades dos ossos longos e da escoliose, com hastes intramedulares.
• Na mulher, mais fraturas na gravidez e depois da menopausa.

• Grupo de doenças em que o osteoclasto não reabsorve e o osteoblasto forma osso normalmente: o osso fica denso mas frágil («osso de mármore»).
• Forma infantil grave, autossómica recessiva, com incidência de 1 em 200 000 a 500 000 nascimentos; cerca de metade por mutação do TCIRG1, da bomba de protões do osteoclasto.
• Forma do adulto, autossómica dominante (tipo II, gene CLCN7), com prevalência de 1 em 100 000 a 500 000.
• A deficiência de anidrase carbónica II dá osteopetrose com acidose tubular renal e calcificações cerebrais.

• Forma relativamente frequente de baixa estatura com membros curtos: 1 em 15 000 a 40 000 nascimentos.
• Mutação ativadora do FGFR3 (recetor 3 do fator de crescimento dos fibroblastos), que trava a proliferação dos condrócitos da cartilagem de crescimento.
• Autossómica dominante, mas a maioria dos casos são mutações novas. A forma homozigótica é grave e pode ser letal no recém-nascido.