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Distúrbios da adeno-hipófise e hipotálamo
Matriz PNA:MD · MecanismosD · DiagnósticoGD · Gestão
Atualizado em 28 de setembro de 2026 · 14 perguntas neste tema
Em resumo
A adeno-hipófise é comandada pelo hipotálamo através de sangue portal que desce pela haste. Cinco eixos saem dela (hormona do crescimento, prolactina, TSH, ACTH e gonadotrofinas), e quase toda a sua patologia se reduz a três perguntas: há hormona a mais, e qual; há hormona a menos; e há uma massa a comprimir o que está à volta, sobretudo o quiasma ótico, que fica por cima, e os seios cavernosos, aos lados. A prolactina é a exceção que explica muitos casos: é a única hormona sob inibição tónica, pela dopamina, e sobe quando a haste é comprimida, enquanto as outras descem.
Os tumores neuroendócrinos hipofisários, ainda chamados adenomas, são a causa da maior parte destas doenças no adulto. O prolactinoma é o mais frequente e é o único que se trata primeiro com fármaco, a cabergolina, mesmo quando é grande e comprime o quiasma. A acromegalia e a doença de Cushing tratam-se primeiro com cirurgia transesfenoidal. O não funcionante chega tarde, como macroadenoma, pelo efeito de massa e pelo hipopituitarismo. Cada síndrome tem a sua armadilha de laboratório: na prolactina, o efeito gancho e a macroprolactina; na acromegalia, a hormona do crescimento que é pulsátil e por isso se avalia pela IGF-1; no Cushing, a imagem que só se pede depois de provado o hipercortisolismo dependente da ACTH, porque o tumor não se vê em cerca de 40% dos doentes.
O hipopituitarismo perde as hormonas por uma ordem típica, primeiro a do crescimento e as gonadotrofinas, depois a TSH e a ACTH. A insuficiência suprarrenal secundária poupa a aldosterona, por isso não dá hipercaliemia nem hiperpigmentação. A regra que não se troca: o glicocorticoide repõe-se antes da levotiroxina, e a levotiroxina ajusta-se pela T4 livre e não pela TSH.
Há duas situações agudas a reconhecer. A apoplexia hipofisária, com cefaleia súbita, oftalmoplegia e perda visual, pede hidrocortisona sem esperar por análises e, se a visão estiver em risco, descompressão cirúrgica. A síndrome de Sheehan é a necrose da hipófise depois de uma hemorragia pós-parto grave, e anuncia-se pela mãe que não consegue amamentar. O craniofaringioma, supraselar, quístico e calcificado, é o tumor da criança e do adulto jovem que dá baixa estatura, hipertensão intracraniana e diabetes insípida, e deixa muitas vezes obesidade hipotalâmica.
- Tumores das células da adeno-hipófise, quase sempre benignos e de crescimento lento. A classificação da OMS de 2022 prefere o nome tumor neuroendócrino hipofisário (PitNET, do inglês pituitary neuroendocrine tumor), embora «adenoma hipofisário» continue aceite. O antigo carcinoma hipofisário passou a chamar-se tumor neuroendócrino hipofisário metastático, e só se define pela metástase à distância ou pela disseminação no líquido cefalorraquidiano.
- São mais de 90% das massas da sela turca e cerca de 10 a 15% dos tumores intracranianos.
- Microadenoma: menos de 10 mm. Macroadenoma: 10 mm ou mais.
- Na autópsia, cerca de 1 em cada 10 hipófises tem um tumor não suspeitado; na ressonância, cerca de 3%.
| tipo | frequência entre os tumores hipofisários | síndrome |
|---|---|---|
| Prolactinoma | 40 a 45% | hipogonadismo, galactorreia |
| Não funcionante (sobretudo gonadotrofo) | cerca de um terço | efeito de massa, hipopituitarismo |
| Somatotrofo | 10 a 15% | acromegalia, gigantismo |
| Corticotrofo | 10 a 15% | doença de Cushing |
| Tirotrofo | 1 a 2% | hipertiroidismo com TSH não suprimida |
- O prolactinoma é o funcionante mais frequente; o não funcionante chega quase sempre como macroadenoma, porque só dá sintomas quando comprime.
Origem
- Quase todos são monoclonais: uma célula com mutações somáticas ganha vantagem de crescimento. Por isso a remoção completa de um tumor pequeno cura a hipersecreção.
- A OMS classifica-os pela linhagem, com os fatores de transcrição na imuno-histoquímica: PIT1 (somatotrofos, lactotrofos, tirotrofos), TPIT (corticotrofos) e SF1 (gonadotrofos). Muitos tumores antes chamados «de células nulas» são afinal gonadotrofos silenciosos.
- Cerca de 35% dos somatotrofos esporádicos têm mutação ativadora da proteína Gs, que mantém o AMP cíclico permanentemente elevado.
Síndromes hereditárias
| síndrome | gene | hipófise |
|---|---|---|
| Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 | MEN1 | cerca de metade tem prolactinoma; acromegalia e Cushing menos vezes. Junta hiperparatiroidismo e tumores neuroendócrinos pancreáticos |
| Neoplasia endócrina múltipla tipo 4 | CDKN1B | tumores hipofisários, com hiperparatiroidismo |
| Complexo de Carney | PRKAR1A | acromegalia em cerca de 20%, com mixomas e lentigos |
| Síndrome de McCune-Albright | GNAS (mosaico) | acromegalia, com displasia fibrosa e manchas café com leite |
| Tumor hipofisário familiar isolado | AIP | acromegalia ou gigantismo em idade jovem |
Efeito de massa
- O diafragma da sela é a parede que menos resiste, e por isso o tumor cresce para cima, contra o quiasma ótico. A compressão vem de baixo e atinge primeiro as fibras nasais, que cruzam no quiasma: dá hemianopsia bitemporal, muitas vezes mais marcada nos quadrantes superiores.
- Para os lados fica o seio cavernoso, com a carótida interna e os pares III, IV, V1, V2 e VI: diplopia, ptose, oftalmoplegia e dor ou hipostesia facial.
- A compressão da haste corta a chegada da dopamina hipotalâmica. Como a prolactina é a única hormona hipofisária sob inibição tónica, sobe; as outras descem.
- A compressão da hipófise normal dá hipopituitarismo.
Três famílias de manifestações, que se combinam:
-
Hormona a mais: amenorreia com galactorreia ou disfunção erétil (prolactina), crescimento das mãos, pés e mandíbula (hormona do crescimento), obesidade central com estrias violáceas e fraqueza proximal (cortisol), hipertiroidismo com bócio (TSH).
-
Hormona a menos: cansaço, perda de libido, amenorreia, palidez, hipotensão.
-
Efeito de massa: cefaleia, que se correlaciona mal com o tamanho e pode existir num microadenoma; defeito de campo visual, que o doente muitas vezes não nota; perda precoce da perceção do vermelho; diplopia.
-
Invasão do hipotálamo, rara num adenoma, dá alterações da sede, do apetite, do sono e da temperatura, e diabetes insípida.
Imagem
- Ressonância magnética da sela com gadolínio, em T1 antes e depois do contraste, em cortes coronais e sagitais. O adenoma capta menos do que a hipófise normal.
- A tomografia computorizada serve para ver calcificação (craniofaringioma, meningioma) e erosão óssea, e na urgência.
- Campimetria formal em todas as lesões que tocam o quiasma.
Avaliação hormonal de uma massa selar
- Para ver se é funcionante: prolactina, IGF-1 e rastreio de hipercortisolismo (cortisol livre urinário ou prova de supressão com 1 mg de dexametasona).
- Para ver se há défices: cortisol das 8 horas, T4 livre com TSH, testosterona ou estradiol com LH e FSH, e história menstrual. Os défices que precisam de reposição identificam-se antes de qualquer cirurgia.
Localizar a lesão no eixo
| hormona do órgão-alvo | hormona trófica | leitura |
|---|---|---|
| baixa | alta | doença primária do órgão-alvo |
| baixa | baixa, ou dentro do normal | doença central (hipófise ou hipotálamo) |
| alta | alta, ou não suprimida | tumor secretor da trófica, ou resistência hormonal |
Diagnóstico diferencial de uma massa selar
| lesão | o que a distingue |
|---|---|
| Craniofaringioma | supraselar, quístico, calcificado; criança e adulto jovem |
| Quisto da bolsa de Rathke | quisto sem componente sólido, parede visível na ressonância |
| Meningioma | hiperostose, calcificação, cauda dural |
| Hipofisite | pós-parto ou imunoterapia; massa que pode imitar um adenoma |
| Metástase | diabetes insípida, doente com cancro conhecido |
| Aneurisma da carótida | sinal de fluxo; exclui-se antes de qualquer abordagem cirúrgica |
| Hiperplasia fisiológica | gravidez e puberdade: altura até 10 a 12 mm, bordo superior convexo |
Incidentaloma
- Lesão selar descoberta num exame pedido por outro motivo.
- A todos, qualquer que seja o tamanho, faz-se avaliação hormonal (prolactina, IGF-1, cortisol, função tiroideia e gonadal quando indicado). Campimetria se a lesão tocar ou se aproximar do quiasma.
- Macroincidentaloma não operado: ressonância aos 6 meses e depois anual durante 3 anos, espaçando se estável; campos visuais se estiver perto do quiasma. Microincidentaloma: ressonância ao fim de 1 ano e depois de 1 a 2 anos durante 3 anos, espaçando se não crescer (Endocrine Society 2011). Os macro crescem mais do que os micro (cerca de 12 contra 3 por 100 doentes por ano).
- Cirurgia se houver defeito de campo visual, compressão de pares cranianos, apoplexia, crescimento significativo ou hipersecreção que não seja de prolactina.
| tumor | primeira linha |
|---|---|
| Prolactinoma | agonista dopaminérgico (cabergolina) |
| Somatotrofo | cirurgia transesfenoidal |
| Corticotrofo | cirurgia transesfenoidal |
| Tirotrofo | cirurgia transesfenoidal; análogo da somatostatina se persistir |
| Não funcionante | cirurgia se for macroadenoma com efeito de massa; vigilância se for pequeno e não ameaçar a visão |
Cirurgia transesfenoidal
- Via de eleição, hoje muitas vezes endoscópica. A via transcraniana fica para tumores com grande extensão fora da sela.
- No não funcionante com defeito visual, a visão melhora em cerca de 70%. O hipopituitarismo causado pela compressão pode recuperar. Cerca de 15% recidivam em 5 a 6 anos, e por isso faz-se ressonância anual a partir dos 6 meses.
- O não funcionante não responde aos agonistas dopaminérgicos nem aos análogos da somatostatina.
Radioterapia
- Fracionada ou radiocirurgia estereotáxica, quase sempre depois da cirurgia, para resto tumoral ou recidiva.
- Atua devagar e deixa hipopituitarismo em mais de metade dos doentes em 10 anos: obriga a avaliação hormonal para o resto da vida. Aumenta a mortalidade cerebrovascular.
Depois da cirurgia transesfenoidal
- Mortalidade operatória de cerca de 1%.
- Diabetes insípida e hipopituitarismo transitórios em até 20%; défices permanentes, lesão de pares cranianos ou perfuração do septo em até 10%.
- Fístula de líquido cefalorraquidiano em cerca de 4%: rinorreia clara, confirmada pela beta-2-transferrina, com risco de meningite.
- As complicações permanentes são raras na cirurgia de microadenomas.
Seguimento
- São doentes para seguir toda a vida: recidiva tumoral, défices hormonais que aparecem mais tarde e efeitos tardios da radioterapia.
- Hiperprolactinemia: prolactina acima do limite superior do normal, que em jejum de manhã é em regra inferior a 20 µg/L (ng/mL). É a hipersecreção hipofisária mais frequente, nos dois sexos.
- O prolactinoma é o tumor hipofisário mais frequente. É bem mais comum na mulher, com pico entre os 25 e os 35 anos, e raro na infância.
- Na mulher predominam os microprolactinomas (relação com o homem de cerca de 20 para 1), porque a alteração menstrual leva ao diagnóstico cedo. No homem e na mulher pós-menopáusica o diagnóstico é tardio e predominam os macroprolactinomas, em que a proporção entre sexos é de cerca de 1 para 1.
- Poucos microprolactinomas crescem: cerca de 5% passam a macroadenoma a longo prazo.
Fisiologia
- A secreção de prolactina está sob inibição tónica pela dopamina hipotalâmica, que chega pela haste. A TRH, os estrogénios e o VIP estimulam-na.
- A prolactina elevada inibe os pulsos de GnRH e, com eles, a LH e a FSH: daí o hipogonadismo, a infertilidade e a perda de massa óssea.
Causas de prolactina elevada
| grupo | exemplos | valores habituais |
|---|---|---|
| Fisiológicas | gravidez, amamentação, estimulação do mamilo e da parede torácica (incluindo cirurgia torácica e herpes zóster), stress, exercício, sono | variáveis |
| Fármacos | antipsicóticos (sobretudo risperidona e os típicos), metoclopramida, domperidona, metildopa, antidepressivos, opioides, verapamil, estrogénios | a risperidona e a metoclopramida podem passar os 200 µg/L |
| Doenças sistémicas | hipotiroidismo primário (a TRH elevada estimula os lactotrofos), doença renal crónica (menor depuração), cirrose | ligeiros |
| Efeito de haste | macroadenoma não funcionante, craniofaringioma, meningioma, hipofisite, lesões infiltrativas, radioterapia, traumatismo | em regra 25 a 200 µg/L, muitas vezes abaixo de 100 |
| Prolactinoma | acompanha o tamanho; acima de 250 µg/L é quase sempre macroprolactinoma | |
| Acromegalia | tumores mistos | cerca de um quarto tem prolactina alta |
Os dois artefactos
- Macroprolactina: agregados de prolactina ligada a imunoglobulina, sem atividade biológica, que alguns doseamentos leem como prolactina. Explica 10 a 20% das hiperprolactinemias. Pensar nela quando a prolactina está alta e falta a clínica (sem galactorreia, sem alteração menstrual). Desmascara-se por precipitação com polietilenoglicol.
- Efeito gancho: num macroprolactinoma com prolactina muito elevada, o excesso satura os anticorpos do doseamento e o resultado sai falsamente baixo. Pensar nele quando há tumor grande e prolactina apenas moderada. Desmascara-se repetindo o doseamento com a amostra diluída a 1 para 100.
- Mulher: oligomenorreia ou amenorreia (amenorreia primária se começar antes da menarca), galactorreia em 50 a 80%, infertilidade, diminuição da libido.
- Homem: diminuição da libido, disfunção erétil, infertilidade; galactorreia e ginecomastia são raras. Chega muitas vezes pelos sintomas do tumor: cefaleia e defeito de campo visual.
- Hipogonadismo prolongado: osteopenia nos dois sexos; no homem, perda de massa muscular e de pelo facial.
- A galactorreia é anormal se persistir mais de 6 meses depois do parto ou do fim da amamentação. Corrimento sanguinolento, sobretudo de um só mamilo, pede mamografia ou ecografia: pode ser carcinoma da mama.
Ordem de avaliação
- Confirmar com novo doseamento, de preferência de manhã e em repouso. Não são precisas provas dinâmicas.
- Excluir gravidez, rever os fármacos, pedir TSH e T4 livre e função renal.
- Se a prolactina está alta sem clínica compatível, pesquisar macroprolactina.
- Se não houver causa evidente, ressonância da sela.
- Tumor grande com prolactina moderada: pedir diluição da amostra para excluir efeito gancho.
- Hiperprolactinemia idiopática: diagnóstico de exclusão, com ressonância normal. Alguns destes doentes têm microadenomas abaixo do limite de deteção.
Prolactinoma ou efeito de haste
| macroprolactinoma | macroadenoma não funcionante com efeito de haste | |
|---|---|---|
| Prolactina | proporcional ao tamanho, em regra acima de 250 µg/L | moderada, em regra abaixo de 100 a 200 µg/L |
| Agonista dopaminérgico | baixa a prolactina e encolhe o tumor | baixa a prolactina mas o tumor não encolhe |
| Tratamento | médico | cirúrgico |
Quem trata
- Microprolactinoma assintomático, sem desejo de engravidar: pode não precisar de tratamento, com vigilância da prolactina e ressonância.
- Tratam-se o hipogonadismo, a infertilidade, a galactorreia incómoda, a perda óssea e o efeito de massa.
- Hiperprolactinemia de outra causa: trata-se a causa (levotiroxina no hipotiroidismo, suspensão do fármaco quando possível).
Agonistas dopaminérgicos: primeira linha
- Cabergolina é a preferida: mais eficaz a baixar a prolactina e a encolher o tumor, e mais bem tolerada do que a bromocriptina. Toma-se uma ou duas vezes por semana (dose habitual de 0,5 a 1 mg duas vezes por semana, titulada para a menor dose eficaz).
- Normaliza a prolactina e a função gonadal em cerca de 80% dos microprolactinomas e encolhe cerca de 70% dos macroprolactinomas.
- É primeira linha mesmo no macroprolactinoma que comprime o quiasma: a melhoria da cefaleia e da visão começa muitas vezes em dias. Faz-se campimetria antes de começar.
- Efeitos adversos: náuseas, hipotensão ortostática, tonturas, congestão nasal; perturbações do controlo dos impulsos (jogo, compras, hipersexualidade), que se perguntam ativamente; raramente sintomas psicóticos.
- Ecocardiograma só em quem precise de mais de 2 mg por semana a longo prazo, e repetido a cada 2 a 3 anos: a valvulopatia descrita foi com as doses altas usadas na doença de Parkinson.
- Resistência em cerca de 20%, mais no homem: pode subir-se a dose até ao máximo tolerado, e depois considerar cirurgia.
Suspensão do fármaco
- Pondera-se depois de pelo menos 2 anos de tratamento com prolactina normal, redução marcada ou desaparecimento do tumor e dose baixa.
- A recidiva varia entre 26 e 69%, mais provável quanto maiores eram a prolactina inicial e o tumor: prolactina a cada 3 meses no primeiro ano e depois anual, e ressonância só se a prolactina voltar a subir.
Cirurgia
- Intolerância ou resistência ao agonista, e macroadenoma invasivo com defeito visual que não melhora com o fármaco.
- Nas mãos de um cirurgião experiente pode ser primeira opção no microprolactinoma e no macroprolactinoma bem delimitado, sem invasão do seio cavernoso. Normaliza a prolactina em cerca de 70% dos micro e em cerca de 30% dos macro.
- Radioterapia: só no tumor agressivo que resiste ao fármaco e à cirurgia.
Gravidez
- A hipófise aumenta na gravidez por hiperplasia dos lactotrofos, estimulada pelos estrogénios.
- O agonista suspende-se quando a gravidez se confirma. Cresce de forma relevante cerca de 5% dos microprolactinomas, contra 15 a 30% dos macroprolactinomas.
- Não se doseia a prolactina durante a gravidez: sobe sempre e não é interpretável.
- Vigiam-se os sintomas. Com cefaleia intensa ou alteração visual: campimetria e depois ressonância sem gadolínio. Se o tumor cresceu, reintroduz-se o agonista; se a visão estiver em risco, cirurgia.
- Na mulher com macroprolactinoma que não encolheu com o fármaco, discute-se a cirurgia antes de engravidar. Num macroadenoma grande e não operado, pode ponderar-se manter o agonista durante a gravidez.
- A bromocriptina tem a maior experiência acumulada na gravidez, sem teratogenicidade demonstrada.
Doente sob antipsicótico
- A hiperprolactinemia por antipsicótico é frequente. Primeiro confirma-se que não há tumor (ressonância se a clínica ou os valores o justificarem).
- A decisão faz-se com a psiquiatria: reduzir a dose, trocar por um antipsicótico que poupe a prolactina, ou associar aripiprazol, que é agonista parcial da dopamina. O agonista dopaminérgico pode agravar a psicose e só entra com cuidado.
- Síndrome do excesso crónico de hormona do crescimento e de IGF-1 no adulto, depois do fecho das epífises. Antes do fecho das epífises dá gigantismo.
- Rara, com idade média ao diagnóstico entre os 40 e os 50 anos. O diagnóstico chega em regra 8 a 10 anos depois do início, porque a mudança é lenta.
- Em cerca de 70% o tumor já é macroadenoma quando se descobre.
- Mais de 95% dos casos são um tumor somatotrofo da hipófise. Cerca de 30% são bi-hormonais e segregam também prolactina.
- Raro: GHRH ectópica (carcinoide brônquico ou pancreático, tumor neuroendócrino do pâncreas), que causa hiperplasia somatotrofa.
- Formas hereditárias: neoplasia endócrina múltipla tipos 1 e 4, complexo de Carney, McCune-Albright e mutação do AIP (formas familiares e juvenis).
Fisiologia que explica a clínica e os testes
- A hormona do crescimento é segregada em pulsos e tem semivida curta: um valor isolado não diz nada. A IGF-1, produzida no fígado sob estímulo da hormona do crescimento, integra a secreção do dia e é o marcador de atividade.
- A hormona do crescimento opõe-se à insulina: dá resistência à insulina e intolerância à glicose. Em condições normais, uma carga de glicose suprime-a; o tumor autónomo não suprime, e em cerca de um quinto a um terço dos doentes a hormona até sobe paradoxalmente.
- Acral e facial: mãos e pés maiores (anéis e sapatos que deixam de servir), prognatismo, afastamento dos incisivos inferiores, bossa frontal, nariz grande, feições grosseiras, macroglossia.
- Tecidos moles e pele: sudação excessiva, pele oleosa e espessa, acrocórdones, voz grave.
- Musculosquelético: artropatia, síndrome do túnel cárpico, fraqueza proximal.
- Visceromegalia: coração, tiroide, fígado.
- Cardiovascular e metabólico: hipertensão, intolerância à glicose ou diabetes, apneia do sono (ver complicações).
- Efeito de massa: cefaleia e defeito de campo visual. Hipogonadismo e galactorreia, pela prolactina co-segregada ou pela compressão da haste.
Laboratório
- IGF-1 ajustada à idade é o exame de rastreio e, com clínica típica, confirma o diagnóstico: acima de 1,3 vezes o limite superior do normal para a idade.
- Uma hormona do crescimento aleatória não serve para diagnosticar nem excluir.
- Prova de tolerância oral à glicose (75 g, com hormona do crescimento aos 0, 30, 60, 90 e 120 minutos): só quando a IGF-1 é duvidosa. O normal é a hormona descer abaixo de 1 µg/L; com os doseamentos ultrassensíveis os limiares são mais baixos (cerca de 0,4 µg/L).
- A prova pode fazer-se na intolerância à glicose e na diabetes tipo 2, mas interpreta-se com cautela na diabetes descompensada, em que a hiperglicemia baixa a hormona do crescimento.
- Pede-se também prolactina (alta em cerca de um quarto) e avaliação dos outros eixos.
Imagem
- Ressonância da sela com gadolínio em todos, com descrição da invasão do seio cavernoso.
- Se não houver tumor hipofisário, procurar fonte de GHRH ectópica.
Comorbilidades ao diagnóstico
- Pressão arterial, hemoglobina glicada e glicemia, perfil lipídico, ecocardiograma, pesquisa de apneia do sono conforme a clínica.
- Colonoscopia: a Sociedade Britânica de Gastrenterologia sugere rastreio a partir dos 40 anos, repetido conforme a atividade da doença e o achado inicial.
Objetivos
- Normalizar a IGF-1, controlar o tumor, tratar as comorbilidades e preservar a função hipofisária.
Cirurgia transesfenoidal: primeira linha
- Cura a maioria dos microadenomas (cerca de 70 a 95% conforme as séries) e menos de metade dos macroadenomas, sobretudo se invadem o seio cavernoso.
- A hormona do crescimento cai em horas, e o edema dos tecidos moles melhora logo.
- A remissão avalia-se pela IGF-1 às 12 semanas depois da cirurgia; a ressonância faz-se aos 3 a 6 meses.
Fármacos
| fármaco | mecanismo | o que saber |
|---|---|---|
| Octreotido e lanreotido de longa duração | análogos da somatostatina (recetores 2 e 5), no tumor | tratamento médico de primeira escolha: normalizam a hormona e a IGF-1 em 40 a 65% e encolhem o tumor em cerca de metade; náuseas, diarreia e litíase biliar |
| Pasireotido | análogo com afinidade para o recetor 5 | quando os anteriores falham; hiperglicemia e diabetes frequentes |
| Pegvisomant | antagonista do recetor da hormona do crescimento, na periferia | normaliza a IGF-1 na maioria; não atua no tumor, e a hormona do crescimento no sangue sobe: segue-se só pela IGF-1, com transaminases e ressonância |
| Cabergolina | agonista dopaminérgico | eficaz numa minoria, sobretudo nos tumores que também segregam prolactina |
- Os análogos da somatostatina usam-se depois de uma cirurgia que não curou, quando a cirurgia não é possível ou é recusada, e para controlar a doença enquanto a radioterapia não atua. As combinações (análogo com pegvisomant ou com cabergolina) servem os resistentes.
Radioterapia
- Terceira linha, depois da cirurgia e dos fármacos. O efeito completo demora 5 a 15 anos, e mais de metade desenvolve hipopituitarismo em 5 a 10 anos.
- Cardiovascular, a principal causa de morte: hipertrofia ventricular esquerda, disfunção diastólica, miocardiopatia com arritmias, hipertensão.
- Apneia obstrutiva do sono em mais de 60%, e via aérea difícil na anestesia.
- Diabetes em cerca de 25%, com intolerância à glicose na maioria.
- Pólipos do cólon em até um terço, com mortalidade por cancro do cólon aumentada.
- Artropatia e túnel cárpico, que podem não regredir.
- Sem controlo, a mortalidade é cerca de 3 vezes maior e a sobrevida encurta cerca de 10 anos. Controlar a hormona do crescimento e a IGF-1 é o que reduz esse excesso.
Criança e adolescente: gigantismo
- O excesso de hormona do crescimento antes do fecho das epífises acelera o crescimento em altura, com as mesmas alterações acrais.
- As formas genéticas (AIP, McCune-Albright, complexo de Carney) pesam mais nesta idade, e justificam estudo genético.
- Síndrome de Cushing: qualquer hipercortisolismo crónico. Doença de Cushing: o que resulta de um tumor corticotrofo da hipófise, secretor de ACTH.
- A causa mais frequente de aspeto cushingoide é o corticoide exógeno, que se exclui pela história antes de tudo.
- Das formas endógenas, a doença de Cushing é a mais frequente: cerca de 70 a 80%. As outras são a secreção ectópica de ACTH (carcinoide brônquico, carcinoma de pequenas células, tumor neuroendócrino) e as causas suprarrenais (adenoma, carcinoma, hiperplasia).
- Os tumores corticotrofos são 10 a 15% dos tumores hipofisários. Muito mais frequente na mulher, exceto antes da puberdade, em que predomina no rapaz. A secreção ectópica é mais frequente no homem.
- São quase sempre microadenomas, muitas vezes de poucos milímetros: a clínica leva ao diagnóstico antes de o tumor crescer.
- O tumor corticotrofo segrega ACTH de forma autónoma, e a ACTH estimula as duas suprarrenais (hiperplasia bilateral) a produzir cortisol e androgénios. Parte dos tumores tem mutações do gene USP8.
- A diferença que sustenta os testes: o tumor hipofisário conserva parte da regulação. É suprimido por doses altas de dexametasona e responde à CRH e à desmopressina (tem recetores V1b da vasopressina). O tumor ectópico, em regra, não é suprimido nem responde.
- O cortisol em excesso satura a enzima que o inativa no rim e passa a ativar o recetor mineralocorticoide: daí a hipertensão e a hipocaliemia, muito mais marcadas quando o ACTH é muito alto, como no ectópico.
- A ACTH muito elevada, que partilha a molécula precursora com a hormona estimulante dos melanócitos, dá hiperpigmentação, sobretudo no ectópico.
- Os sinais que mais distinguem o hipercortisolismo patológico: pletora facial, estrias violáceas largas, equimoses fáceis, pele fina e fraqueza muscular proximal.
- Outros, menos específicos: obesidade central com face em lua cheia e acumulação de gordura supraclavicular e dorsocervical, hipertensão, intolerância à glicose ou diabetes, osteoporose com fraturas vertebrais, hirsutismo e acne, alterações menstruais, disfunção erétil, depressão, ansiedade e psicose.
- Laboratório: leucocitose com linfopenia e eosinopenia.
- Risco aumentado de tromboembolismo venoso e de infeções.
| doença de Cushing | ACTH ectópica | |
|---|---|---|
| Instalação | lenta | rápida |
| Hipocaliemia (abaixo de 3,3 mmol/L) | em menos de 10% | em cerca de 70% |
| Hiperpigmentação e miopatia grave | raras | frequentes |
| Sexo | mulher | homem |
O diagnóstico faz-se por esta ordem, e a imagem vem sempre no fim: nódulos hipofisários e suprarrenais incidentais são frequentes e enganam.
Passo 1: confirmar o hipercortisolismo
Depois de excluir corticoide exógeno (incluindo inalado, tópico e infiltrações), usa-se um ou mais destes testes, e o diagnóstico exige resultados anormais concordantes:
| teste | normal | notas |
|---|---|---|
| Prova de supressão noturna com 1 mg de dexametasona (às 23 horas, cortisol às 8 horas) | cortisol abaixo de 1,8 µg/dL (50 nmol/L) | falsos positivos com estrogénio oral e com indutores enzimáticos (antiepiléticos, rifampicina) |
| Cortisol livre urinário de 24 horas | abaixo do limite do laboratório | 2 a 3 colheitas; pouco fiável na insuficiência renal e na poliúria |
| Cortisol salivar ao fim da noite | abaixo do limite do laboratório | pelo menos 2 noites; perde-se o ritmo circadiano; falha em quem trabalha por turnos |
- Pseudo-Cushing (alcoolismo, depressão grave, obesidade, diabetes descompensada, doença aguda): elevações ligeiras, com o cortisol urinário quase sempre abaixo de 3 vezes o normal. A prova da desmopressina ajuda a separar.
Passo 2: ACTH dependente ou independente
- ACTH suprimida: causa suprarrenal, e a imagem é a tomografia das suprarrenais.
- ACTH normal ou alta: doença de Cushing ou secreção ectópica.
Passo 3: hipófise ou ectópico
- Ressonância da sela: o tumor não se vê em cerca de 40% dos casos.
- Provas dinâmicas: subida da ACTH e do cortisol com CRH ou desmopressina, e supressão com dexametasona em dose alta, favorecem a hipófise.
- Cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores, com ACTH central e periférica antes e depois da CRH (ou da desmopressina): um gradiente central para periférico acima de 2 em basal ou acima de 3 depois do estímulo confirma origem hipofisária, com sensibilidade acima de 95%. Não serve para lateralizar o tumor nem para diagnosticar hipercortisolismo. Faz-se num centro com experiência, com o doente em hipercortisolismo e sem fármacos que baixem o cortisol.
| ressonância | provas dinâmicas | cateterismo dos seios petrosos |
|---|---|---|
| tumor de 10 mm ou mais | concordantes com hipófise | dispensável |
| tumor de 6 a 9 mm | concordantes | a maioria dos peritos pede-o |
| tumor abaixo de 6 mm ou ressonância normal | qualquer | necessário |
| qualquer | discordantes | necessário |
- Se apontar para ectópico: tomografia de pescoço, tórax, abdómen e pélvis, e cintigrafia com análogos da somatostatina.
Cirurgia transesfenoidal seletiva: primeira linha
- Remissão em cerca de 80% dos microadenomas e 60% dos macroadenomas, nas mãos de um cirurgião experiente. Menos eficaz quando o tumor não se vê na ressonância.
- A remissão define-se por cortisol pós-operatório muito baixo (abaixo de 2 µg/dL, 55 nmol/L). O eixo das restantes células corticotrofas estava suprimido, e o doente fica com insuficiência suprarrenal que dura muitos meses: faz hidrocortisona até o eixo recuperar, com sintomas de privação de corticoide.
- A recidiva é possível anos depois: vigilância anual, de preferência com cortisol salivar noturno, que é o primeiro a alterar-se.
Quando a cirurgia não cura ou não é possível
| opção | o que saber |
|---|---|
| Nova cirurgia | se há tumor visível ou prova de origem hipofisária |
| Radioterapia | lenta; enquanto atua, faz-se tratamento médico; hipopituitarismo tardio |
| Inibidores da esteroidogénese: metirapona, osilodrostato, cetoconazol | baixam o cortisol; a metirapona e o osilodrostato são os mais rápidos; cetoconazol com hepatotoxicidade; risco de insuficiência suprarrenal |
| Etomidato endovenoso | hipercortisolismo grave, em cuidados intensivos |
| Pasireotido | atua no tumor; hiperglicemia frequente |
| Cabergolina | atua no tumor; evitar em doença bipolar ou perturbação do controlo dos impulsos |
| Mifepristona | bloqueia o recetor do glicocorticoide; o cortisol deixa de servir para vigiar |
| Suprarrenalectomia bilateral | cura imediata e definitiva, com substituição de glicocorticoide e mineralocorticoide para toda a vida e risco de síndrome de Nelson |
- No hipercortisolismo grave (psicose, hipocaliemia refratária, infeção grave), controla-se o cortisol com fármaco antes da cirurgia.
- Sem tratamento, a doença é grave: morte sobretudo cardiovascular, com risco aumentado de infeções graves e de suicídio.
- Síndrome de Nelson: depois da suprarrenalectomia bilateral, o tumor corticotrofo perde a retroação do cortisol e cresce depressa, com ACTH muito alta e hiperpigmentação.
- Mesmo em remissão, ficam muitas vezes risco cardiovascular aumentado, osteoporose com fraturas vertebrais, miopatia (que pede reabilitação) e pior qualidade de vida. Défice de hormona do crescimento é frequente depois da cura.
- Défice de uma ou mais hormonas da adeno-hipófise, por doença da hipófise ou do hipotálamo. Panhipopituitarismo: défice de todas.
- No adulto é quase sempre adquirido, e a causa mais frequente é um macroadenoma e o seu tratamento (cirurgia e radioterapia).
- A causa mais frequente de défice isolado de ACTH é a suspensão de corticoide exógeno, que suprimiu o eixo.
- O hipopituitarismo de longa duração associa-se a mortalidade aumentada, sobretudo cardiovascular e cerebrovascular.
Causas
| grupo | exemplos |
|---|---|
| Tumores | macroadenoma, craniofaringioma, meningioma, quisto de Rathke, metástases, linfoma |
| Tratamento | cirurgia hipofisária, radioterapia craniana (défices em cerca de metade em 10 anos, sobretudo por lesão hipotalâmica) |
| Vasculares | apoplexia hipofisária, síndrome de Sheehan, anemia de células falciformes |
| Inflamatórias e infiltrativas | hipofisite linfocítica, hipofisite por imunoterapia, sarcoidose, histiocitose de células de Langerhans, hemocromatose, tuberculose |
| Traumatismo | traumatismo cranioencefálico, hemorragia subaracnoideia |
| Congénitas | mutações de PROP1 e PIT1, displasia septo-ótica, síndrome de Kallmann (défice isolado de GnRH, com anosmia) |
| Funcionais | anorexia nervosa, exercício extremo, stress (défice de gonadotrofinas reversível) |
A ordem por que se perdem as hormonas
Numa lesão lenta e compressiva, a primeira a faltar é habitualmente a hormona do crescimento, a seguir as gonadotrofinas, depois a TSH e, mais tarde, a ACTH. As primeiras são as mais sensíveis, e as últimas são as que matam. A prolactina raramente cai: numa compressão da haste até sobe, e só falta quando a destruição da glândula é extensa, como na síndrome de Sheehan.
- Por isso o hipogonadismo é a queixa mais frequente de apresentação no adulto, e a falta de crescimento é a da criança.
Porque a insuficiência suprarrenal secundária não dá hipercaliemia
A aldosterona é regulada sobretudo pelo sistema renina-angiotensina, não pela ACTH. No défice de ACTH a suprarrenal está intacta e continua a produzir aldosterona: não há hipercaliemia, nem desidratação por perda de sal. Pode haver hiponatremia, porque o défice de cortisol desinibe a secreção de vasopressina, como numa secreção inapropriada de hormona antidiurética. Também não há hiperpigmentação, porque a ACTH está baixa: a pele é pálida.
| défice | adulto | criança |
|---|---|---|
| Hormona do crescimento | mais gordura visceral, menos massa muscular, menor densidade óssea, dislipidemia, pior qualidade de vida | baixa estatura, hipoglicemia, micropénis |
| Gonadotrofinas | amenorreia, infertilidade, atrofia mamária; perda de libido, disfunção erétil, testículos moles, menos pelo facial; osteoporose | puberdade atrasada |
| TSH | hipotiroidismo | atraso de crescimento |
| ACTH | cansaço, anorexia, perda de peso, náuseas, hipotensão ortostática, hipoglicemia, hiponatremia, palidez; perda de pelo axilar e púbico na mulher | igual, com hipoglicemia mais frequente |
| Prolactina | falta de lactação depois do parto | |
| Vasopressina (neuro-hipófise) | poliúria e polidipsia |
- A doença aguda, uma cirurgia ou uma infeção podem revelar um défice parcial de ACTH que era silencioso, sob a forma de crise.
O princípio é sempre o mesmo: hormona periférica baixa com hormona trófica baixa ou inapropriadamente normal.
Eixo por eixo
| eixo | primeiro exame | prova de estímulo |
|---|---|---|
| ACTH | cortisol entre as 8 e as 9 horas: abaixo de 3 µg/dL confirma o défice; acima de 15 µg/dL torna-o improvável | entre 3 e 15 µg/dL, prova de estimulação com ACTH sintética (cosintropina): pico de cortisol abaixo de cerca de 18 µg/dL aos 30 ou 60 minutos indica défice (limiar mais baixo com espectrometria de massa) |
| TSH | T4 livre baixa com TSH baixa ou normal | não é necessária |
| Gonadotrofinas | testosterona matinal (homem) ou estradiol (mulher) baixos, com LH e FSH não elevadas; na mulher pós-menopáusica, LH e FSH que deviam estar altas e não estão | raramente útil |
| Hormona do crescimento | IGF-1 (normal não exclui) | prova de hipoglicemia insulínica (pico abaixo de 3 µg/L no adulto), glucagon ou arginina |
- A prova de hipoglicemia insulínica é a de referência para a ACTH e a hormona do crescimento, mas está contraindicada na cardiopatia isquémica, na epilepsia, na doença cerebrovascular e no idoso, e faz-se só com vigilância especializada.
- A estimulação com ACTH sintética pode ser falsamente normal nas primeiras 4 semanas depois de uma lesão hipofisária (cirurgia, apoplexia): a suprarrenal ainda não atrofiou.
- O défice de hormona do crescimento no adulto só se pesquisa em quem tem doença hipofisária, cirurgia, radioterapia ou défice na infância. Com défice de três outros eixos e IGF-1 baixa, a prova de estímulo é dispensável.
- Depois de confirmar um défice central: ressonância da sela e avaliação dos outros eixos.
Regra de ouro
- O glicocorticoide repõe-se antes da levotiroxina. A tiroxina acelera o metabolismo do cortisol e aumenta as necessidades; num défice de ACTH não reconhecido pode precipitar uma crise adrenal.
- Antes de iniciar levotiroxina num hipotiroidismo central, avalia-se o eixo suprarrenal. Se não for possível, dá-se glicocorticoide empírico até essa avaliação.
Substituição
| défice | tratamento | como se ajusta |
|---|---|---|
| ACTH | hidrocortisona 15 a 20 mg por dia, em 2 ou 3 tomas, a maior de manhã; alternativa, prednisolona em dose baixa | pela clínica (não há marcador fiável); sem fludrocortisona, porque a aldosterona está preservada |
| TSH | levotiroxina | pela T4 livre, na metade superior do intervalo normal; nunca pela TSH; começar com dose baixa no idoso e no coronário |
| Gonadotrofinas, homem | testosterona | clínica e testosterona |
| Gonadotrofinas, mulher | estrogénio com progestativo se tiver útero, até à idade da menopausa | clínica |
| Fertilidade | gonadotrofinas (ou GnRH pulsátil se a causa for hipotalâmica) | a testosterona suprime a espermatogénese |
| Hormona do crescimento | somatropina | pela IGF-1, no meio do intervalo normal; contraindicada com neoplasia ativa |
| Vasopressina | desmopressina | natremia e diurese |
Educação do doente com défice de ACTH
- Aumentar várias vezes a dose na doença aguda; vómitos que impedem a toma oral obrigam a hidrocortisona injetável; em cirurgia major a dose de stress é endovenosa.
- Cartão ou pulseira de identificação, e hidrocortisona injetável em casa.
Crise adrenal
- Hidrocortisona 50 a 100 mg por via parentérica de imediato, com soro fisiológico e glicose, e colheita de cortisol antes se não atrasar. Não se espera pelo resultado.
Hipofisite linfocítica
- Doença autoimune, sobretudo em mulheres no fim da gravidez ou no pós-parto.
- Cefaleia e alterações visuais por efeito de massa, e hipopituitarismo, em que o défice de ACTH pode ser precoce ou mesmo isolado, ao contrário do adenoma. Prolactina ligeiramente alta; velocidade de sedimentação muitas vezes elevada.
- A ressonância pode ser indistinguível de um adenoma. Pensar nela numa puérpera com massa selar evita uma cirurgia desnecessária.
- Trata-se com substituição hormonal e, se houver efeito de massa, glicocorticoide; a função pode recuperar.
Hipofisite por inibidores de pontos de controlo imunitário
- Sobretudo com os anticorpos anti-CTLA-4 (ipilimumab), em até cerca de 20%; menos com os anti-PD-1.
- Cefaleia, cansaço, hiponatremia, com défice de ACTH e de TSH.
- Repõem-se as hormonas em falta, glicocorticoide primeiro, e a imunoterapia pode em regra continuar.
Traumatismo cranioencefálico e hemorragia subaracnoideia
- Défices hipofisários transitórios são frequentes, e parte torna-se permanente: justifica avaliação endócrina no seguimento.
- Hemorragia ou enfarte agudo da hipófise, quase sempre dentro de um adenoma pré-existente, muitas vezes desconhecido até esse momento.
- É uma emergência endócrina e neurocirúrgica, que pode causar hipoglicemia grave, choque, hemorragia do sistema nervoso central e morte.
- Pode ser espontânea. Associa-se a hipertensão, diabetes, anemia de células falciformes, choque e ao pós-parto; o aumento fisiológico da hipófise na gravidez torna-a mais vulnerável.
- A expansão súbita dentro da sela comprime o quiasma e os seios cavernosos, irrita as meninges com o sangue, e destrói a hipófise restante: daí o défice agudo de ACTH.
- Cefaleia súbita e intensa, muitas vezes com sinais de irritação meníngea.
- Alterações visuais: perda de acuidade e de campo visual, muitas vezes bilateral.
- Oftalmoplegia por compressão dos pares cranianos no seio cavernoso: diplopia e ptose.
- Alteração do estado de consciência e colapso cardiovascular nos casos graves, pela insuficiência suprarrenal aguda.
- Tomografia na urgência, que mostra muitas vezes a hemorragia selar; a ressonância é mais sensível e confirma.
- Colher de imediato cortisol, ionograma, glicemia e função tiroideia.
- Avaliar à cabeceira a acuidade visual, os movimentos oculares e os campos visuais, com campimetria formal quando o doente o permitir.
- Diagnóstico diferencial principal: hemorragia subaracnoideia por aneurisma, e meningite.
- Hidrocortisona empírica, sem esperar pelo resultado do cortisol, se houver instabilidade hemodinâmica, alteração da consciência, perda de acuidade visual ou defeito de campo grave: 100 a 200 mg endovenosos em bólus, seguidos de 2 a 4 mg por hora em perfusão ou de 50 a 100 mg intramusculares de 6 em 6 horas. Nos restantes, dá-se conforme o cortisol colhido.
- Correção de fluidos e eletrólitos.
- Cirurgia de descompressão transesfenoidal urgente se houver perda visual grave ou progressiva ou deterioração da consciência. A recuperação visual é tanto melhor quanto mais cedo se opera.
- Sem défice visual nem alteração da consciência, o tratamento pode ser conservador, com glicocorticoide e vigilância apertada.
- Hipopituitarismo permanente é frequente: reavaliar todos os eixos ao longo do seguimento.
- O tumor restante pode voltar a crescer, e segue-se como qualquer adenoma.
- Hipopituitarismo por necrose isquémica da hipófise depois de hemorragia pós-parto grave com hipotensão.
- Tornou-se raro nos países com bons cuidados obstétricos, mas continua a ser causa importante de hipopituitarismo nos países de rendimento baixo.
- Na gravidez a hipófise aumenta, por hiperplasia dos lactotrofos, e fica mais vulnerável à falta de fluxo. A hipotensão grave do parto, com vasospasmo e trombose, dá enfarte.
- Contribuem uma sela turca pequena, o vasospasmo e a trombose.
- A necrose destrói o parênquima, e por isso, ao contrário da compressão da haste, a prolactina cai.
- Agalactia, a incapacidade de amamentar, é o sinal precoce característico.
- Amenorreia depois do parto, que não retoma, com perda de pelo púbico e axilar.
- Cansaço, intolerância ao frio, hipotensão.
- Pode apresentar-se de forma aguda, com crise adrenal, hipoglicemia e hiponatremia nos dias a seguir ao parto, ou de forma arrastada, com o diagnóstico feito meses a anos depois.
- História de hemorragia pós-parto grave, com agalactia e amenorreia.
- Défices hormonais: cortisol, T4 livre, gonadotrofinas e prolactina baixos.
- Ressonância: na fase tardia, sela vazia.
- Diagnóstico diferencial: hipofisite linfocítica, que também surge no pós-parto, mas sem hemorragia prévia e com massa hipofisária na ressonância.
- Substituição hormonal como em qualquer hipopituitarismo, glicocorticoide primeiro e levotiroxina depois, estrogénio com progestativo e, se desejado, hormona do crescimento.
- Nova gravidez exige indução da ovulação com gonadotrofinas.
- Prevenção: tratamento rápido da hemorragia pós-parto.
- Tumor benigno, mas localmente agressivo, que nasce de restos da bolsa de Rathke, junto à haste, quase sempre supraselar.
- Mais de metade dos doentes apresenta-se antes dos 20 anos.
- Dois tipos histológicos: o adamantinomatoso, da criança, quístico e calcificado, com mutações do gene da beta-catenina; e o papilar, do adulto, sólido, que tem quase sempre a mutação BRAF V600E.
- Adere ao hipotálamo, ao quiasma e às artérias: por isso a remoção completa é difícil e a lesão hipotalâmica frequente.
- Hipertensão intracraniana, sobretudo na criança: cefaleia, vómitos, papiledema, hidrocefalia.
- Defeitos de campo visual.
- Hipopituitarismo em cerca de 90%: na criança, cerca de metade chega por atraso de crescimento, e há puberdade atrasada.
- Diabetes insípida em cerca de 10% ao diagnóstico, muito mais do que num adenoma.
- Lesão hipotalâmica: alterações da personalidade e cognitivas, perturbações do sono, aumento de peso.
- Ressonância: massa supraselar com componente quístico e sólido; é melhor para a estrutura quística.
- Tomografia: mostra as calcificações, características do tipo adamantinomatoso.
- Avaliação hormonal completa e campimetria.
- Diagnóstico diferencial: quisto da bolsa de Rathke (pequeno, sem componente sólido nem calcificação), adenoma com extensão supraselar, germinoma (diabetes insípida e puberdade precoce), glioma do nervo ótico, meningioma.
- Cirurgia (transcraniana ou transesfenoidal), procurando remover o máximo sem lesar estruturas vitais, seguida de radioterapia do resto tumoral.
- Sem radioterapia, cerca de 75% recidivam; com cirurgia incompleta e radioterapia, a sobrevida a 10 anos sobe para 70 a 90%.
- No papilar com BRAF V600E, os inibidores de BRAF e MEK reduzem o tumor.
- A maioria precisa de substituição hormonal para toda a vida, e muitos de desmopressina.
- Obesidade hipotalâmica, por lesão dos núcleos ventromediais que controlam a saciedade: hiperfagia difícil de tratar.
- Hipopituitarismo e diabetes insípida permanentes, défices visuais, alterações cognitivas e do comportamento.
- Segundos tumores e doença cerebrovascular depois da radioterapia.
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