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Distúrbios da adeno-hipófise e hipotálamo

Matriz PNA:MD · MecanismosD · DiagnósticoGD · Gestão

Atualizado em 18 de julho de 2026 · 10 perguntas neste tema

Em resumo

A adeno-hipófise é o nó de comando de cinco eixos endócrinos, e quase toda a sua patologia se reduz a duas perguntas: há hormona a mais (adenoma funcionante) ou há hormona a menos (hipopituitarismo)? Na matriz PNA este tema tem relevância C — raramente domina uma prova, mas aparece de forma previsível e sempre pelos mesmos ângulos, porque são ângulos que separam quem percebeu o mecanismo de quem decorou listas. Tens de dominar quatro pontos: distinguir a hiperprolactinemia do prolactinoma verdadeiro da que resulta do efeito de haste ou de fármacos; saber que o prolactinoma se trata com agonista dopaminérgico mesmo quando é macroadenoma (contraria a intuição cirúrgica, e é exatamente por isso que é testado); diagnosticar acromegalia com IGF-1 e não com GH isolada; e nunca falhar a regra de ouro de que o glicocorticoide se repõe antes da levotiroxina. A apoplexia hipofisária é a única emergência verdadeira do capítulo e reconhece-se em três linhas de vinheta.

O eixo hipotálamo-hipófise: anatomia funcional

A hipófise aloja-se na sela turca, no osso esfenoide, e liga-se ao hipotálamo pela haste hipofisária (infundíbulo). Tem duas partes com origens embriológicas e lógicas de controlo completamente distintas:

Adeno-hipófise (lobo anterior) — deriva da bolsa de Rathke (ectoderme oral). Não recebe axónios do hipotálamo; recebe sangue portal através do sistema porta hipofisário, que traz as hormonas hipotalâmicas libertadoras/inibidoras desde a eminência mediana. É este detalhe vascular que explica praticamente toda a fisiopatologia do capítulo.
Neuro-hipófise (lobo posterior) — é uma extensão neural direta do hipotálamo (núcleos supraóptico e paraventricular), com armazenamento de ADH e oxitocina. A sua patologia (diabetes insípida central, SIADH) é tratada no capítulo da neuro-hipófise deste mesmo lote; aqui só é mencionada como complicação pós-operatória.

Relações anatómicas críticas para a clínica: em cima e à frente, o quiasma óptico (daí a hemianopsia bitemporal); lateralmente, os seios cavernosos, que contêm os nervos cranianos III, IV, V1, V2 e VI e a artéria carótida interna (daí a oftalmoplegia da apoplexia e da invasão lateral).

Os cinco eixos e o conceito de retroalimentação

Cinco tipos celulares da adeno-hipófise produzem seis hormonas:

Célula	Hormona hipofisária	Estímulo hipotalâmico	Glândula-alvo / efeito	Retroalimentação negativa por
Corticotrofo	ACTH (POMC)	CRH (+), ADH (+)	Suprarrenal → cortisol	Cortisol
Tirotrofo	TSH	TRH (+)	Tiroide → T4/T3	T3/T4
Gonadotrofo	LH e FSH	GnRH pulsátil (+)	Gónada → testosterona/estradiol, inibina	Esteroides sexuais, inibina B (FSH)
Somatotrofo	GH	GHRH (+), grelina (+), somatostatina (−)	Fígado → IGF-1	IGF-1 e a própria GH
Lactotrofo	Prolactina (PRL)	TRH (+ fraco), dopamina (−) tónica	Mama → lactação	Curta ansa (a própria PRL estimula dopamina)

Duas assimetrias explicam metade das perguntas de exame:

A prolactina é a única hormona sob inibição tónica. O hipotálamo trava-a permanentemente com dopamina, que chega pela haste. Logo, qualquer coisa que corte a haste ou bloqueie o receptor D2 faz subir a PRL. Todas as outras hormonas descem quando a haste é seccionada; a PRL sobe. Este é o efeito de haste (stalk effect).
O GnRH tem de ser pulsátil. A exposição contínua a GnRH ou a um agonista de longa ação dessensibiliza o gonadotrofo e suprime LH/FSH — o princípio farmacológico dos agonistas de GnRH no cancro da próstata.

A retroalimentação negativa clássica permite localizar a lesão sem imagem: numa hipofunção primária (glândula-alvo doente) a hormona trófica está alta; numa hipofunção central (hipófise ou hipotálamo) está baixa ou inapropriadamente normal. Um doente com T4 livre baixa e TSH de 1,2 mU/L tem hipotiroidismo central — o TSH "normal" é o achado patológico.

Adenomas hipofisários: como se classificam

Os adenomas hipofisários (a OMS 2022 designa-os formalmente tumores neuroendócrinos hipofisários, PitNET, mas a literatura clínica e as provas continuam a usar "adenoma" — mantemos essa nomenclatura ao longo do capítulo) são benignos na esmagadora maioria dos casos e representam cerca de 10-15% de todos os tumores intracranianos. O carcinoma hipofisário verdadeiro, definido pela presença de metástases, é raríssimo.

Classificação por tamanho (na RM):

Microadenoma: <10 mm. Tipicamente descoberto pela síndrome hormonal, não por efeito de massa.
Macroadenoma: ≥10 mm. Pode dar efeito de massa (défice visual, cefaleia), hipopituitarismo por compressão do tecido normal e efeito de haste.
Adenoma gigante: ≥40 mm (designação usada em séries cirúrgicas).

Classificação por função (é esta que orienta a investigação):

Tipo	Frequência relativa entre adenomas	Síndrome
Prolactinoma	O funcionante mais frequente	Galactorreia, amenorreia, hipogonadismo
Não funcionante (gonadotrofo silencioso na maioria)	O mais frequente em séries cirúrgicas e de macroadenomas	Efeito de massa, hipopituitarismo, achado incidental
Somatotrofo (GH)	Terceiro	Acromegalia / gigantismo
Corticotrofo (ACTH)	Menos frequente	Doença de Cushing
Tirotrofo (TSH)	Muito raro	Hipertiroidismo com TSH inapropriadamente normal/alto

Armadilha clássica: perguntam "qual o adenoma hipofisário mais frequente?". A resposta correta depende da população — entre os funcionantes, é o prolactinoma; entre os macroadenomas operados, predominam os não funcionantes, porque só dão sintomas quando já são grandes. Lê sempre o enunciado com atenção.

Excesso versus défice: os dois grandes eixos do capítulo

Hiperfunção: hiperprolactinemia, acromegalia, doença de Cushing, adenoma tirotrofo. Quase sempre por adenoma monoclonal autónomo, que escapa à retroalimentação normal (é por isso que a GH não suprime com glicose e o cortisol não suprime com dexametasona).
Hipofunção (hipopituitarismo): défice de uma (parcial) ou de todas (panhipopituitarismo) as linhagens. Causas tumorais, cirúrgicas, vasculares, inflamatórias/autoimunes, infiltrativas, genéticas e traumáticas.

Por fim, distingue lesão hipofisária de lesão hipotalâmica: uma lesão hipotalâmica (craniofaringioma, germinoma, sarcoidose) além do hipopituitarismo dá tipicamente hiperprolactinemia moderada (perda da dopamina inibitória), diabetes insípida e perturbações não endócrinas — hiperfagia com obesidade, disregulação térmica, alterações do sono e do comportamento. A diabetes insípida antes de qualquer cirurgia argumenta fortemente contra um adenoma hipofisário puro e a favor de doença hipotalâmica/da haste (craniofaringioma, hipofisite, metástase, histiocitose).

Porque é que um adenoma se torna autónomo

A maioria dos adenomas hipofisários é monoclonal: expandem-se a partir de uma única célula que perdeu o travão da retroalimentação. Duas alterações moleculares vale a pena reter, porque explicam a clínica:

Mutações ativadoras de GNAS (gsp), presentes numa fração relevante dos somatotrofinomas: a subunidade Gsα fica constitutivamente ativa, a adenilato-ciclase produz AMPc sem estímulo, e o somatotrofo secreta GH e prolifera independentemente do GHRH. A mesma via, em mosaico somático, produz a síndrome de McCune-Albright.
Mutações de USP8 numa parte dos corticotrofinomas da doença de Cushing, que estabilizam o receptor do EGF e mantêm a transcrição da POMC.

O ponto conceptual que a PNA testa não é o gene: é que o adenoma não obedece à retroalimentação. Daí que os testes de supressão (glicose na acromegalia, dexametasona no Cushing) sejam diagnósticos — o tecido normal suprime, o adenoma não.

Hiperprolactinemia: quatro mecanismos distintos

Este é o bloco mais rentável do capítulo. Só há quatro maneiras de subir a prolactina, e cada uma tem uma assinatura própria.

1. Produção autónoma — prolactinoma. O lactotrofo tumoral secreta PRL independentemente da dopamina. Regra prática muito útil: existe correlação grosseira entre o tamanho do tumor e o valor da PRL. Um microprolactinoma dá tipicamente valores modestos a intermédios; um macroprolactinoma dá valores muito altos, frequentemente >250 ng/mL (ng/mL = µg/L) e não raro na ordem dos milhares.

2. Desinibição — efeito de haste. Qualquer lesão que comprima a haste ou o hipotálamo (macroadenoma não funcionante, craniofaringioma, metástase, granuloma, aneurisma) interrompe a chegada de dopamina ao lactotrofo. O lactotrofo normal, libertado do travão, sobe a PRL — mas só até onde a sua capacidade secretora normal permite. Daí a elevação moderada, tipicamente inferior a ~100 ng/mL (a maioria dos autores usa 100-150 ng/mL como zona de fronteira).

A pergunta clássica: macroadenoma de 3 cm + PRL de 60 ng/mL. Isto não é um prolactinoma — é um tumor não funcionante com efeito de haste. Um macroprolactinoma de 3 cm produziria PRL na casa das centenas ou milhares. A consequência terapêutica é decisiva: efeito de haste trata-se com cirurgia; prolactinoma trata-se com agonista dopaminérgico. Errar aqui é operar um doente que devia ter sido medicado, ou medicar um tumor que ia continuar a crescer.

3. Estimulação ou depuração alterada — hiperprolactinemia secundária. Antes de pedir uma RM, exclui sempre as causas banais:

Causa	Mecanismo
Antipsicóticos (risperidona, paliperidona, amissulprida, haloperidol)	Bloqueio do receptor D2 no lactotrofo. Causa farmacológica mais frequente e a que dá valores mais altos
Metoclopramida, domperidona	Antagonismo D2
Antidepressivos (alguns ISRS, tricíclicos), verapamilo, opioides, estrogénios	Estimulação indireta / interferência dopaminérgica
Hipotiroidismo primário	↑ TRH estimula o lactotrofo (e explica a hiperplasia hipofisária que mimetiza adenoma na RM)
Gravidez e amamentação	Estrogénios → hiperplasia lactotrófica fisiológica
Insuficiência renal crónica	↓ depuração e ↑ produção
Cirrose, lesão da parede torácica, convulsão, stress da punção	Diversos

Os valores em causas secundárias são habitualmente moderados, com a exceção importante dos antipsicóticos, que podem ultrapassar os 200 ng/mL e imitar um prolactinoma.

4. Artefactos do imunoensaio — os dois que separam quem estudou.

Efeito gancho (hook effect): em macroprolactinomas com PRL extremamente elevada, o excesso de antigénio satura simultaneamente o anticorpo de captura e o de deteção, impedindo a formação do sanduíche que gera sinal. Resultado: um doente com PRL real de dezenas de milhares recebe um valor falsamente normal ou apenas ligeiramente elevado. Quando há um macroadenoma volumoso e a PRL não bate certo com o tamanho, pede a repetição com diluição seriada da amostra (habitualmente 1:100); a PRL diluída dispara. Muitos laboratórios já usam ensaios com passo de lavagem que evitam o fenómeno, mas a pergunta continua a ser feita.
Macroprolactina: complexos de PRL com IgG, biologicamente inativos mas detetados pelo ensaio. Doente assintomático com hiperprolactinemia persistente → pedir precipitação com polietilenoglicol (PEG); se a recuperação de PRL monomérica for baixa, trata-se de macroprolactinemia e não se trata nada.

A consequência clínica da hiperprolactinemia é sempre a mesma: a PRL inibe a secreção pulsátil de GnRH, causando hipogonadismo hipogonadotrófico — amenorreia/oligomenorreia e infertilidade na mulher, disfunção erétil, perda de libido e ginecomastia no homem, e perda de massa óssea em ambos.

Acromegalia: o mecanismo do excesso de GH

O somatotrofinoma secreta GH de forma autónoma e não pulsátil. A GH atua no fígado, induzindo a produção de IGF-1, que é o verdadeiro mediador do crescimento tecidual. As duas consequências práticas:

A GH tem semivida curta e secreção fisiologicamente pulsátil, com picos noturnos e no exercício. Uma GH isolada elevada não prova nada e uma GH normal não exclui. A IGF-1 tem semivida longa e integra a exposição das últimas 24 horas — é por isso o marcador de rastreio.
Nas crianças e adolescentes, antes do encerramento das cartilagens de conjugação, o excesso de GH produz gigantismo (crescimento linear). Depois do encerramento, produz acromegalia (crescimento apenas apendicular e de tecidos moles).

O excesso de GH tem ainda um efeito metabólico direto, distinto do IGF-1: é contra-insular — aumenta a lipólise e induz resistência à insulina, daí a intolerância à glicose e a diabetes na acromegalia. É também o mecanismo pelo qual a GH suprime normalmente com a glicose oral (a hiperglicemia trava a GH), princípio em que assenta a PTGO diagnóstica.

Doença de Cushing: o eixo ACTH

O corticotrofinoma secreta ACTH com perda parcial, mas não total, da sensibilidade ao cortisol. Duas consequências mecanicistas explicam todos os testes:

Perde a supressão com dose baixa de dexametasona (1 mg noturno) — daí o rastreio.
Mantém supressão parcial com dose alta e mantém resposta ao CRH/desmopressina, ao contrário da secreção ectópica de ACTH (carcinoma pulmonar de pequenas células, tumores carcinoides brônquicos e tímicos), que é habitualmente totalmente autónoma.

A elevação do ACTH mantém pigmentação e hiperplasia suprarrenal bilateral. Quando um doente com doença de Cushing é submetido a suprarrenalectomia bilateral, a perda abrupta do feedback do cortisol pode desencadear crescimento agressivo do corticotrofinoma com hiperpigmentação marcada — a síndrome de Nelson. O detalhe completo do diagnóstico diferencial do hipercortisolismo (ACTH-dependente vs independente, pseudo-Cushing) pertence ao capítulo da suprarrenal; aqui interessa o eixo e a localização.

Hipopituitarismo: porque é que as hormonas caem por esta ordem

Quando um processo expansivo, isquémico ou infiltrativo destrói gradualmente a adeno-hipófise, as linhagens não caem ao mesmo tempo. A ordem típica é:

GH → gonadotrofinas (LH/FSH) → TSH → ACTH → prolactina

A explicação mais aceite é a distribuição espacial dos tipos celulares (somatotrofos e gonadotrofos ocupam sobretudo as asas laterais, mais vulneráveis à compressão) e a maior reserva funcional dos corticotrofos e tirotrofos. A regra prática é excelente: o défice de GH e o hipogonadismo aparecem primeiro e são os mais sensíveis; a insuficiência adrenal secundária e o hipotiroidismo central aparecem tarde e são os mais perigosos. Uma mulher com amenorreia e um homem com queda de libido podem ser a primeira manifestação de um macroadenoma.

A prolactina é a exceção sistemática: na destruição gradual e compressiva é a última linhagem a cair, mas sobe quando o problema é compressão da haste. Atenção: esta ordem descreve a destruição lenta (macroadenoma, radioterapia). Na necrose isquémica aguda da síndrome de Sheehan não há gradiente temporal — o défice de PRL instala-se de imediato e a agalactia é tipicamente o primeiro sinal. Uma PRL indoseável num contexto de hipopituitarismo aponta para destruição extensa; uma PRL moderadamente alta aponta para compressão.

Causas a ter presentes: macroadenoma e cirurgia/radioterapia hipofisária (as mais frequentes); apoplexia; síndrome de Sheehan (necrose isquémica pós-parto por hemorragia obstétrica, numa hipófise fisiologicamente hipertrofiada e com irrigação portal de baixa pressão); hipofisite linfocítica e a crescentemente frequente hipofisite induzida por inibidores de checkpoint imunitário; hemocromatose (deposição de ferro no gonadotrofo → hipogonadismo hipogonadotrófico, muitas vezes o primeiro sinal endócrino); doenças infiltrativas (sarcoidose, histiocitose de células de Langerhans, tuberculose, granulomatose com poliangeíte); traumatismo cranioencefálico e hemorragia subaracnoideia; metástases (mama, pulmão — com tropismo característico para a neuro-hipófise, daí a DI); e causas genéticas (mutações de PROP1, PIT1/POU1F1, síndrome de interrupção da haste).

Armadilha fisiopatológica de ouro: na insuficiência adrenal secundária falta ACTH, mas a aldosterona está preservada — é regulada pelo sistema renina-angiotensina e pelo potássio, não pelo ACTH. Por isso, ao contrário da doença de Addison, não há hipercaliémia nem hiperpigmentação (não há excesso de POMC). Há, isso sim, hiponatrémia, por libertação não osmótica de ADH e por incapacidade de excretar água livre na ausência de cortisol.

Passo zero: quando pensar em doença hipofisária

Três portas de entrada:

Síndrome de excesso hormonal — galactorreia/amenorreia, fácies e mãos que mudaram, obesidade central com estrias violáceas e miopatia proximal.
Efeito de massa — cefaleia, hemianopsia bitemporal, diplopia por atingimento do seio cavernoso.
Défice hormonal — fadiga, hipotensão, hipogonadismo, hiponatrémia inexplicada, hipoglicemia.

A imagem de eleição é a RM da sela turca com gadolínio e cortes finos dinâmicos. Os adenomas captam contraste mais lentamente que a hipófise normal, pelo que aparecem hipocaptantes na fase precoce. A TC só se usa quando a RM está contraindicada, na urgência (apoplexia, para excluir hemorragia) e para ver calcificações (craniofaringioma). A campimetria (perimetria computorizada) é obrigatória sempre que a lesão toca ou comprime o quiasma.

Hiperprolactinemia: a sequência correta

O erro clássico é pedir a RM primeiro. A sequência é:

Confirmar a hiperprolactinemia com nova colheita (a punção venosa e o stress podem elevar ligeiramente a PRL; não é preciso jejum prolongado nem colheitas seriadas na maioria dos casos).
Excluir as causas fisiológicas e farmacológicas: teste de gravidez, TSH e T4 livre, creatinina/TFG, função hepática e revisão exaustiva da medicação (antipsicóticos e antieméticos em primeiro lugar).
Considerar macroprolactina se o doente estiver assintomático → precipitação com PEG.
Só então RM selar.
Se houver macroadenoma volumoso com PRL desproporcionadamente baixa → repetir com diluição para excluir efeito gancho.

Interpretar o valor

PRL (ng/mL = µg/L)	Interpretação mais provável
Ligeiramente acima do normal (até ~50)	Fármacos, hipotiroidismo, stress, macroprolactina
~50-100	Fármacos (sobretudo antipsicóticos), efeito de haste, microprolactinoma
>150-250 com adenoma na RM	Prolactinoma muito provável
Milhares	Macroprolactinoma

O limite superior do normal ronda ~25 ng/mL na mulher e ~20 ng/mL no homem, com variação entre laboratórios — usa sempre o intervalo do teu laboratório.

Regra de decisão que a PNA adora: tamanho do tumor desproporcionado para o valor da PRL → não é prolactinoma, é efeito de haste por lesão não lactotrófica.

Acromegalia: IGF-1 primeiro, PTGO depois

O diagnóstico é frequentemente tardio (a evolução é insidiosa, com atraso médio de vários anos), pelo que as pistas são retrospetivas: aumento do número do sapato e do anel, prognatismo com má oclusão e diastemas, macroglossia, hiperidrose, pele espessa, síndrome do túnel cárpico bilateral, artralgias, apneia obstrutiva do sono, HTA de novo, diabetes de novo. Comparar fotografias antigas é um dos gestos clínicos mais rentáveis.

Passo 1 — Rastreio: IGF-1 sérico, ajustado à idade e ao sexo. A GH aleatória não serve por causa da pulsatilidade. Uma IGF-1 normal para a idade torna a acromegalia ativa improvável. Atenção aos falsos baixos de IGF-1: desnutrição, doença hepática, diabetes mal controlada, hipotiroidismo e estrogénio oral baixam a IGF-1.

Passo 2 — Confirmação: prova de tolerância à glicose oral (PTGO) com 75 g e doseamentos seriados de GH. Em indivíduos saudáveis a hiperglicemia suprime a GH. Na acromegalia não suprime. O nadir de GH usado historicamente como corte foi 1 µg/L; com os ensaios ultrassensíveis atuais, as recomendações mais recentes usam um corte mais baixo, da ordem de 0,4 µg/L (o valor exato depende do ensaio — verifica sempre o do laboratório). Se a IGF-1 é claramente elevada e a clínica é típica, alguns centros dispensam a PTGO. Ressalva importante: a PTGO não se faz — nem é interpretável — no doente com diabetes mellitus já estabelecida ou hiperglicemia marcada, porque a supressão fisiológica da GH pela glicose está à partida alterada (o nadir não suprimido não distingue acromegalia de diabetes e gera falsos positivos), além de a sobrecarga de 75 g ser indesejável. Nesses doentes o diagnóstico e o seguimento apoiam-se na IGF-1 ajustada à idade, repetida se necessário, e na clínica.

Passo 3 — RM selar para localizar o adenoma (habitualmente macroadenoma ao diagnóstico) e avaliar invasão do seio cavernoso.

Passo 4 — Avaliar comorbilidades e restantes eixos: glicémia/HbA1c, perfil lipídico, tensão arterial, ecocardiograma, estudo do sono, campimetria, e — pela associação a neoplasia colorretal — colonoscopia ao diagnóstico.

Se a RM for normal apesar de bioquímica inequívoca, considera secreção ectópica de GHRH (tumor neuroendócrino brônquico ou pancreático): doseia GHRH e faz imagem torácica/abdominal — nesse caso a hipófise mostra hiperplasia difusa, não adenoma.

Doença de Cushing: confirmar o hipercortisolismo, depois localizar

O algoritmo completo pertence ao capítulo da suprarrenal. Aqui interessa a parte hipofisária.

Etapa 1 — provar hipercortisolismo com pelo menos dois testes de rastreio concordantes: cortisol livre urinário de 24 h, cortisol salivar noturno e supressão com 1 mg de dexametasona à noite.

Etapa 2 — medir o ACTH:

ACTH suprimido → causa suprarrenal (adenoma, carcinoma, hiperplasia) → TC das suprarrenais.
ACTH normal ou elevado → causa ACTH-dependente: doença de Cushing (hipófise) ou secreção ectópica.

Etapa 3 — distinguir hipofisário de ectópico:

RM selar, com uma regra de decisão por tamanho: adenoma ≥10 mm com testes dinâmicos concordantes dispensa o BIPSS; lesões <6 mm obrigam a BIPSS; entre 6 e 9 mm a maioria dos peritos recomenda igualmente BIPSS. A razão é dupla: cerca de metade dos corticotrofinomas são microadenomas <6 mm e podem não ser visíveis, e até ~10% da população geral tem um incidentaloma hipofisário, pelo que uma lesão pequena na RM não prova nada por si.
Cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores (BIPSS) — o padrão de referência quando a RM não é conclusiva. Colhe-se ACTH simultaneamente nos seios petrosos e na periferia. Um gradiente centro:periferia ≥2 em condições basais ou ≥3 após estímulo com desmopressina (ou CRH, hoje indisponível em vários países) indica origem hipofisária; a ausência de gradiente aponta para fonte ectópica → prosseguir com TC torácica/abdominal e imagem funcional. É um exame invasivo, de centros diferenciados, e só faz sentido depois de o hipercortisolismo estar bioquimicamente provado — se o doente estiver eucortisolémico no momento do exame, o resultado é inválido.

Hipopituitarismo: testes basais e testes dinâmicos

A regra é: para as hormonas com ritmo previsível, o doseamento basal chega; para as que exigem um estímulo, é preciso teste dinâmico.

Eixo	Avaliação basal	Teste dinâmico e quando o usar
Corticotrófico	Cortisol sérico às 8-9 h (com ACTH simultâneo). Valor claramente baixo confirma; valor claramente normal-alto torna o défice improvável; zona cinzenta é frequente	Hipoglicemia insulínica (ITT) é o padrão de referência, mas é o teste mais perigoso do capítulo — induz deliberadamente glicémia <40 mg/dL. Contraindicada em cardiopatia isquémica, arritmia, epilepsia ou convulsões prévias, idade avançada e, sobretudo, quando já existe insuficiência adrenal documentada ou cortisol matinal claramente baixo (o diagnóstico já está feito e a ausência de contrarregulação torna a hipoglicemia prolongada e potencialmente fatal). Requisitos: médico presente durante todo o teste, acesso venoso permanente, glicose hipertónica e hidrocortisona preparadas à cabeceira, ECG prévio. Parar e tratar de imediato perante alteração do estado de consciência, convulsão ou dor torácica, mesmo com as colheitas incompletas. Alternativas: teste do glucagon; teste do Synacthen (ACTH 250 µg) avalia a reserva suprarrenal e pode ser falsamente normal nas primeiras semanas após lesão hipofisária, porque a suprarrenal ainda não atrofiou
Tirotrófico	T4 livre baixa com TSH baixo ou inapropriadamente normal. Nunca uses o TSH isolado para monitorizar um doente hipofisário	Não é necessário
Gonadotrófico	Homem: testosterona matinal com LH/FSH. Mulher pré-menopáusica: ciclos regulares tornam o défice improvável; se amenorreia, estradiol baixo com LH/FSH baixos ou normais. Pós-menopausa: gonadotrofinas não elevadas é já anormal	Raramente necessário
Somatotrófico	IGF-1 baixa apoia mas normal não exclui no adulto	ITT (padrão de referência), teste do glucagon ou macimorelina. Se houver ≥3 outros défices hipofisários e IGF-1 baixa, muitos centros dispensam o teste
Lactotrófico	PRL. Baixa = destruição extensa; moderadamente alta = efeito de haste	—

Armadilhas a evitar no diagnóstico:

Doseamentos hormonais colhidos durante doença aguda ou sob corticoterapia são não interpretáveis.
A biotina em suplemento interfere com muitos imunoensaios (podendo falsear TSH, T4 livre e outras hormonas) — suspender vários dias antes.
O estrogénio oral aumenta a globulina de ligação e pode falsear o cortisol total; nessas doentes o resultado tem de ser lido com cautela.
Numa doente com T4 livre baixa e TSH normal, o erro comum é assumir "síndrome do doente eutiroideu" e ignorar o hipotiroidismo central.

Prolactinoma: o medicamento vence a cirurgia

Este é o ponto mais testado do capítulo, precisamente porque contraria a intuição de que um tumor grande se opera.

Primeira linha, incluindo em macroadenomas com compressão quiasmática: agonista dopaminérgico. Os lactotrofos mantêm receptores D2 funcionantes; a estimulação D2 reduz a síntese de PRL e provoca involução celular, com redução do volume tumoral na maioria dos macroprolactinomas e melhoria dos campos visuais frequentemente em dias a semanas.

Fármaco	Notas
Cabergolina	Preferida. Maior afinidade D2, administração 1-2×/semana, melhor tolerância e maior eficácia na normalização da PRL e na redução tumoral
Bromocriptina	Alternativa. Toma diária, mais náuseas e hipotensão ortostática. Mantém-se a opção com maior experiência acumulada na gravidez

Titulação lenta, toma ao deitar e com alimento para minimizar náuseas e hipotensão. Efeitos adversos a conhecer: náuseas, hipotensão ortostática, congestão nasal, e — sobretudo com doses altas e prolongadas — perturbações do controlo dos impulsos (jogo patológico, hipersexualidade, compras compulsivas), que devem ser ativamente perguntadas ao doente e à família. A preocupação com valvulopatia deriva das doses muito superiores usadas na doença de Parkinson; nas doses endocrinológicas o risco é considerado baixo, mas mantém-se vigilância ecocardiográfica em tratamentos prolongados com doses mais altas.

Monitorização: PRL às 4-6 semanas e depois periodicamente; RM de controlo em macroadenomas (tipicamente aos 3-6 meses e depois espaçada); campimetria se havia compromisso visual. Após vários anos (habitualmente ≥2-3) com PRL normal, tumor não visível ou muito reduzido e ausência de invasão, pode tentar-se a suspensão gradual, com vigilância — a recidiva é frequente, sobretudo nos macroadenomas.

Quando é que se opera um prolactinoma?

Intolerância ou resistência ao agonista dopaminérgico (ausência de normalização da PRL e de redução tumoral com dose máxima tolerada).
Apoplexia com compromisso visual.
Fístula de LCR — nota importante: em macroprolactinomas invasivos da base do crânio, a rápida redução tumoral induzida pelo fármaco pode desmascarar uma erosão óssea e provocar rinorreia de LCR.
Compressão quiasmática que não melhora sob agonista dopaminérgico. Perante défice visual, inicia-se o fármaco e repete-se a campimetria formal em 1-2 semanas (mais cedo se houver agravamento subjetivo): a resposta costuma ser evidente nesse prazo. Ausência de melhoria campimétrica ao fim de 1-2 semanas, ou qualquer agravamento do campo ou da acuidade sob tratamento, é indicação para cirurgia descompressiva sem mais atrasos — a recuperação visual é tanto menor quanto mais prolongado o défice e mais estabelecida a atrofia.
Preferência informada da doente com desejo de gravidez em macroadenoma volumoso, caso a caso.

Microprolactinoma assintomático numa mulher pós-menopáusica sem galactorreia: pode simplesmente vigiar-se, sem tratamento. Se o objetivo for apenas proteger o osso e restabelecer o ciclo numa mulher sem desejo de gravidez, a contraceção estroprogestativa é uma alternativa razoável ao agonista dopaminérgico em microadenomas.

Hiperprolactinemia induzida por antipsicótico: nunca suspendas o antipsicótico por tua iniciativa. Articula com a Psiquiatria a mudança para um fármaco poupador de prolactina (aripiprazol, quetiapina, olanzapina). Introduzir um agonista dopaminérgico num doente psicótico pode agravar a psicose e só se faz em concertação.

Acromegalia: a cirurgia é a primeira linha

Ao contrário do prolactinoma, aqui a lógica inverte-se.

1.ª linha — cirurgia transesfenoidal (endoscópica, por cirurgião com volume elevado). É o único tratamento potencialmente curativo e a resposta é melhor nos microadenomas e nos tumores não invasivos do seio cavernoso. Em macroadenomas invasivos as taxas de remissão são substancialmente menores, mas a redução de massa melhora a resposta subsequente ao tratamento médico. Em tumores muito volumosos, alguns centros usam análogo da somatostatina pré-operatório para facilitar a cirurgia.

2.ª linha — tratamento médico, quando a cirurgia não é curativa, não é possível ou o doente a recusa:

Classe	Fármacos	Mecanismo e notas
Análogos da somatostatina (1.ª geração)	Octreotido LAR, lanreotido autogel	Agonistas dos receptores SSTR2/SSTR5 → ↓ secreção de GH e efeito antitumoral com redução do volume. Adversos: diarreia, esteatorreia, dor abdominal, litíase/lama biliar, e alguma piora da glicémia
Agonistas SSTR por via oral	Octreotido oral (Mycapssa), paltusotina (Palsonify)	Alternativa oral aos injetáveis. Octreotido oral sobretudo em doentes já controlados com análogo injetável; paltusotina é um agonista SSTR2 não peptídico de toma oral única diária, aprovada pela FDA em setembro de 2025 (ensaios PATHFNDR-1 e PATHFNDR-2). Perfil de adversos maioritariamente gastrintestinal
Análogo multirreceptor	Pasireotido	Maior afinidade SSTR5; útil em não respondedores, mas com hiperglicemia frequente e por vezes marcada
Antagonista do receptor da GH	Pegvisomant	Bloqueia o receptor periférico da GH → normaliza a IGF-1 com alta eficácia, mas não reduz o tumor e faz subir a GH sérica (por isso a monitorização é feita pela IGF-1, nunca pela GH). Vigiar transaminases e o volume tumoral por RM
Agonista dopaminérgico	Cabergolina	Eficácia modesta; útil como adjuvante em doentes com IGF-1 apenas ligeiramente elevada, sobretudo se houver cossecreção de PRL

3.ª linha — radioterapia (estereotáxica/radiocirurgia ou fracionada) para doença residual persistente. O efeito é lento (anos) e a complicação a longo prazo mais previsível é o hipopituitarismo progressivo, que obriga a reavaliação hormonal anual indefinidamente.

Objetivos de tratamento: IGF-1 normalizada para a idade e GH aleatória controlada, com controlo das comorbilidades (HTA, diabetes, apneia do sono, cardiomiopatia) e vigilância colonoscópica. O controlo bioquímico melhora a mortalidade, que na acromegalia não tratada é aumentada sobretudo por causa cardiovascular.

Adenoma não funcionante e doença de Cushing

Adenoma não funcionante com efeito de massa (défice visual, cefaleia, hipopituitarismo): cirurgia transesfenoidal. Sem efeito de massa e sem crescimento, vigilância (ver Situações especiais).

Doença de Cushing: cirurgia transesfenoidal seletiva é a primeira linha. Se falhar — reintervenção, radioterapia, tratamento médico (inibidores da esteroidogénese como cetoconazol, metirapona ou osilodrostat; pasireotido dirigido ao corticotrofinoma; mifepristona em contextos selecionados) e, em último recurso, suprarrenalectomia bilateral com o risco de síndrome de Nelson. O detalhe pertence ao capítulo da suprarrenal.

Após cirurgia curativa de um corticotrofinoma, o eixo suprimido demora meses a mais de um ano a recuperar: o doente sai com glicocorticoide de substituição e desmama-se lentamente, com sintomas de abstinência de esteroides que não devem ser confundidos com recidiva.

Hipopituitarismo: substituir, por esta ordem

A REGRA DE OURO

No panhipopituitarismo, repõe-se o glicocorticoide ANTES da levotiroxina.

A razão é mecanicista e tem de ficar decorada: a tiroxina acelera o metabolismo hepático do cortisol e aumenta a taxa metabólica global. Num doente com insuficiência adrenal secundária não reconhecida, iniciar levotiroxina primeiro esgota a reserva de cortisol e precipita uma crise adrenal, potencialmente fatal. Na prática: hidrocortisona primeiro (idealmente alguns dias antes), levotiroxina depois — ou, se houver urgência, ambas em simultâneo, mas nunca a tiroxina isolada.

Substituição por eixo

Eixo	Substituição	Monitorização
ACTH	Hidrocortisona oral, dose fisiológica repartida (maior fração de manhã) — a menor dose que controle os sintomas. Alternativas: prednisolona. Não é necessário mineralocorticoide (a aldosterona está preservada)	Clínica, não analítica: peso, tensão arterial, energia, ausência de sinais de excesso. O ACTH não serve para titular
TSH	Levotiroxina, iniciada depois do glicocorticoide. Substituição plena ≈1,6 µg/kg/dia no adulto jovem sem comorbilidades; no idoso e em qualquer doente com cardiopatia isquémica conhecida ou suspeita, começar com 12,5-25 µg/dia e titular em incrementos de 12,5-25 µg a cada 4-6 semanas, vigiando angina, palpitações e arritmia — a subida abrupta do consumo miocárdico de oxigénio pode precipitar isquemia ou fibrilhação auricular	T4 livre na metade superior do intervalo de referência. Nunca titular pelo TSH — está intrinsecamente baixo
LH/FSH	Homem: testosterona. Mulher pré-menopáusica: estrogénio + progestativo (progestativo obrigatório se útero intacto). Se o objetivo for fertilidade, não bastam esteroides sexuais: é preciso gonadotrofinas (hCG ± FSH) ou GnRH pulsátil	Testosterona sérica, hematócrito e PSA no homem; sintomas e densitometria
GH	GH recombinante em adultos com défice confirmado e sintomático (composição corporal, qualidade de vida, densidade óssea). Contraindicada em neoplasia ativa	IGF-1 no intervalo normal para a idade
PRL	Não se substitui	—

Educação do doente — a parte que salva vidas

Cartão/pulseira de insuficiência adrenal.
Regras dos dias de doença (sick day rules): duplicar (ou triplicar, conforme a gravidade) a dose de glicocorticoide na doença febril intercorrente.
Se vómitos ou diarreia impedirem a toma oral → hidrocortisona parentérica imediata e recurso ao hospital. Todos os doentes devem ter kit de hidrocortisona injetável e saber usá-lo.
Dose de stress em cirurgia, trauma ou parto.
Reavaliação hormonal periódica indefinida em quem fez radioterapia, porque o hipopituitarismo aparece anos depois.

Erro clássico de exame: doente com hipopituitarismo conhecido, febril, hipotenso e hiponatrémico, a quem se dá soro e antibiótico mas não se dá hidrocortisona. A hidrocortisona não pode esperar pelo resultado do cortisol.

Apoplexia hipofisária — a emergência do capítulo

Enfarte hemorrágico ou isquémico agudo de um adenoma hipofisário (mais raramente de uma hipófise normal). Muitas vezes é a primeira manifestação de um macroadenoma até então desconhecido.

Fatores precipitantes a reconhecer na vinheta: cirurgia major (sobretudo cardíaca com circulação extracorporal), anticoagulação e discrasias, hipertensão ou hipotensão bruscas, testes dinâmicos hipofisários, início de agonista dopaminérgico, gravidez e parto, traumatismo craniano.

Quadro clínico — a tríade que tens de reconhecer em três linhas:

Cefaleia súbita e intensa, tipicamente retro-orbitária ou frontal — clássica "em trovoada" (thunderclap), pelo que o principal diagnóstico diferencial é a hemorragia subaracnoideia. Pode haver rigidez da nuca e fotofobia por irritação meníngea.
Oftalmoplegia por compressão do seio cavernoso. O III nervo é o mais frequentemente atingido (ptose, midríase, olho em abdução e depressão), seguido do VI e do IV. Pode haver hipoestesia no território V1/V2.
Défice visual agudo — redução da acuidade e hemianopsia bitemporal por compressão do quiasma para cima.

A que se junta, e é o que mata: insuficiência adrenal aguda por destruição súbita dos corticotrofos — hipotensão que não responde a fluidos, náuseas, vómitos, hiponatrémia, hipoglicemia, alteração do estado de consciência.

Abordagem:

Corticoterapia em dose de stress imediatamente, empiricamente, antes de qualquer confirmação hormonal (colhe-se o sangue para cortisol e restantes eixos, mas não se espera pelo resultado). A hidrocortisona trata a insuficiência adrenal e reduz o edema perilesional.
Imagem urgente: a TC faz-se primeiro na urgência para excluir hemorragia subaracnoideia e pode mostrar hiperdensidade selar; a RM é claramente superior para caracterizar a hemorragia intratumoral e o compromisso do quiasma.
Estabilização: fluidos, correção da hiponatrémia e da hipoglicemia, avaliação neuro-oftalmológica formal.
Cirurgia (descompressão transesfenoidal) se houver compromisso visual significativo ou progressivo, oftalmoplegia grave ou deterioração do estado de consciência — idealmente precoce. Casos sem défice visual e clinicamente estáveis podem ser conduzidos de forma conservadora com corticoide e vigilância apertada, com bons resultados.
Sequela: hipopituitarismo permanente é frequente após apoplexia — todos os sobreviventes precisam de reavaliação hormonal completa.

Compressão quiasmática e complicações neuro-oftalmológicas

O adenoma cresce para cima e comprime o quiasma por baixo, atingindo primeiro as fibras nasais cruzadas, que conduzem a informação dos campos temporais. Daí a hemianopsia bitemporal, que começa tipicamente pelos quadrantes superiores (fibras nasais inferiores, mais ventrais) e progride para uma perda temporal completa.

Sinais associados: perda da visão das cores (frequentemente o défice mais precoce e mais sensível), atrofia do disco óptico em lesões prolongadas, e o raro fenómeno de hemi-deslizamento (dificuldade de fusão binocular). A recuperação após descompressão pode ser rápida, mas é tanto menor quanto maior a duração do défice e a atrofia estabelecida.

A extensão lateral para o seio cavernoso dá diplopia; a extensão inferior para o seio esfenoidal dá obstrução nasal e predispõe a fístula de LCR; a extensão superior extrema pode obstruir o III ventrículo e causar hidrocefalia.

Crise adrenal por hipocortisolismo não reconhecido

A complicação evitável mais letal do capítulo. Ocorre quando um doente com insuficiência adrenal secundária enfrenta um stress fisiológico (infeção, cirurgia, trauma, gastroenterite) sem aumento da dose de glicocorticoide, ou quando lhe é iniciada levotiroxina antes do glicocorticoide.

Apresentação: hipotensão refratária a fluidos, choque, vómitos, dor abdominal, febre, confusão, hiponatrémia e hipoglicemia. Ao contrário da doença de Addison, não há hipercaliémia nem hiperpigmentação, o que atrasa o diagnóstico e é precisamente a razão pela qual estas mortes acontecem.

Tratamento: hidrocortisona parentérica imediata + soro fisiológico + glicose, tratar o precipitante. Não esperar por análises.

Complicações sistémicas da acromegalia

A morbimortalidade da acromegalia é dominada pelo aparelho cardiovascular, e o excesso de mortalidade regride substancialmente com o controlo bioquímico.

Sistema	Complicações
Cardiovascular	Cardiomiopatia acromegálica (hipertrofia biventricular → disfunção diastólica → insuficiência cardíaca), HTA, arritmias, valvulopatia (aórtica e mitral)
Respiratório	Apneia obstrutiva do sono (macroglossia, hipertrofia dos tecidos moles faríngeos) e apneia central; via aérea difícil na intubação — informação obrigatória para a Anestesiologia
Metabólico	Resistência à insulina, intolerância à glicose e diabetes mellitus; dislipidemia
Osteoarticular	Artropatia degenerativa precoce (anca, joelho, coluna), síndrome do túnel cárpico bilateral, cifose
Neoplásico	Pólipos do cólon e risco aumentado de cancro colorretal → colonoscopia ao diagnóstico e vigilância periódica; bócio multinodular
Outros	Hiperidrose, hipercalciúria e litíase renal, disfunção sexual

Complicações da hiperprolactinemia crónica

Hipogonadismo persistente → osteopenia/osteoporose com risco de fratura, em ambos os sexos. É o argumento principal para tratar uma hiperprolactinemia mesmo sem galactorreia.
Infertilidade por anovulação na mulher e por oligospermia/hipogonadismo no homem.
Galactorreia, ginecomastia, disfunção erétil e perda de libido.
Nos homens o diagnóstico é tipicamente mais tardio (não há amenorreia a dar o alarme), pelo que se apresentam mais frequentemente com macroadenomas e efeito de massa.

Complicações pós-operatórias da cirurgia transesfenoidal

A sequência temporal é altamente testável:

Diabetes insípida transitória — nos primeiros dias, por lesão/edema dos axónios da neuro-hipófise. Poliúria hipotónica com natrémia a subir e sede. Habitualmente transitória; a forma permanente é bastante menos comum. (Diagnóstico e tratamento detalhados no capítulo da neuro-hipófise.)
Resposta trifásica, no doente com lesão mais alta da haste: DI inicial → fase de SIADH por libertação da ADH armazenada nos axónios em degenerescência → DI definitiva. Reconhecer esta fase evita corrigir no sentido errado.
Hiponatrémia tardia, classicamente por volta do 7.º dia (janela ~4-10 dias) — a complicação médica que mais reinternamentos causa após cirurgia hipofisária. Mecanismo: SIADH. Manifesta-se por náuseas, cefaleia, letargia e, se grave, convulsões. Por isso se pede um ionograma de controlo cerca de uma semana após a alta, mesmo em doentes assintomáticos. Tratamento com restrição hídrica. O soro hipertónico reserva-se para hiponatrémia sintomática grave (convulsões, coma), em bólus pequenos e com um objetivo inicial de subir a natrémia apenas 4-6 mEq/L, o suficiente para reverter os sintomas. Limite absoluto: não ultrapassar 8-10 mEq/L em 24 h — e ≤8 mEq/L se houver hipocaliémia, desnutrição ou doença hepática — sob pena de síndrome de desmielinização osmótica, cujo quadro (disartria, disfagia, tetraparesia, síndrome locked-in) só aparece dias depois e é irreversível. Estes doentes são o cenário de risco máximo: hiponatrémia instalada ao longo de dias, portanto crónica e adaptada, muitas vezes com hipopituitarismo associado. Ionograma a cada 2-4 h durante a correção. Quando o SIADH se resolve, a diurese aquosa de recuperação pode fazer a natrémia disparar sozinha: se a correção exceder o limite ou a subida se tornar espontânea, travar ativamente com água livre ± desmopressina.
Fístula de LCR e rinorreia — risco de meningite. Rinorreia clara e unilateral, com posição de cabeça baixa a agravar, sabor salgado. Confirmar por doseamento de beta-2-transferrina no líquido. Exige encerramento.
Hipopituitarismo de novo — avaliar todos os eixos no pós-operatório e depois periodicamente.
Outras: epistaxe, sinusite, lesão da carótida (rara mas catastrófica), lesão de nervos cranianos, perda do olfato.

Armadilha de exame: doente operado à hipófise há 8 dias, com náuseas, cefaleia e confusão. A resposta não é "recidiva" nem "meningite" por defeito — é hiponatrémia por SIADH tardia. Pede o sódio.

Gravidez

Alterações fisiológicas. A hipófise aumenta de volume de forma marcada durante a gestação, por hiperplasia dos lactotrofos estimulada pelos estrogénios. A prolactina sobe progressivamente, atingindo ao termo valores muitas vezes superiores a dez vezes o basal. Consequências práticas:

Uma PRL elevada numa grávida é fisiológica — o doseamento de PRL não tem utilidade para monitorizar um prolactinoma na gravidez. Segue-se a doente pela clínica (cefaleia, alterações visuais) e pela campimetria, e faz-se RM sem gadolínio se houver suspeita de crescimento.
Uma hipófise "aumentada" na RM de uma grávida ou puérpera pode ser hiperplasia normal e não um adenoma.

Prolactinoma e gravidez. Restaurada a ovulação pelo agonista dopaminérgico, a doente engravida.

Situação	Conduta habitual
Microprolactinoma	Suspender o agonista dopaminérgico assim que a gravidez é confirmada. Risco de crescimento sintomático é baixo (na ordem dos poucos por cento)
Macroprolactinoma previamente tratado e reduzido	Individualizar; muitos suspendem com vigilância clínica e campimétrica em cada trimestre
Macroprolactinoma volumoso, com extensão supraselar, não tratado	Risco de crescimento sintomático substancialmente maior (séries clássicas apontam para cerca de um quinto a um terço). Pode manter-se o agonista durante a gravidez
Crescimento sintomático durante a gestação	Reintroduzir/aumentar o agonista dopaminérgico; cirurgia apenas se falhar

A bromocriptina tem a base de dados de segurança gestacional mais longa; a cabergolina tem acumulado dados tranquilizadores e é largamente usada. A amamentação não está contraindicada em doentes estáveis sem tratamento.

Síndrome de Sheehan. Necrose isquémica da hipófise anterior após hemorragia pós-parto com choque. A hipófise hipertrofiada da gravidez é irrigada por um sistema portal de baixa pressão e é particularmente vulnerável. Clínica:

Ausência de lactação no pós-parto (défice de PRL) — muitas vezes o primeiro sinal e o mais específico.
Amenorreia que não regressa, involução mamária, perda dos pelos púbicos e axilares.
Fadiga, hipotensão, hipoglicemia, hiponatrémia — insuficiência adrenal secundária, que pode ser aguda e fatal no puerpério.
Apresentação tardia, por vezes anos depois, com panhipopituitarismo insidioso. Na RM, sela vazia na fase crónica.

É hoje rara nos países com cuidados obstétricos diferenciados, mas permanece uma causa clássica de panhipopituitarismo e uma pergunta previsível.

Hipofisite linfocítica. Inflamação autoimune da hipófise, com predileção pela mulher no último trimestre ou no pós-parto imediato. Apresenta-se com cefaleia desproporcionada ao tamanho da lesão, défice visual e — traço distintivo — insuficiência adrenal secundária precoce e desproporcionada, ao contrário do adenoma, em que o ACTH é dos últimos a cair. Na RM: aumento simétrico e homogéneo da hipófise, com espessamento da haste e captação intensa e uniforme (contrasta com a captação assimétrica e tardia do adenoma). Frequente associação a outras doenças autoimunes (tiroidite). Tratamento: substituição hormonal (a prioridade absoluta é o glicocorticoide); corticoterapia em dose alta e cirurgia reservam-se para compressão. Distinguir de prolactinoma numa puérpera é uma pergunta clássica.

Incidentaloma hipofisário

Lesão selar descoberta em imagem pedida por outro motivo. É comum — séries de RM em voluntários e séries de autópsia mostram lesões hipofisárias numa fração relevante da população geral (na ordem dos 10% ou mais), a maioria microadenomas não funcionantes clinicamente irrelevantes.

Avaliação obrigatória (consenso internacional da Pituitary Society, 2025):

História e exame dirigidos a síndromes de excesso e de défice.
Rastreio de hipersecreção — PRL em todos; IGF-1 em todos; rastreio de hipercortisolismo se houver qualquer sugestão clínica. Rastreio de hipopituitarismo sobretudo nos macroincidentalomas.
Campimetria se a lesão toca ou comprime o quiasma.
RM de seguimento: mais precoce e mais frequente nos macroadenomas; nos microadenomas estáveis o intervalo alarga-se progressivamente e a vigilância pode ser interrompida ao fim de anos de estabilidade.

Indicações cirúrgicas: défice de campo visual atribuível à lesão, compressão do quiasma ou de nervos cranianos, crescimento documentado, apoplexia com défice visual, hipersecreção (exceto prolactinoma, que se trata medicamente) e desejo de gravidez com lesão junto ao quiasma.

Antes de chamar "adenoma" a tudo, considera o diferencial da massa selar: craniofaringioma, quisto da bolsa de Rathke, meningioma, germinoma, aneurisma da carótida (nunca biopsar), metástase, hipofisite, hiperplasia por hipotiroidismo primário de longa duração.

Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1)

Síndrome autossómica dominante por mutação germinal do gene MEN1 (cromossoma 11q13), que codifica a menina, um supressor tumoral. Regra mnemónica dos três P:

"P"	Manifestação	Notas
Paratiroide	Hiperparatiroidismo primário por hiperplasia multiglandular	É a manifestação mais frequente e habitualmente a primeira, muitas vezes antes dos 30 anos
Pâncreas / duodeno	Tumores neuroendócrinos: gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison, frequentemente múltiplo e duodenal), insulinoma, não funcionantes	Principal causa de mortalidade específica da síndrome
Pituitária (hipófise)	Adenoma, mais frequentemente prolactinoma; também somatotrofinoma e não funcionante	As recomendações de 2025 mandam geri-los segundo os protocolos dos tumores esporádicos — a resistência ao agonista dopaminérgico é comparável à dos prolactinomas esporádicos

Outras: tumores carcinoides (tímico — agressivo, sobretudo em homens fumadores; brônquico; gástrico), adenomas suprarrenais, angiofibromas faciais, colagenomas, lipomas.

Quando suspeitar: hiperparatiroidismo primário em doente jovem ou com hiperplasia multiglandular; adenoma hipofisário antes dos 30 anos (excluindo o microprolactinoma na mulher); prolactinoma + hipercalcémia; gastrinoma; história familiar. Encaminhar para teste genético e rastreio dos familiares de 1.º grau, que nas recomendações de 2025 arranca com bioquímica a partir dos 10 anos e RM hipofisária a partir dos 15 anos, com intervalos de imagem mais alargados do que na guideline de 2012. Não confundir com MEN2 (RET): carcinoma medular da tiroide, feocromocitoma e hiperparatiroidismo — a hipófise não faz parte da MEN2.

Outras causas genéticas de adenoma hipofisário a conhecer de nome: acromegalia familiar isolada por mutação de AIP (adenomas em jovens, grandes e resistentes ao tratamento médico), complexo de Carney (PRKAR1A) e a síndrome de McCune-Albright.

Craniofaringioma

Tumor epitelial benigno derivado de remanescentes da bolsa de Rathke, habitualmente supraselar com componente selar. Distribuição etária bimodal, com um pico na infância/adolescência (5-14 anos) e outro na idade adulta madura. Histologicamente, o tipo adamantinomatoso predomina na criança (associado a mutações de CTNNB1/β-catenina) e o papilar no adulto (associado a BRAF V600E, o que abre a porta a terapêutica dirigida).

Apresentação na criança — é isto que a PNA testa:

Atraso de crescimento e baixa estatura com velocidade de crescimento reduzida, por défice de GH. Muitas vezes a criança é referenciada por baixa estatura antes de qualquer sintoma neurológico.
Atraso ou paragem da puberdade (défice de gonadotrofinas).
Cefaleia e vómitos por hipertensão intracraniana/hidrocefalia (obstrução do III ventrículo).
Défices visuais, frequentemente já avançados quando detetados porque a criança se adapta e não se queixa.
Diabetes insípida — presente em muitos casos antes de qualquer cirurgia; num adenoma isso seria muito atípico.

Imagem: lesão selar/supraselar quística com calcificações — a TC é útil justamente para mostrar as calcificações, que a RM não evidencia bem; o conteúdo quístico rico em cristais de colesterol tem aspeto característico ("óleo de motor" na drenagem).

Tratamento: cirurgia (ressecção completa quando exequível sem morbilidade hipotalâmica inaceitável) ± radioterapia. No subtipo papilar do adulto com BRAF V600E, a inibição BRAF/MEK (vemurafenib + cobimetinib; em alternativa dabrafenib + trametinib) é hoje uma opção neoadjuvante ou de 1.ª linha em doentes selecionados — no ensaio Alliance A071601 (NEJM 2023) responderam 15 de 16 doentes recém-diagnosticados e não irradiados, com redução mediana do volume tumoral de 91% — permitindo evitar ou reduzir a cirurgia e a radioterapia. Por isso a pesquisa molecular de BRAF V600E deve ser feita sempre que se pondere terapêutica dirigida. A grande questão de qualidade de vida a longo prazo é a lesão hipotalâmica — obesidade hipotalâmica intratável, disregulação térmica e do sono, alterações do comportamento — pelo que a tendência atual é para cirurgia mais conservadora complementada com radioterapia. O hipopituitarismo permanente e a DI são a regra após tratamento.

Não confundir com o quisto da bolsa de Rathke: lesão benigna, não calcificada, sem componente sólido captante, frequentemente assintomática e apenas vigiada.

Hipofisite por inibidores de checkpoint imunitário

Cada vez mais frequente na prática, e por isso cada vez mais provável em exame.

Mais associada aos anti-CTLA-4 (ipilimumab), e mais ainda na combinação anti-CTLA-4 + anti-PD-1. Com anti-PD-1/PD-L1 isolados (pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab) a hipofisite é bem menos frequente — nestes predomina antes a tiroidite e, mais raramente, a insuficiência adrenal primária e a diabetes mellitus autoimune fulminante.
Cronologia: tipicamente algumas semanas a poucos meses após o início (frequentemente entre a 6.ª e a 12.ª semana).
Clínica: cefaleia e fadiga profunda — sintomas facilmente atribuídos ao cancro ou à quimioterapia, o que atrasa o diagnóstico. Náuseas, hipotensão, hiponatrémia. Défices visuais são raros (o aumento hipofisário é modesto).
Padrão hormonal: predominam os défices de ACTH e TSH e o hipogonadismo. A DI é rara (ao contrário da hipofisite linfocítica clássica).
RM: aumento hipofisário ligeiro e homogéneo com espessamento da haste — mas pode ser normal, e uma RM normal não exclui o diagnóstico.
Tratamento: substituição hormonal, com glicocorticoide primeiro. A corticoterapia em dose imunossupressora só se justifica se houver sintomas de massa (cefaleia intensa, alterações visuais) — não melhora a recuperação do eixo. A imunoterapia pode habitualmente ser mantida ou retomada desde que o doente esteja substituído.
Prognóstico: a tiroide e as gónadas recuperam com frequência; o défice de ACTH é, na maioria dos casos, permanente e obriga a substituição vitalícia com educação para os dias de doença.

Armadilha: doente oncológico sob ipilimumab, com "fadiga e náuseas" e hiponatrémia — antes de assumir progressão da doença, pensa em insuficiência adrenal secundária e doseia o cortisol matinal.

Défice de GH no adulto

Distinto do défice na criança (onde a manifestação é a baixa estatura com velocidade de crescimento reduzida).

Causas: macroadenoma e o seu tratamento (cirurgia, radioterapia), TCE, hemorragia subaracnoideia, sequela de défice na infância.
Clínica: ↑ massa gorda visceral e ↓ massa magra, dislipidemia aterogénica, redução da densidade mineral óssea, redução da capacidade de exercício, e um perfil característico de qualidade de vida reduzida — fadiga, isolamento social, labilidade emocional.
Diagnóstico: não se faz com GH aleatória. IGF-1 baixa apoia mas normal não exclui; é preciso um teste de estímulo — hipoglicemia insulínica (ITT) como padrão de referência, ou teste do glucagon ou macimorelina quando a ITT está contraindicada. Se existirem três ou mais outros défices hipofisários e IGF-1 baixa, a probabilidade é tão alta que muitos centros dispensam o teste dinâmico.
Tratamento: GH recombinante diária subcutânea, iniciada em dose baixa e titulada pela IGF-1 (alvo no intervalo normal para a idade) e pela tolerância. Efeitos adversos dose-dependentes: edema, artralgias, síndrome do túnel cárpico, resistência à insulina. Contraindicada em neoplasia ativa; ponderação individual em doentes com antecedentes oncológicos.
Nota importante de interação: iniciar GH pode desmascarar um hipotiroidismo central e aumentar a depuração do cortisol, obrigando a reavaliar e por vezes a ajustar a levotiroxina e a hidrocortisona.

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