Dislipidemias e distúrbios do metabolismo das lipoproteínas

As apolipoproteínas

• Cada partícula de VLDL, IDL, LDL ou lipoproteína(a) leva uma única molécula de ApoB-100. Medir a ApoB é contar partículas aterogénicas, e por isso a ApoB é mais fiel do que o LDL quando os triglicéridos estão altos.

Via exógena e via endógena

• Exógena: os lípidos da dieta saem do enterócito em quilomícrons (ApoB-48) pela linfa. Nos capilares do tecido adiposo e do músculo, a lipoproteína lipase, ativada pela ApoC-II, hidrolisa os triglicéridos e liberta ácidos gordos. Os remanescentes são captados pelo fígado através da ApoE. Após 12 horas de jejum quase não há quilomícrons no plasma.
• Endógena: o fígado exporta triglicéridos em VLDL (ApoB-100). A lipoproteína lipase converte-a em IDL; parte é captada pelo fígado e o resto é transformado em LDL pela lipase hepática. Cerca de 70% da LDL é retirada pelo recetor de LDL do fígado.

O eixo do recetor de LDL e da PCSK9

• O recetor capta a LDL pela ApoB-100, liberta-a no endossoma e volta à superfície. A PCSK9 liga-se ao recetor e manda-o para o lisossoma, pelo que há menos recetores.
• Mutações da PCSK9 com ganho de função causam hipercolesterolemia familiar; com perda de função baixam o LDL 30 a 40% e protegem da doença coronária ao longo da vida.
• Estatina: inibe a HMG-CoA redutase, baixa o colesterol dentro do hepatócito e aumenta a expressão do recetor de LDL, que depura mais LDL do plasma.
• Ezetimiba: inibe o transportador NPC1L1 do enterócito e reduz a absorção de colesterol em quase 60%; o fígado responde com mais recetores.
• Resinas: sequestram os ácidos biliares no intestino; o fígado gasta colesterol a fazer ácidos biliares e aumenta os recetores, mas a produção de VLDL sobe e os triglicéridos também.
• Ácido bempedoico: inibe a ATP-citrato liase, a montante da HMG-CoA redutase. É um pró-fármaco cuja enzima de ativação não existe no músculo esquelético.

HDL e transporte reverso

• A ApoA-I recebe colesterol das células pelo transportador ABCA1, a LCAT esterifica-o, e o colesterol volta ao fígado diretamente (recetor SR-BI) ou trocado com partículas com ApoB pela CETP.
• O HDL baixo acompanha os triglicéridos altos, a obesidade e a insulinorresistência. Subir o HDL com fármacos não reduziu eventos, e é por isso que o HDL é marcador e não alvo.

Aterogénese

• As partículas com ApoB entram na parede arterial e ficam retidas na íntima, onde desencadeiam a placa. O risco depende da concentração e do tempo de exposição: é por isso que a forma familiar dá doença décadas mais cedo.
• A relação entre o LDL e os eventos é contínua. Cada redução de 1 mmol/L (cerca de 39 mg/dL) de LDL reduz os eventos vasculares major em cerca de 20% ao longo do tratamento.

Lipoproteína(a)

• É uma LDL com a apolipoproteína(a) ligada à ApoB-100, homóloga do plasminogénio. Tem efeito aterogénico, pró-inflamatório e antifibrinolítico.
• O nível é mais de 90% genético, varia com a etnia e muda pouco ao longo da vida; pode subir depois da menopausa. As estatinas não o alteram.
• Associa-se sobretudo a enfarte e a estenose aórtica.

Causas secundárias e o seu mecanismo

O perfil lipídico

• Colesterol total, HDL, triglicéridos e LDL. O jejum não é necessário na maioria das pessoas: sem jejum os triglicéridos sobem em média cerca de 27 mg/dL, o que raramente tem significado clínico. Na síndrome metabólica, na diabetes e na hipertrigliceridemia o LDL calculado interpreta-se com cautela.

• O alvo de não-HDL é o alvo de LDL mais 30 mg/dL.

Excluir a causa secundária

Antes de chamar primária a uma dislipidemia pede-se: TSH, glicemia ou hemoglobina glicada, creatinina, proteinúria e provas hepáticas; e revê-se o álcool e a medicação.

Lipoproteína(a)

• Mede-se pelo menos uma vez na vida em todos os adultos, no primeiro perfil lipídico ou no seguinte. Uma segunda medição é razoável depois da menopausa se o valor anterior estava perto do limiar.
• O risco começa a subir a partir de 30 mg/dL (62 nmol/L) e é clinicamente relevante acima de 50 mg/dL (105 nmol/L), crescendo com o valor. Acima de 180 mg/dL (430 nmol/L) o risco ao longo da vida aproxima-se do da hipercolesterolemia familiar heterozigótica.
• É prioritária na forma familiar, na doença cardiovascular prematura sem outra explicação, na história familiar de doença prematura ou de lipoproteína(a) alta, e no risco moderado perto do limiar de decisão.

Suspeitar de uma forma primária

Estimar o risco antes de olhar para o LDL

• Nas pessoas com doença aterosclerótica, diabetes, doença renal crónica, forma familiar ou hipertensão grave, a categoria define-se pela própria condição e não se usa calculadora.
• Nas pessoas aparentemente saudáveis usa-se o SCORE2 (40 a 69 anos) ou o SCORE2-OP (70 a 89 anos): estimam o risco de eventos cardiovasculares fatais e não fatais a 10 anos, usam o colesterol não-HDL, e estão calibrados para quatro grupos de países; Portugal está no grupo de risco moderado.
• Na diabetes tipo 2 sem doença aterosclerótica usa-se o SCORE2-Diabetes.
• Os calculadores não servem para quem já tem doença aterosclerótica nem para quem já faz hipolipemiante, e não se recalcula o risco com o perfil lipídico obtido sob tratamento.

As categorias de risco (atualização europeia de 2025)

Modificadores de risco

Pesam sobretudo no risco moderado e perto dos limiares de decisão, e podem reclassificar para cima:

• história familiar de doença cardiovascular prematura (homem abaixo dos 55 anos, mulher abaixo dos 60);
• lipoproteína(a) acima de 50 mg/dL e proteína C reativa de alta sensibilidade persistentemente acima de 2 mg/L;
• doença inflamatória crónica imunomediada, infeção por VIH, doença psiquiátrica major, menopausa precoce, pré-eclâmpsia ou outra doença hipertensiva da gravidez, apneia obstrutiva do sono, obesidade, sedentarismo, privação social;
• aterosclerose subclínica em imagem ou índice de cálcio coronário elevado. Um índice zero associa-se a risco baixo nas pessoas de risco baixo a moderado. A imagem não é exame de rastreio, e sob estatina o cálcio pode subir por estabilização da placa.

Estilo de vida

• Eliminar as gorduras trans e substituir as saturadas por insaturadas; saturadas abaixo de 10% da energia total, e abaixo de 7% se houver hipercolesterolemia. Trocar amidos refinados e açúcares simples por alimentos ricos em fibra.
• Para os triglicéridos: reduzir o álcool, os açúcares simples e o peso, e fazer exercício aeróbio.
• O exercício pouco baixa o LDL, mas traz benefício cardiovascular próprio.
• Os fitoesteróis (até 2 g por dia) baixam o LDL cerca de 10%, sem prova de redução de eventos. Suplementos e vitaminas sem eficácia e segurança demonstradas não se recomendam para reduzir o risco (arroz vermelho fermentado, alho, óleo de peixe de venda livre e outros).

Os alvos

• No risco alto e muito alto o alvo é duplo: o valor absoluto e a redução relativa desde o basal.
• LDL abaixo de 40 mg/dL pode considerar-se em quem tem eventos vasculares recorrentes sob estatina na dose máxima tolerada e na doença polivascular (coronária e periférica, por exemplo).
• Os alvos da atualização de 2025 são os de 2019; o que mudou foi a forma de chegar à categoria.

Quando iniciar fármaco em prevenção primária

Sempre depois de otimizar o estilo de vida. Na prevenção secundária, o fármaco inicia-se em simultâneo com o estilo de vida, seja qual for o LDL.

Estatinas

• Alta intensidade, com redução esperada de cerca de 50%: atorvastatina 40 a 80 mg e rosuvastatina 20 a 40 mg. Recomenda-se a estatina de alta intensidade até à dose máxima tolerada para chegar ao alvo.
• Regra dos 6%: duplicar a dose acrescenta apenas cerca de 6% de redução. Associar rende mais do que titular.
• O benefício é de classe e depende da redução absoluta do LDL. As estatinas também baixam os triglicéridos em proporção.
• Não trazem benefício na hemodiálise nem na insuficiência cardíaca como indicação isolada.

O escalonamento

1. Estilo de vida, em todos e em simultâneo.
2. Estatina de alta intensidade até à dose máxima tolerada.
3. Reavaliar o perfil 4 a 6 semanas depois de iniciar ou mudar.
4. Fora do alvo: ezetimiba.
5. Ainda fora do alvo no risco muito alto ou alto: inibidor da PCSK9, ou ácido bempedoico. A escolha depende de quanto falta baixar, da preferência do doente, da disponibilidade e do custo.

As outras moléculas

Síndrome coronária aguda

• É sempre risco muito alto. A estratégia é baixar cedo e muito: o risco de novo evento é maior no primeiro ano, e a subida gradual por degraus atrasava o alvo até 12 semanas.
• Quem já fazia hipolipemiante: intensificar durante o próprio internamento.
• Quem não fazia: estatina de alta intensidade logo no internamento e, se é previsível que sozinha não chegue ao alvo, associar ezetimiba antes da alta.
• Reavaliar às 4 a 6 semanas e manter o tratamento para toda a vida.

Monitorização

• Perfil lipídico 4 a 6 semanas depois de cada mudança, e depois periodicamente.
• Transaminases antes de iniciar. A monitorização por rotina já não se recomenda; subidas até 3 vezes o limite superior sem sintomas não obrigam a parar.
• Creatina cinase antes de iniciar; não se monitoriza por rotina, e mede-se se houver sintomas musculares.
• Perante falha aparente, pensar primeiro em má adesão.

• Com menos recetores, a LDL sai do plasma mais devagar e a IDL também, pelo que ainda se forma mais LDL. O LDL sobe até a produção igualar a depuração residual.
• Os homozigóticos, ou heterozigóticos compostos, têm LDL de cerca de 400 a mais de 1000 mg/dL: os que não têm recetor funcional ficam no topo e quase não respondem a estatina nem a inibidores da PCSK9, porque ambos atuam aumentando recetores.
• Formas recessivas a considerar quando os pais têm colesterol normal: hipercolesterolemia autossómica recessiva (proteína adaptadora do recetor), sitosterolemia (ABCG5 ou ABCG8, absorção excessiva de esteróis vegetais) e défice de lipase ácida lisossómica.

Quando pensar

• Doença coronária antes dos 55 anos no homem ou dos 60 na mulher.
• Familiares com doença cardiovascular prematura ou com xantomas tendinosos.
• LDL acima de 190 mg/dL no adulto; na criança, acima de 175 mg/dL, ou 135 com história familiar e 115 com variante conhecida num progenitor.
• Familiares em primeiro grau de um doente.

Como se confirma

• O diagnóstico é clínico: LDL muito alto sem causa secundária (excluir hipotiroidismo, síndrome nefrótica e colestase), com história familiar de hipercolesterolemia ou de doença prematura, e sinais físicos.
• Os critérios da rede holandesa de clínicas de lípidos somam pontos pela história familiar, pela história pessoal de doença prematura, pelos xantomas e pelo arco corneano, pelo valor de LDL e pela mutação; usa-se um sistema de forma consistente.
• A sequenciação de LDLR, APOB e PCSK9 confirma, facilita o rastreio em cascata e identifica quem tem mais risco do que o LDL faria prever. Um teste genético negativo não exclui a forma clínica.
• Forma homozigótica: suspeitar numa criança ou jovem com LDL acima de 400 mg/dL sem causa secundária, sobretudo com xantomas cutâneos e ambos os pais com hipercolesterolemia.
• Medir a lipoproteína(a), que agrava o risco.

Diagnóstico diferencial

• Rastreio em cascata: a partir do caso índice, testam-se os familiares em primeiro grau e depois o círculo seguinte, com teste genético dirigido à variante quando é conhecida. É a forma mais eficaz de encontrar doentes, porque metade dos familiares em primeiro grau está afetada.
• Rastreio na criança: o diagnóstico faz-se idealmente entre 1 e 10 anos, e o desempenho do LDL é ótimo entre 1 e 9 anos. Pode ser em cascata ou universal, a uma idade definida.
• A criança diagnosticada leva ao rastreio dos pais (rastreio inverso).
• Na forma homozigótica o diagnóstico deve fazer-se entre o nascimento e os 2 anos.

Heterozigótica no adulto

• Sem doença nem outro fator major é alto risco: alvo de LDL abaixo de 70 mg/dL e redução de pelo menos 50%. Com doença aterosclerótica ou outro fator major é muito alto: abaixo de 55 mg/dL e redução de pelo menos 50%.
• A calculadora de risco não se aplica.
• Dieta pobre em saturadas e trans, mas o fármaco é sempre necessário: estatina potente, depois ezetimiba, e inibidor da PCSK9 se não chegar. O inibidor da PCSK9 também se recomenda a quem não tolera estatina.
• O estilo de vida nunca adia o fármaco.

Homozigótica

• Começar o mais cedo possível; alvo de LDL de 115 mg/dL ou menos desde o diagnóstico na criança.
• Tentar estatina, ezetimiba e inibidor da PCSK9, que ajudam quem tem recetor residual.
• Evinacumab (anticorpo anti-ANGPTL3, reduz o LDL perto de 50% por uma via que não depende do recetor): considerar a partir dos 5 anos quando o alvo não se atinge.
• Aférese de LDL quando o LDL se mantém alto apesar da terapêutica máxima; o transplante hepático é o último recurso.

• Produção excessiva de VLDL: dieta rica em hidratos de carbono, álcool, obesidade e insulinorresistência, síndrome nefrótica, síndrome de Cushing e a hiperlipidemia familiar combinada.
• Lipólise diminuída: défice de lipoproteína lipase, de ApoC-II, de ApoA-V ou de GPIHBP1 (a proteína que ancora a enzima ao endotélio), na quilomicronemia familiar; a insulinorresistência reduz também a lipólise.
• Depuração de remanescentes diminuída: a ApoE2 liga-se mal aos recetores, e os remanescentes acumulam-se na disbetalipoproteinemia. Só uma minoria dos homozigóticos E2/E2 (cerca de 0,5% da população) tem a doença: é preciso um segundo fator, como diabetes, obesidade, hipotiroidismo, álcool ou défice de estrogénios.
• Com triglicéridos altos, a troca de lípidos entre partículas dá HDL baixo e LDL pequenas e densas, a dislipidemia aterogénica da diabetes tipo 2.

• Glicemia em jejum sempre que os triglicéridos estão altos, e as restantes causas secundárias (TSH, creatinina, proteinúria, provas hepáticas, álcool, estrogénios, corticoides, retinoides).

Triglicéridos muito altos: prevenir a pancreatite

• Eliminar o álcool, reduzir a gordura da dieta (menos quilomícrons) e os açúcares simples, perder peso, exercício, controlar a diabetes, rever fármacos.
• Se os triglicéridos se mantêm acima de 500 mg/dL apesar disso: fibrato ou ácidos gordos ómega 3 em dose alta (3 a 4 g por dia).
• Quilomicronemia familiar: gordura muito restrita (até cerca de 15 g por dia) com suplementos de vitaminas lipossolúveis e apoio de nutricionista; os fibratos rendem pouco. Volanesorsen (oligonucleótido antissentido contra a ApoC-III), 300 mg por semana, considera-se com triglicéridos acima de 750 mg/dL para baixar os triglicéridos e o risco de pancreatite; exige vigiar as plaquetas. No défice de ApoC-II, o plasma fresco congelado fornece o cofator na fase aguda.
• Na pancreatite hipertrigliceridémica aguda, a insulina endovenosa corrige muitas vezes a hipertrigliceridemia.

Triglicéridos moderados: reduzir o risco cardiovascular

• A estatina é o fármaco de primeira escolha para reduzir o risco no doente de alto risco com triglicéridos altos.
• Icosapento de etilo (éster purificado do ácido eicosapentaenoico), 2 g duas vezes por dia, associado a estatina, considera-se no doente de risco alto ou muito alto com triglicéridos em jejum de 135 a 499 mg/dL. As misturas de ácido eicosapentaenoico com docosa-hexaenoico não reduziram eventos, e os suplementos de venda livre não são equivalentes.
• Fenofibrato ou bezafibrato podem considerar-se, mas os fibratos não reduziram eventos major em doentes sob estatina e não servem para baixar o LDL.
• Fibratos: aumentam a litíase biliar, podem subir a creatinina (cautela na doença renal) e potenciam a varfarina.

Disbetalipoproteinemia e hiperlipidemia combinada

• Tratar os fatores agravantes; ambas respondem à dieta e à perda de peso. Estatina em primeira linha; na disbetalipoproteinemia também ezetimiba, fibratos e inibidores da PCSK9 quando não chega.

• A abetalipoproteinemia trata-se com dieta pobre em gordura e vitamina E em dose alta, o mais cedo possível, para evitar a lesão neurológica.