Dislipidemias e distúrbios do metabolismo das lipoproteínas

Arquitetura de uma lipoproteína

Os lípidos são hidrofóbicos e o plasma é aquoso — daí a necessidade de veículos. Uma lipoproteína é uma partícula esférica com núcleo apolar (ésteres de colesterol e triglicéridos) e superfície anfipática (fosfolípidos, colesterol livre e apolipoproteínas). As apolipoproteínas não são meros invólucros: são o endereço da partícula, determinando que receptor a capta e que enzima a processa.

Uma noção unificadora e muito testável: cada partícula aterogénica contém exatamente uma molécula de ApoB. Por isso a ApoB é uma contagem direta do número de partículas aterogénicas circulantes, e é um marcador de risco superior ao LDL-C quando o conteúdo de colesterol por partícula varia (diabetes, hipertrigliceridemia, LDL pequenas e densas).

Via exógena — do prato ao fígado

O colesterol e os triglicéridos da dieta são absorvidos no enterócito; a captação do colesterol depende do transportador NPC1L1 (alvo molecular da ezetimiba). O enterócito monta quilomícra contendo ApoB-48 (produzida por edição do mesmo gene da ApoB-100, que é hepática) e exporta-as pelo canal linfático torácico, o que explica que entrem na circulação sistémica sem primeira passagem hepática.

No capilar, as quilomícra adquirem ApoC-II e ApoE das HDL. A ApoC-II é o cofator obrigatório da lipoproteína lipase (LPL), ancorada ao endotélio pela proteína GPIHBP1 — a LPL hidrolisa os triglicéridos, libertando ácidos gordos para o músculo e o tecido adiposo. A partícula empobrecida em triglicéridos torna-se um quilomícron remanescente, rico em colesterol, que é captado pelo fígado através do receptor de remanescentes/receptor de LDL, via ApoE.

A ApoC-III é o travão fisiológico deste sistema: inibe a LPL e a captação hepática. Variantes com perda de função da ApoC-III associam-se a triglicéridos baixos e menor risco cardiovascular — é a base racional de terapêuticas dirigidas à ApoC-III na quilomicronemia. A ANGPTL3 é outro inibidor da LPL, também explorado como alvo.

Via endógena — o fígado como exportador

O hepatócito monta VLDL com ApoB-100 (a montagem depende da proteína microsomal de transferência, MTP) e exporta triglicéridos endógenos. Na circulação, a mesma LPL delipida a VLDL, gerando IDL/remanescentes e depois LDL — partículas cada vez mais pobres em triglicéridos e proporcionalmente mais ricas em ésteres de colesterol.

A LDL é depurada sobretudo pelo receptor de LDL (LDLR) hepático, que reconhece a ApoB-100. Este é o eixo central de todo o capítulo, porque explica praticamente toda a farmacologia:

1. O LDLR liga a LDL na superfície do hepatócito e internaliza-a por endocitose.
2. No endossoma acidificado, o receptor liberta o ligando e recicla para a membrana — cada receptor faz múltiplos ciclos.
3. A PCSK9, secretada pelo fígado, liga-se ao LDLR extracelular e desvia-o para degradação lisossomal, impedindo a reciclagem.

Daqui decorre uma lógica inteiramente previsível:

• Menos LDLR funcionante → mais LDL circulante (hipercolesterolemia familiar).
• Mais PCSK9 (variantes de ganho de função) → menos receptores → mais LDL.
• Menos PCSK9 (perda de função) → mais receptores → menos LDL e menos eventos — a observação genética humana que originou os inibidores de PCSK9.

E explica também porque é que as estatinas funcionam. Ao inibirem a HMG-CoA redutase (enzima limitante da síntese de colesterol), reduzem o colesterol intracelular hepático; isto ativa o fator de transcrição SREBP-2, que aumenta a expressão do LDLR — o efeito hipolipemiante das estatinas é, sobretudo, um efeito de aumento da depuração de LDL, não de redução da síntese per se.

Transporte reverso do colesterol e o problema do HDL

A ApoA-I pobre em lípidos capta colesterol livre dos macrófagos da parede arterial através do transportador ABCA1 (e ABCG1 para partículas mais maduras), formando HDL discoidal. A LCAT esterifica o colesterol, tornando-o apolar e empurrando-o para o núcleo — a partícula esfericiza. O colesterol regressa ao fígado diretamente via receptor SR-BI ou indiretamente, através da CETP, que troca ésteres de colesterol das HDL por triglicéridos das lipoproteínas com ApoB.

Esta última via explica um fenómeno clínico central: quando os triglicéridos sobem, a CETP enriquece as HDL e as LDL em triglicéridos; a lipase hepática hidrolisa-os e o resultado são HDL pequenas que se catabolizam depressa (HDL-C baixo) e LDL pequenas e densas, mais suscetíveis à oxidação e à retenção subendotelial. É por isto que a hipertrigliceridemia, o HDL baixo e as LDL pequenas e densas aparecem sempre juntos — a tríade aterogénica da diabetes e da síndrome metabólica. E é por isto que o HDL baixo é um marcador de um processo, não um alvo: os ensaios que elevaram farmacologicamente o HDL não traduziram esse aumento em benefício: a niacina foi neutra, vários inibidores da CETP foram neutros ou deletérios, e o único positivo — o anacetrapib no REVEAL (2017), com redução de 9% dos eventos coronários major — deveu o benefício à redução do colesterol não-HDL/ApoB e não ao aumento do HDL. Fica assim sepultada a hipótese causal simples do "colesterol bom".

Lp(a) — uma lipoproteína à parte

A Lp(a) é uma partícula tipo LDL à qual se liga covalentemente a apolipoproteína(a), uma proteína com homologia estrutural com o plasminogénio. As suas concentrações são determinadas em >90% geneticamente pelo número de repetições kringle IV tipo 2 — praticamente não variam com a dieta, o peso ou o exercício, e são estáveis ao longo da vida. Contribui para o risco por três vias: aterogénica (transporta colesterol), pró-trombótica (competição com o plasminogénio) e pró-inflamatória (transporta fosfolípidos oxidados). É também fator de risco para estenose valvular aórtica calcificada. Isto justifica a recomendação de a dosear pelo menos uma vez na vida.

Como se forma a placa — do lípido à clínica

A partícula com ApoB atravessa o endotélio e é retida na íntima por ligação aos proteoglicanos — a retenção é o passo iniciador, e é proporcional ao número de partículas e ao tempo de exposição. Retida, a lipoproteína sofre oxidação; os monócitos recrutados diferenciam-se em macrófagos, captam LDL oxidada por receptores scavenger (não regulados por retroação, daí a captação ilimitada) e convertem-se em células espumosas. Segue-se a formação do núcleo necrótico, a migração de células musculares lisas e a formação da cápsula fibrosa.

Dois corolários de alto rendimento:

• O risco é função do produto concentração × duração da exposição — daí a hipercolesterolemia familiar, com exposição desde o nascimento, causar eventos décadas mais cedo.
• A relação entre a redução do LDL e a redução de eventos é log-linear e sem limiar inferior conhecido de benefício — não se identificou um valor de LDL abaixo do qual reduzir mais deixe de beneficiar. É o princípio "lower is better", embora o benefício absoluto dependa do risco basal.

O perfil lipídico — o que mudou

O perfil lipídico padrão inclui colesterol total, HDL-C, triglicéridos e LDL-C (calculado ou medido). Duas mudanças de prática merecem ser nomeadas explicitamente porque a PNA gosta de as testar:

1. O jejum deixou de ser obrigatório por rotina. Antes exigia-se 9 a 12 horas de jejum; hoje, o consenso europeu (EAS/EFLM, incorporado nas ESC/EAS 2019) aceita a colheita sem jejum para o rastreio e a monitorização de rotina. Os triglicéridos sobem modestamente no estado pós-prandial e o colesterol total e o HDL praticamente não se alteram. Mantém-se indicação para repetir em jejum quando os triglicéridos sem jejum vêm >440 mg/dL (≈5 mmol/L), na avaliação de hipertrigliceridemia conhecida e na investigação de dislipidemias genéticas.

2. O LDL-C deixou de ser sempre calculado da mesma forma. Ver abaixo.

Como se obtém o LDL — e quando é que o cálculo falha

A equação de Friedewald estima o colesterol da VLDL como TG/5 (em mg/dL):

LDL-C = Colesterol total − HDL-C − (TG/5)

(em mmol/L, o divisor é 2,2.)

Esta fórmula assume uma razão fixa entre colesterol e triglicéridos na VLDL — assunção que se desmorona em duas situações:

• TG >400 mg/dL: o cálculo torna-se inválido e não deve ser reportado. É o limiar clássico de exame.
• LDL muito baixo (<70 mg/dL, tipicamente sob terapêutica intensiva): Friedewald subestima o LDL real, o que pode dar a falsa impressão de alvo atingido.

Alternativas em uso: a equação de Martin-Hopkins, que substitui o fator fixo de 5 por um fator ajustável, mais exata a LDL baixo; e a equação de Sampson, validada para triglicéridos mais elevados. Existe ainda a medição direta de LDL e a ultracentrifugação (referência, não usada na clínica).

A solução prática e robusta é usar o colesterol não-HDL:

Não-HDL-C = Colesterol total − HDL-C

O não-HDL não requer cálculo dependente dos triglicéridos, é válido sem jejum e válido com hipertrigliceridemia, e captura todo o colesterol transportado em partículas com ApoB (LDL + VLDL + remanescentes + Lp(a)). É por isso o alvo secundário recomendado e o alvo preferencial em doentes com TG elevados, diabetes, obesidade ou LDL muito baixo. Regra mnemónica dos alvos: não-HDL = LDL + 30 mg/dL.

A ApoB é a medida mais direta de todas (uma partícula, uma ApoB) e está recomendada como alternativa ao não-HDL, sobretudo em hipertrigliceridemia, diabetes, obesidade e LDL muito baixo.

Quando dosear a Lp(a)

A recomendação atual (ESC/EAS 2019, reforçada pelo consenso EAS 2022 e pelo Focused Update de 2025) é medir a Lp(a) pelo menos uma vez na vida em todos os adultos. A lógica é simples: sendo geneticamente determinada e estável, uma única medição classifica o doente para sempre. Uma Lp(a) muito elevada (a partir de >50 mg/dL, que o Focused Update de 2025 das ESC/EAS faz corresponder a >105 nmol/L; o corte de 125 nmol/L vem do consenso EAS de 2022, que usa outro fator de conversão) reclassifica o risco para cima e deve levar a maior agressividade sobre os fatores modificáveis, já que não existe ainda terapêutica com benefício demonstrado em eventos dirigida especificamente à Lp(a). Dosear obrigatoriamente perante: história familiar de doença cardiovascular prematura, doença aterosclerótica prematura sem explicação, hipercolesterolemia familiar, ou progressão de eventos apesar de LDL bem controlado.

Diagnóstico da hipercolesterolemia familiar — o núcleo do capítulo

A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença autossómica dominante (as formas por variantes em LDLR, APOB e PCSK9), com prevalência da forma heterozigótica de cerca de 1/250 a 1/300 — é, em rigor, uma das doenças monogénicas mais comuns na Europa — e da forma homozigótica rara (da ordem de 1/300 000 ou menos). A esmagadora maioria dos doentes está por diagnosticar e por tratar, e é isso que a torna um tema de exame recorrente.

Genética:

• LDLR (cerca de 85–90% dos casos identificados) — perda de função do receptor.
• APOB (variante do ligando defeituoso) — a ApoB-100 liga-se mal ao receptor.
• PCSK9 — variante de ganho de função, que degrada os receptores em excesso.
• Formas autossómicas recessivas raras (LDLRAP1) fogem ao padrão dominante — é a armadilha genética clássica.

Achados clínicos:

• LDL-C muito elevado desde o nascimento: tipicamente >190 mg/dL no adulto não tratado; na criança, os critérios revistos (consenso EAS 2026) são estratificados pelo cenário de deteção — >135 mg/dL no rastreio em cascata antes dos 10 anos, >115 mg/dL a partir dos 10 anos e >175 mg/dL no rastreio universal/oportunista.
• Xantomas tendinosos — tendão de Aquiles (espessamento, por vezes doloroso à corrida) e tendões extensores dos dedos. São altamente específicos: a sua presença torna a HF muito provável. A sua ausência não a exclui, porque são pouco sensíveis e cada vez mais raros na era do tratamento precoce.
• Arco corneano antes dos 45 anos — em idoso é achado banal, em jovem é sinal de alerta.
• Xantelasmas — sugestivos mas inespecíficos (ocorrem com lípidos normais).
• Doença cardiovascular prematura, pessoal ou familiar: <55 anos no homem, <60 anos na mulher.
• Na forma homozigótica: LDL frequentemente >500 mg/dL, xantomas cutâneos planos e tuberosos na infância, estenose aórtica supravalvular e eventos coronários na primeira ou segunda década.

Critérios diagnósticos — usar um sistema, não misturar. O mais usado na Europa é o Dutch Lipid Clinic Network (DLCN), que pontua cinco domínios:

Interpretação da pontuação total: >8 = HF definitiva; 6–8 = provável; 3–5 = possível; <3 = improvável.

Os critérios de Simon Broome (Reino Unido) são uma alternativa, categórica em vez de pontuada: combinam o valor de colesterol total/LDL com a presença de xantomas tendinosos (no próprio ou em familiar) para "HF definitiva", ou com a história familiar de doença coronária prematura/hipercolesterolemia para "HF possível". Não misture os dois sistemas na mesma resposta.

O teste genético confirma o diagnóstico e é particularmente valioso porque habilita o rastreio em cascata (ver secção da prevenção); um teste negativo não exclui HF clínica, dado que nem todas as variantes causais são detetadas.

Reconhecer as outras dislipidemias primárias

Hiperlipidemia familiar combinada — é a dislipidemia primária mais frequente (da ordem de 1 em 100 a 1 em 200). Herança poligénica complexa. Caracteriza-se pela variabilidade do fenótipo ao longo do tempo e entre familiares: o mesmo doente pode apresentar hipercolesterolemia numa avaliação e dislipidemia mista noutra, e os familiares afetados apresentam padrões diferentes. Marcadores: ApoB desproporcionadamente elevada para o LDL-C (excesso de partículas pequenas), associação a síndrome metabólica, e ausência de xantomas tendinosos — este é o discriminador clínico mais útil face à HF.

Disbetalipoproteinemia (tipo III) — acumulação de remanescentes por homozigotia ApoE2/E2, que se liga mal ao receptor hepático. Nota crucial: a homozigotia E2/E2 é relativamente comum mas a doença só se manifesta perante um segundo fator (diabetes, obesidade, hipotiroidismo, álcool, menopausa) — é uma penetrância dependente do ambiente. Perfil: colesterol e triglicéridos elevados em paralelo, tipicamente ambos na ordem dos 300–500 mg/dL. Sinais patognomónicos de exame: xantomas palmares (depósitos alaranjados nas pregas palmares — xanthoma striatum palmare) e xantomas tuberoeruptivos nos cotovelos e joelhos. Risco elevado de doença arterial periférica. Confirmação por genotipagem da ApoE.

Síndrome de quilomicronemia familiar — rara, autossómica recessiva, por défice de LPL ou dos seus cofatores (ApoC-II, GPIHBP1, LMF1, ApoA-V). Manifesta-se na infância com triglicéridos extremamente elevados (frequentemente >1000 mg/dL), pancreatites de repetição, xantomas eruptivos (pápulas amareladas em base eritematosa, no tronco e nas superfícies extensoras), hepatosplenomegalia e lipemia retinalis (vasos retinianos de aspeto leitoso à fundoscopia). O soro em repouso apresenta um sobrenadante cremoso. Distingue-se da hipertrigliceridemia multifactorial grave (muito mais comum, do adulto, com contributo de álcool, diabetes ou fármacos) pela idade de início e pela ausência de resposta a fibratos.

Armadilha analítica: com triglicéridos muito elevados pode ocorrer pseudo-hiponatrémia (nos métodos que medem o sódio em soro diluído) e interferência na amilase — não persiga uma hiponatrémia inexistente.

A quem e quando rastrear

O rastreio lipídico é uma intervenção de rendimento elevado porque a dislipidemia é assintomática durante décadas e o tratamento é eficaz e barato. As recomendações europeias (ESC 2021 de prevenção cardiovascular) apontam para avaliação sistemática do perfil lipídico:

• Homens a partir dos 40 anos e mulheres a partir dos 50 anos ou após a menopausa, no contexto de uma avaliação global do risco cardiovascular.
• Em qualquer idade, se existir: doença aterosclerótica estabelecida, diabetes, hipertensão arterial, doença renal crónica, doença inflamatória crónica (artrite reumatoide, lúpus, psoríase), tabagismo, obesidade abdominal, doença arterial periférica, VIH, doença hipertensiva da gravidez ou pré-eclâmpsia prévia, ou história familiar de doença cardiovascular prematura ou de dislipidemia genética.
• Sinais clínicos sugestivos — xantomas, xantelasmas, arco corneano em jovem — obrigam a perfil imediato, independentemente da idade.

Em Portugal, a Norma da DGS sobre abordagem das dislipidemias enquadra o rastreio na avaliação periódica de saúde do adulto, articulada com a determinação do risco cardiovascular global.

Estratificação de risco: SCORE2 e SCORE2-OP

O SCORE2 substituiu o antigo SCORE. Duas diferenças fundamentais que a PNA pode testar:

1. O SCORE original estimava apenas o risco de mortalidade cardiovascular a 10 anos; o SCORE2 estima o risco combinado de eventos fatais e não fatais (enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral) a 10 anos — os números não são comparáveis entre as duas ferramentas.
2. O SCORE2 usa o colesterol não-HDL (não o colesterol total) como variável lipídica, a par da idade, sexo, tabagismo e pressão arterial sistólica.

Existe em duas versões etárias: SCORE2 para os 40–69 anos e SCORE2-OP (Older Persons) para os ≥70 anos, esta última calibrada para o risco competitivo de morte por outras causas, que é elevado nesta faixa. As tabelas estão calibradas por região de risco (baixo, moderado, alto, muito alto); Portugal está atribuído à região de risco moderado — o que importa reter é que a mesma combinação de fatores dá um risco diferente conforme o país, e que se deve usar a tabela da região correta.

Limites de aplicação: o SCORE2 destina-se a doentes aparentemente saudáveis, ou seja, sem doença aterosclerótica estabelecida, sem doença renal crónica, sem hipercolesterolemia familiar e sem hipertensão grave — estas condições já colocam o doente numa categoria de risco por definição e calcular a tabela é um erro conceptual clássico. A diabetes tipo 2 é hoje a exceção a reter: sem doença aterosclerótica clínica nem lesão de órgão-alvo grave, estratifica-se com o SCORE2-Diabetes (ESC 2023), que acrescenta ao SCORE2 a idade ao diagnóstico da diabetes, a HbA1c e a TFGe.

Limiares de risco dependentes da idade (ESC 2021), porque um risco absoluto de 6% significa coisas muito diferentes aos 45 e aos 75 anos:

Categorias de risco cardiovascular — a tabela a decorar

Esta é a tabela mais rentável de todo o capítulo, porque determina diretamente os alvos terapêuticos.

Modificadores de risco que reclassificam para cima um doente de risco moderado (a chamada "zona cinzenta"): história familiar de doença cardiovascular prematura, Lp(a) elevada, obesidade central, sedentarismo, stress psicossocial, doença inflamatória crónica, fibrilhação auricular, hipertrofia ventricular esquerda, pré-eclâmpsia prévia. O score de cálcio coronário (CAC) e a deteção de placa carotídea ou femoral por ecografia são úteis para reclassificar: um CAC de zero num doente de risco moderado tem valor preditivo negativo elevado e permite adiar a terapêutica; um CAC alto reclassifica para cima. Ressalva essencial: esse valor preditivo negativo não se aplica à hipercolesterolemia familiar, ao doente jovem, nem na presença de Lp(a) muito elevada — nestes casos a placa pode já ser extensa mas ainda não calcificada, e um CAC de zero não autoriza adiar a terapêutica. Na HF, a indicação de estatina é independente do CAC.

Rastreio em cascata familiar na hipercolesterolemia familiar

Este é o tópico de prevenção mais testável do capítulo, e a intervenção de saúde pública com melhor relação custo-benefício em genética clínica.

A lógica: sendo a HF autossómica dominante, cada familiar de 1.º grau de um caso índex tem 50% de probabilidade de estar afetado. Identificado um caso, testar sistematicamente os familiares tem um rendimento diagnóstico extraordinariamente alto comparado com o rastreio da população geral.

Como se faz:

1. Identificar o caso índex (clínica + DLCN ou Simon Broome, idealmente com confirmação genética).
2. Contactar em cascata os familiares de 1.º grau (pais, irmãos, filhos); a partir de cada novo caso identificado, alargar ao anel seguinte de familiares. Por razões éticas e legais, o contacto é habitualmente mediado pelo próprio caso índex, não pelo clínico diretamente.
3. Testar por perfil lipídico e, se a variante familiar for conhecida, por teste genético dirigido — que é mais barato, inequívoco e evita a zona de sobreposição de valores de LDL entre afetados e não afetados.
4. Tratar os identificados, incluindo crianças.

Rastreio em crianças: na HF, o rastreio de familiares deve ser feito na primeira década de vida — a janela de melhor desempenho situa-se entre 1 e 9 anos (consenso EAS 2026) —, o mais cedo possível se houver suspeita de forma homozigótica, em que a intervenção é urgente. Alguns programas nacionais aplicam ainda o rastreio invertido ou reverse cascade screening: identificada uma criança com LDL elevado, rastreiam-se os pais, cujo diagnóstico é frequentemente mais consequente a curto prazo — em algumas famílias é a criança que leva ao diagnóstico do progenitor ainda assintomático.

Prevenção primordial — estilo de vida

A base é comum a toda a prevenção cardiovascular, mas o efeito específico sobre os lípidos merece precisão:

• Padrão alimentar mediterrânico — o que melhor evidência tem em desfechos cardiovasculares na Europa.
• Substituir gorduras saturadas por insaturadas — esta substituição, e não a mera restrição de gordura total, é o que reduz o LDL. Reduzir os saturados para <10% do valor energético total.
• Eliminar gorduras trans — o efeito mais desfavorável de todos por unidade consumida (sobem o LDL e descem o HDL).
• Fibra solúvel (aveia, leguminosas, psílio) e fitoesteróis (2 g/dia) — reduções modestas mas reais do LDL.
• Restrição de álcool e de açúcares simples/frutose — o alvo prioritário quando o problema são os triglicéridos, em que a resposta ao estilo de vida é muito superior à da hipercolesterolemia.
• Perda ponderal e exercício aeróbio regular — atuam sobretudo nos triglicéridos e no HDL; o efeito sobre o LDL é modesto.
• Cessação tabágica — não altera muito o perfil lipídico, mas é a intervenção com maior impacto no risco global.

Expectativa realista, e uma armadilha: o estilo de vida raramente reduz o LDL mais de 10–15%. Num doente com hipercolesterolemia familiar ou em prevenção secundária, adiar a terapêutica farmacológica para "tentar primeiro a dieta" é um erro — o estilo de vida é complemento, não alternativa.

O princípio organizador

O tratamento das dislipidemias segue uma lógica de metas, não de doses fixas: estratificar o risco → definir o alvo de LDL → escolher a intensidade capaz de o atingir → reavaliar → escalonar até ao alvo. É o oposto da lógica "prescrever e esquecer".

Os alvos — a tabela mais testável do capítulo

ESC/EAS 2019, confirmados pelas ESC 2021 de prevenção e mantidos no Focused Update de 2025:

Dois pormenores que separam quem estudou de quem decorou:

• Nas categorias de alto e muito alto risco o alvo é duplo e conjuntivo: atingir o valor absoluto e reduzir pelo menos 50% do LDL basal. Um doente de muito alto risco com LDL basal de 100 mg/dL tem de descer abaixo de 50, não de 55.
• Existe um alvo mais agressivo — LDL <40 mg/dL — a considerar em doentes com doença aterosclerótica que sofrem um segundo evento vascular em menos de 2 anos sob estatina em dose máxima tolerada.

O não-HDL é o alvo secundário e, na prática, o mais útil em doentes com triglicéridos elevados. Mnemónica: não-HDL = LDL + 30.

Estatinas — a base de tudo

Inibem a HMG-CoA redutase, aumentam a expressão do receptor de LDL e são o único grupo com benefício em desfechos demonstrado de forma consistente e proporcional à redução do LDL (meta-análises do Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration: por cada redução de aproximadamente 1 mmol/L (≈40 mg/dL) de LDL, obtém-se uma redução de cerca de um quinto dos eventos vasculares major por ano de tratamento).

Intensidade — classificar pela redução esperada do LDL, não pela dose absoluta:

Regra farmacológica útil: duplicar a dose de uma estatina acrescenta apenas cerca de 6% de redução adicional do LDL ("regra dos seis") — a curva dose-resposta é logarítmica. Daqui decorre que associar um segundo fármaco rende muito mais do que titular a estatina até ao topo, e é a razão pela qual as guidelines escalonam por associação e não por dose.

Notas práticas: sinvastatina e lovastatina têm semivida curta e devem ser tomadas ao deitar; atorvastatina e rosuvastatina têm semivida longa e podem ser tomadas a qualquer hora. Sinvastatina 80 mg não deve ser usada pelo risco de miopatia. Rosuvastatina e pravastatina são as menos dependentes do CYP3A4 — vantajosas em polimedicação.

Escalonamento por metas — o algoritmo

1. Estilo de vida em todos, sempre, em simultâneo (não antes).
2. Estatina de alta intensidade na dose máxima tolerada, em qualquer doente de alto ou muito alto risco.
3. Reavaliar o perfil lipídico às 4–6 semanas (o efeito é estável a partir de 4 semanas). Se em alvo, monitorizar depois anualmente.
4. Combinação de início quando a distância ao alvo o justifica — o Focused Update de 2025 das ESC/EAS abandonou o escalonamento estritamente sequencial no alto e muito alto risco: se a redução esperada com a estatina isolada não permitir prever o alcance do alvo, iniciar desde logo estatina de alta intensidade + ezetimiba (redução adicional do LDL da ordem de 15–20%; IMPROVE-IT, 2015), em vez de esperar por um ciclo de reavaliação.
5. Inibidor de PCSK9 precocemente no doente de muito alto risco que permaneça longe do alvo, sem obrigatoriedade de um ciclo prévio de reavaliação. Na síndrome coronária aguda, a intensificação faz-se ainda durante o internamento índex. O escalonamento passo-a-passo mantém-se como opção razoável sobretudo no risco moderado.
6. Alternativas e adjuvantes conforme o contexto (ácido bempedoico, resinas, inclisirano).

Terapêutica não-estatina

Ezetimiba — inibe o transportador NPC1L1 no enterócito, bloqueando a absorção intestinal de colesterol (dietético e biliar). Dose única de 10 mg/dia, muito bem tolerada, sem necessidade de titulação. É o primeiro passo de associação em praticamente todos os cenários. Muito útil também no doente intolerante a estatinas.

Inibidores de PCSK9 — anticorpos monoclonais: evolocumab e alirocumab, administrados por via subcutânea de 2 em 2 semanas ou mensalmente. Reduzem o LDL em cerca de 50–60% adicionais sobre a estatina, permitindo atingir valores de LDL muito baixos. Reduziram eventos cardiovasculares em prevenção secundária (FOURIER com evolocumab, 2017; ODYSSEY OUTCOMES com alirocumab, 2018). Tolerância excelente; o efeito adverso mais frequente é a reação no local de injeção. Não se identificaram sinais de segurança relevantes com os valores muito baixos de LDL alcançados.

Inclisirano — um pequeno RNA de interferência (siRNA) que silencia a tradução hepática do mRNA da PCSK9. Reduz o LDL em cerca de 50%, com um esquema que é a sua característica distintiva: administração subcutânea inicial, aos 3 meses e depois de 6 em 6 meses — duas administrações por ano, o que resolve o problema da adesão. O programa ORION demonstrou a eficácia sobre o LDL; os desfechos cardiovasculares em ensaio dedicado eram ainda aguardados quando das recomendações vigentes, pelo que o posicionamento atual se baseia sobretudo no efeito sobre o LDL.

Ácido bempedoico — pró-fármaco que inibe a ATP-citrato liase, um passo a montante da HMG-CoA redutase na mesma via. A sua vantagem conceptual é elegante e muito testável: é ativado por uma enzima (ACSVL1) presente no fígado mas ausente no músculo esquelético, o que explica a ausência de sintomas musculares. Reduz o LDL em cerca de 15–25% (mais em associação com ezetimiba em comprimido combinado). O CLEAR Outcomes (2023) demonstrou redução de eventos cardiovasculares major em doentes intolerantes a estatinas — o que o coloca como opção com evidência de desfechos neste nicho. Efeitos adversos a conhecer: ↑ácido úrico e gota, e aumento discreto do risco de tendinopatia.

Resinas sequestradoras de ácidos biliares (colestiramina, colesevelam) — impedem a reabsorção ileal de ácidos biliares, forçando o fígado a consumir colesterol para os repor e a aumentar os receptores de LDL. Hoje pouco usadas pela intolerância digestiva (obstipação, distensão) e pela interferência na absorção de outros fármacos e de vitaminas lipossolúveis. Mas têm um nicho importante: não são absorvidas sistemicamente, pelo que são a opção na gravidez. Podem agravar a hipertrigliceridemia.

Abordagem dos triglicéridos e do risco residual

A primeira decisão é qual o objetivo:

Se TG >500 mg/dL — o objetivo prioritário passa a ser prevenir a pancreatite, não a aterosclerose. Intervir sobre álcool, açúcares simples, diabetes descontrolada e fármacos precipitantes, e iniciar fibrato (fenofibrato é o preferido, ver interações). Verificar a taxa de filtração glomerular antes de prescrever fenofibrato: é eliminado por via renal, exige redução de dose com TFGe reduzida e está contraindicado na doença renal grave (TFGe <30 mL/min/1,73 m²), pelo risco de acumulação e de miopatia ou rabdomiólise, sobretudo em associação com estatina. Note ainda que o fenofibrato provoca uma elevação reversível da creatinina que não traduz lesão renal.

Se TG 135–499 mg/dL (1,5–5,6 mmol/L) com LDL já em alvo — trata-se de risco residual. A estatina continua a ser a base; sobre ela:

• Icosapent etil (éster etílico do EPA puro) 4 g/dia: o REDUCE-IT (2019) demonstrou redução significativa de eventos cardiovasculares em doentes de alto risco com TG elevados sob estatina. É a opção com melhor evidência de desfechos neste cenário. Nota de segurança: aumento do risco de fibrilhação auricular e ligeiro aumento de eventos hemorrágicos. Atenção — os suplementos de óleo de peixe combinando EPA+DHA não mostraram o mesmo benefício; não são intermutáveis.
• Fenofibrato — reduz os TG de forma robusta (agonista PPAR-α, aumenta a expressão da LPL e reduz a ApoC-III), mas o benefício em desfechos cardiovasculares é modesto e limitado, na análise de subgrupos, aos doentes com TG altos e HDL baixo. O PROMINENT (2022), com pemafibrato em diabéticos, foi neutro apesar de reduzir os TG — um resultado importante que reforça que reduzir triglicéridos não é, por si só, garantia de reduzir eventos.

Monitorização e adesão

• Perfil lipídico: às 4–6 semanas após o início ou qualquer alteração; depois anualmente se estável e em alvo.
• ALT/AST: antes de iniciar. Repetir por rotina não é necessário; dosear se surgirem sintomas. Elevações <3× o limite superior do normal não obrigam a suspender.
• CK: dosear antes de iniciar (para ter valor basal) e apenas se houver sintomas musculares — não é exame de rotina.
• HbA1c ou glicémia: vigiar em doentes com risco elevado de diabetes.

A não adesão é a causa mais frequente de "falência terapêutica" e supera largamente a verdadeira resistência farmacológica. Antes de escalonar, verifique sempre se o doente está efetivamente a tomar o fármaco.

Erros clássicos de exame: (1) titular a estatina em vez de associar ezetimiba, ignorando a regra dos seis; (2) parar a estatina perante uma elevação ligeira e assintomática das transaminases; (3) tratar um HDL baixo isolado com fármacos; (4) esquecer o critério de redução ≥50% quando o LDL absoluto parece aceitável.