Distúrbios do córtex suprarrenal

Porque aparece cada sinal

A enzima que protege o recetor mineralocorticoide

• No rim, a 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 converte o cortisol em cortisona, inativa, e impede-o de ocupar o recetor mineralocorticoide.
• Quando o cortisol é muito alto, a enzima satura e o cortisol passa a agir como aldosterona: hipertensão, hipocaliemia e alcalose, mais marcadas no ectópico e no carcinoma.
• O alcaçuz inibe a mesma enzima e dá o mesmo quadro, com renina e aldosterona ambas baixas.

Porque a ACTH alta pigmenta e porque a outra suprarrenal atrofia

• A ACTH e a hormona estimulante dos melanócitos saem da mesma pró-hormona (pró-opiomelanocortina): ACTH muito alta escurece os nós dos dedos, as cicatrizes e as zonas de fricção, sobretudo no ectópico.
• O tumor corticotrofo conserva parte da regulação: é suprimido por doses altas de dexametasona e responde à CRH (hormona libertadora de corticotrofina). O tumor ectópico, em regra, não.
• O adenoma suprarrenal autónomo suprime a ACTH, e a suprarrenal contralateral atrofia. É por isso que depois de o tirar há insuficiência suprarrenal.

Primeiro confirma-se o hipercortisolismo, depois pergunta-se se depende da ACTH, e só no fim se pede imagem. A maioria dos erros de diagnóstico, com imagens e cirurgias inúteis, vem de inverter esta ordem.

Quem testar

• Excluído o corticoide exógeno, testa-se quem tem vários sinais e progressivos, sobretudo os mais discriminativos, e todo o doente com incidentaloma suprarrenal.

Passo 1: confirmar o hipercortisolismo

• O diagnóstico exige resultados anormais concordantes. A perda do vale noturno do cortisol é das primeiras alterações.
• Numa mulher sob estrogénio oral, repete-se a supressão 4 a 6 semanas depois de o suspender, ou usa-se outro teste. Com depuração da creatinina abaixo de 60 mL/min prefere-se o cortisol salivar.
• Pseudo-Cushing: alcoolismo crónico, doença psiquiátrica (depressão), diabetes tipo 2 e doença renal crónica ativam o eixo e dão elevações ligeiras. Repetir e reavaliar é muitas vezes o que os separa.

Passo 2: dependente ou independente da ACTH

• ACTH abaixo de 10 pg/mL: independente da ACTH, causa suprarrenal. Pede-se TC das suprarrenais sem contraste, que mede a densidade em unidades Hounsfield.
• ACTH acima de 20 pg/mL: dependente da ACTH, hipófise ou ectópico.
• Entre 5 e 20 pg/mL fica cerca de 30% dos doentes, numa zona cinzenta que obriga a repetir e a provas dinâmicas.

Passo 3: hipófise ou ectópico

• Ressonância hipofisária com gadolínio: não mostra o tumor em até 40% dos doentes.
• Supressão com dexametasona em dose alta (8 mg): queda do cortisol de 50% ou mais favorece a hipófise; a maior parte dos ectópicos não suprime.
• Cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores: gradiente de ACTH central para periférico acima de 2 em basal ou acima de 3 depois da CRH indica doença de Cushing. Não serve para lateralizar o tumor e faz-se sem fármacos que baixem o cortisol. É obrigatório com lesão abaixo de 6 mm ou ressonância normal, e dispensável com tumor de 10 mm ou mais e provas concordantes.
• Se apontar para ectópico: TC de cortes finos do tórax e do abdómen (pulmão, timo, pâncreas), ressonância do tórax e cintigrafia com análogos da somatostatina.

Remover a causa

• Na doença de Cushing, a remissão reconhece-se por um cortisol pós-operatório abaixo de 2 µg/dL (55 nmol/L). A recidiva é possível anos depois, e a vigilância é para a vida.
• Se a cirurgia hipofisária falhar: nova cirurgia, radioterapia ou radiocirurgia, fármacos, ou suprarrenalectomia bilateral, que cura de imediato mas obriga a substituição de glucocorticoide e mineralocorticoide para sempre e expõe à síndrome de Nelson.

Fármacos que baixam o cortisol

• Inibidores da esteroidogénese: metirapona, cetoconazol (hepatotóxico) e osilodrostato, por via oral; etomidato endovenoso em perfusão, em dose não anestésica, no hipercortisolismo grave.
• Mitotano, adrenolítico, sobretudo no carcinoma.
• Usam-se no hipercortisolismo grave antes da cirurgia (hipocaliemia refratária, psicose aguda), quando a cirurgia falha ou não é possível, e no carcinoma metastizado. Todos podem causar insuficiência suprarrenal.

Depois de tirar a fonte

• O eixo fica suprimido: começa-se hidrocortisona na cirurgia e faz-se desmame lento. A recuperação leva meses ou anos e às vezes não acontece: recupera em cerca de 80% dos ectópicos, 60% das doenças de Cushing e 40% dos Cushing suprarrenais.
• Durante o desmame surgem sintomas de privação (cansaço, dores articulares, humor em baixo), mesmo com o eixo a recuperar.

O que se trata ao mesmo tempo

• Hipertensão, diabetes, osteoporose e hipocaliemia, e profilaxia do tromboembolismo à volta da cirurgia.

O que cada hormona em falta explica

Autoimunidade e genética

• Cerca de 80% dos doentes com doença de Addison autoimune têm anticorpos anti-21-hidroxilase.
• Síndrome poliglandular tipo 1: autossómica recessiva, por mutação do gene AIRE; candidíase mucocutânea crónica na infância, anos antes, hipoparatiroidismo e insuficiência suprarrenal.
• Síndrome poliglandular tipo 2: muito mais frequente, poligénica, ligada ao HLA-DR3, no adulto; junta doença autoimune da tiroide, vitiligo, falência ovárica prematura e, menos vezes, diabetes tipo 1 e anemia perniciosa.
• Adrenoleucodistrofia ligada ao X: 1 em cada 20 000 rapazes; acumulam-se ácidos gordos de cadeia muito longa; em 15% a insuficiência suprarrenal é a única manifestação.

Supressão do eixo por corticoide

• O glucocorticoide acima da dose fisiológica suprime a CRH e a ACTH, e a fasciculada atrofia. A aldosterona não é afetada. A recuperação completa pode levar um ano ou mais.

Na suspeita de crise

• Colhe-se cortisol e ACTH, e trata-se logo. As provas formais ficam para quando o doente estiver estável.

Confirmar

• Prova de estimulação com ACTH sintética (tetracosactido), 250 µg endovenosos ou intramusculares, com cortisol aos 30 ou 60 minutos: pico abaixo de 500 nmol/L (18 µg/dL) confirma. Com doseamento por espectrometria de massa o limiar é mais baixo.
• Quando a prova não é possível, um cortisol matinal abaixo de 140 nmol/L (5 µg/dL) com ACTH alta sugere insuficiência primária, a confirmar depois.
• Um cortisol ao acaso vale pouco, porque o ritmo circadiano o baixa ao fim do dia.
• Os estrogénios orais sobem a globulina de ligação e o cortisol total pode parecer normal com o livre baixo.
• Nas primeiras 4 semanas depois de uma lesão hipofisária a prova pode ser falsamente normal, porque a suprarrenal ainda não atrofiou. Aí a alternativa é a prova de hipoglicemia insulínica, feita por especialista e contraindicada na diabetes, na doença cardiovascular e na epilepsia.

Primária ou secundária

• ACTH acima de 2 vezes o limite superior: primária; renina alta confirma o défice de aldosterona.
• ACTH baixa ou inapropriadamente normal: secundária.

Procurar a causa

Crise suprarrenal

• Hidrocortisona 100 mg endovenosa em bólus (50 mg/m² na criança), seguida de 200 mg nas 24 horas (50 a 100 mg/m² na criança), em perfusão contínua ou em bólus repartidos.
• Soro fisiológico, 1000 mL na primeira hora, com monitorização cardíaca; glicose se houver hipoglicemia.
• Em dose alta, a hidrocortisona já ocupa o recetor mineralocorticoide: a fludrocortisona só começa quando a dose diária desce abaixo de 50 mg.
• Se não houver hidrocortisona, prednisolona; a dexametasona é o último recurso.
• Trata-se o precipitante, e vigia-se a subida do sódio, que pode ser rápida quando o cortisol volta a travar a vasopressina.

Substituição crónica

• A dexametasona não se usa na substituição crónica, pelos efeitos cushingoides.
• Equivalências aproximadas: 1 mg de hidrocortisona corresponde a 0,2 mg de prednisolona e a 0,025 mg de dexametasona.
• Na secundária não se dá fludrocortisona, e o glucocorticoide começa-se sempre antes da levotiroxina.
• A fenitoína acelera o metabolismo da fludrocortisona e pode obrigar a subir a dose.

Regras dos dias de doença

• Febre acima de 38 °C: duplicar a hidrocortisona; acima de 39 °C: triplicar; até recuperar, em regra 2 a 3 dias. A fludrocortisona não muda.
• Vómitos ou impossibilidade de tomar por boca: hidrocortisona 100 mg injetável e ida à urgência.
• Cirurgia major, trauma grave ou parto: 100 mg endovenosos e depois 200 mg nas 24 horas.
• Todos levam cartão de emergência, identificação e kit de hidrocortisona injetável, e são treinados, com a família, a usá-lo.

Corticoterapia prolongada e desmame

• Está em risco quem faz, durante 3 a 4 semanas ou mais, dose acima da fisiológica (mais de 15 a 25 mg de hidrocortisona, ou 4 a 6 mg de prednisolona, por dia), e também quem usa corticoide inalado ou tópico há mais de 1 ano ou teve uma infiltração nos últimos 2 meses.
• Não se testa o eixo enquanto a dose é suprafisiológica. Reduz-se até à dose fisiológica e só então se mede o cortisol da manhã:

• Enquanto o eixo não recupera, aplicam-se as doses de stress.
• A síndrome de privação (mal-estar, mialgias, humor em baixo durante o desmame) é frequente; se for grave, sobe-se a dose temporariamente e alarga-se o desmame.

• No túbulo distal, a aldosterona abre o canal epitelial de sódio: retém sódio e água e perde potássio e hidrogeniões. Daí a hipertensão, a hipocaliemia e a alcalose metabólica. O sódio fica normal, porque a água acompanha o sódio.
• A aldosterona lesa diretamente o coração e o rim, com remodelagem e fibrose, para lá do que a tensão explicaria. Os doentes têm também mais osteoporose, diabetes tipo 2 e disfunção cognitiva.
• Parte deles tem secreção autónoma ligeira de cortisol ao mesmo tempo.
• Os tiazídicos, ao levar mais sódio ao túbulo distal, agravam a hipocaliemia.

Excesso mineralocorticoide sem aldosterona

Hipertensão com hipocaliemia e renina e aldosterona ambas baixas faz pensar noutra substância a ocupar o recetor:

Rastreio

• A recomendação da Endocrine Society (sociedade norte-americana de endocrinologia) de 2025 é rastrear todos os hipertensos, e não só os de perfil suspeito.
• Doseiam-se aldosterona, renina (atividade ou concentração) e potássio, e calcula-se a relação aldosterona sobre renina, com limiares próprios de cada laboratório e ensaio.
• Não é preciso suspender os anti-hipertensores para o primeiro rastreio, mas interpreta-se com eles em mente:

• O potássio baixo baixa a aldosterona: corrige-se antes de interpretar.
• Se o resultado for duvidoso num doente de alto risco, repete-se depois de ajustar a medicação, controlando a tensão com verapamil, bloqueadores alfa-1, hidralazina ou moxonidina.

Confirmação

• A prova de referência é a sobrecarga salina: 2 L de soro fisiológico endovenoso em 4 horas, com o doente sentado; a aldosterona que não suprime confirma a autonomia.
• Dispensa-se quando a probabilidade é alta (hipocaliemia espontânea, renina suprimida e aldosterona elevada) ou quando o resultado não mudaria o tratamento.

Unilateral ou bilateral

• Faz-se só se o doente for candidato a cirurgia e a quiser. A TC das suprarrenais exclui o carcinoma e mostra a anatomia, mas não chega para decidir: falha lesões abaixo de 5 mm, e um nódulo visível pode ser um adenoma não funcionante.
• O cateterismo das veias suprarrenais compara a relação aldosterona sobre cortisol dos dois lados; é lateralizado quando um lado tem pelo menos o dobro do outro. Suspendem-se os antagonistas mineralocorticoides 4 a 6 semanas antes.
• Dispensa-se o cateterismo:
  • abaixo dos 35 anos com excesso marcado de aldosterona, hipocaliemia e adenoma unilateral claro acima de 1 cm, que vai direto a cirurgia;
  • na doença ligeira ou bilateral, e em quem não vai ser operado, que vai direto ao tratamento médico.

• Todo o doente com hiperaldosteronismo primário deve ter tratamento dirigido, cirúrgico ou médico, e não apenas anti-hipertensores.
• Doença unilateral: suprarrenalectomia laparoscópica. Depois da cirurgia vigia-se o potássio, porque a glomerulosa contralateral estava suprimida e pode haver hipoaldosteronismo transitório.
• Doença bilateral ou doente não operável:

• Potássio e creatinina na primeira semana depois de começar ou de subir a dose; renina aos 2 a 3 meses.
• O alvo não é só a tensão: sobe-se o antagonista mineralocorticoide até a renina deixar de estar suprimida, que é o sinal de que o recetor está bloqueado. Com a tensão controlada e a renina ainda suprimida, reduzem-se os outros anti-hipertensores para dar espaço a subir o antagonista.
• Hiperaldosteronismo suprimível por glucocorticoides: dexametasona na menor dose que controle a tensão, às vezes com antagonista mineralocorticoide.

Duas perguntas: a massa é maligna? E produz hormona?

É maligna? A imagem

• Primeiro exame: TC sem contraste, que mede a densidade.

• O carcinoma e o feocromocitoma têm quase sempre densidade acima de 20 UH; os malignos tendem a ser lobulados e heterogéneos.
• Abaixo dos 40 anos a avaliação é urgente, porque o risco de malignidade é maior. Na criança, no jovem e na grávida prefere-se a ressonância.

Produz hormona?

• A todos: exame clínico e supressão com 1 mg de dexametasona, exceto nos doentes frágeis com esperança de vida curta.
  • Cortisol até 50 nmol/L (1,8 µg/dL): normal.
  • Acima de 50 nmol/L sem sinais de Cushing: secreção autónoma ligeira de cortisol; confirma-se que a ACTH está baixa e procura-se hipertensão e diabetes. Raramente evolui para Cushing clínico.
• Metanefrinas plasmáticas livres ou urinárias fracionadas: só quando a massa não tem o aspeto típico de adenoma benigno. Numa massa com 10 UH ou menos são dispensáveis, porque o feocromocitoma não tem essa densidade.
• Aldosterona e renina: se houver hipertensão ou hipocaliemia inexplicada.
• Esteroides sexuais e precursores: só se houver suspeita de carcinoma.
• Nas massas bilaterais avalia-se cada uma; com hiperplasia bilateral sem excesso de cortisol doseia-se a 17-hidroxiprogesterona, para não falhar uma hiperplasia congénita.

Biópsia

• Não se faz para distinguir benigno de maligno. Só se admite num doente com cancro extrassuprarrenal conhecido, com massa hormonalmente silenciosa, não caracterizada como benigna, e se o resultado mudar a conduta.
• Biopsar um feocromocitoma pode desencadear uma crise hipertensiva fatal; biopsar um carcinoma rompe a cápsula e semeia o trajeto.

Quem se opera

• Excesso hormonal com significado clínico, e suspeita de malignidade.
• Secreção autónoma ligeira de cortisol com comorbilidades: decisão individual e multidisciplinar.
• A massa não funcionante com aspeto benigno não se opera.

Como

• Massas benignas funcionantes e suspeitas até 6 cm sem invasão: via minimamente invasiva, por cirurgião experiente. Com invasão local: cirurgia aberta, num centro com volume.
• Se o cortisol depois de 1 mg de dexametasona passava de 50 nmol/L, dá-se glucocorticoide perioperatório e segue-se o doente até o eixo recuperar.
• Feocromocitoma confirmado: bloqueio alfa durante 7 a 14 dias antes da cirurgia, com dieta rica em sal e líquidos; o bloqueador beta só depois do alfa, porque sozinho precipita crise hipertensiva.

Seguimento de quem não se opera

• Massa com aspeto benigno: sem mais imagem.
• Massa indeterminada: nova TC sem contraste ou ressonância aos 6 a 12 meses; opera-se se crescer mais de 20% e pelo menos 5 mm.
• Com hormonas normais à partida, não se repetem as análises, salvo sinais novos.

• Doenças autossómicas recessivas da síntese do cortisol. O défice de 21-hidroxilase (gene CYP21A2) é 90 a 95% dos casos.
• Falta cortisol e a retroação cai; a ACTH sobe, a suprarrenal fica hiperplásica e os precursores acumulados antes do bloqueio, a 17-hidroxiprogesterona e a progesterona, são desviados para androgénios.
• Nas formas graves falta também a aldosterona, e a progesterona e a 17-hidroxiprogesterona em excesso, que antagonizam o recetor mineralocorticoide, agravam a perda de sal.

• O défice de 11-beta-hidroxilase (cerca de 5%) acumula desoxicorticosterona: virilização com hipertensão e hipocaliemia.

• Doseia-se a 17-hidroxiprogesterona de manhã cedo, antes das 8 horas, de preferência por espectrometria de massa.
• Nos valores intermédios faz-se a prova de estimulação com ACTH sintética, com o perfil dos precursores, que também distingue os outros défices enzimáticos.
• Na crise do recém-nascido, colhe-se antes de tratar mas não se atrasa a hidrocortisona.
• Diferencial da forma não clássica: síndrome do ovário poliquístico e outras causas de hiperandrogenismo.

• Criança: hidrocortisona 10 a 15 mg/m² por dia em 3 tomas; evitam-se os glucocorticoides potentes de ação longa enquanto cresce. No lactente junta-se fludrocortisona (0,05 a 0,2 mg por dia) e cloreto de sódio (1 a 2 g por dia).
• O objetivo é substituir o cortisol e travar o excesso de androgénios sem suprimir tudo: vigiam-se crescimento, sinais de excesso de glucocorticoide, a androstenediona e a testosterona. Uma 17-hidroxiprogesterona normal indica sobretratamento.
• Doses de stress na febre acima de 38,5 °C, na gastrenterite com desidratação, na cirurgia com anestesia geral e no trauma grave; não no stress emocional, na doença ligeira nem antes do exercício.
• Forma não clássica: não se trata quem não tem sintomas; na mulher com hiperandrogenismo ou infertilidade pode dar-se glucocorticoide; o homem em regra não precisa.
• A dexametasona pré-natal continua experimental. Nos homens com a forma clássica faz-se ecografia testicular periódica.

• Avaliação hormonal completa antes de operar: glucocorticoides, esteroides sexuais e precursores, mineralocorticoides, e exclusão de feocromocitoma.
• Imagem: TC do tórax e TC ou ressonância do abdómen e da pélvis. Massa grande, irregular, heterogénea, com densidade alta; a invasão vascular ou de órgãos vizinhos é diagnóstica de malignidade. A PET com fluorodesoxiglicose é sensível para metástases mas pouco específica.
• Não se biopsa, exceto na doença metastática inoperável em que é preciso prova histológica para tratar.
• Histologia: o índice de Weiss (3 ou mais critérios sugere carcinoma). O índice de proliferação Ki67 de 10% ou mais marca pior prognóstico.

• A cura só vem da cirurgia completa, feita por cirurgião experiente em cirurgia suprarrenal e oncológica. A via é aberta; a laparoscopia só se aceita abaixo de 6 cm sem sinais de invasão. Se invadir órgãos vizinhos, remove-se em bloco com o rim e o baço.
• Mitotano adjuvante nos doentes com risco alto de recidiva: estádio III, resseção incompleta ou Ki67 acima de 10%. Mantém-se pelo menos 2 anos, com níveis sanguíneos acima de 14 mg/L (a toxicidade neurológica aumenta acima de 20 mg/L).
• O mitotano destrói o córtex e acelera o metabolismo do cortisol: obriga a hidrocortisona em dose pelo menos dupla da habitual.
• Doença avançada irressecável: mitotano isolado ou associado a etoposido, doxorrubicina e cisplatina. Metástases isoladas podem ser operadas ou tratadas por ablação.
• Seguimento depois da cirurgia completa: imagem de 3 em 3 meses durante 2 anos e depois de 3 a 6 meses durante mais 3 anos.