Diabetes mellitus

Fisiologia da insulina

A insulina é a principal hormona anabólica e hipoglicemiante. É secretada pelas células β dos ilhéus pancreáticos em resposta à subida da glicemia, e a sua libertação é potenciada por hormonas intestinais (as incretinas). As suas ações essenciais:

• Promove a captação de glicose pelo músculo e tecido adiposo (via translocação do transportador GLUT4).
• Suprime a produção hepática de glicose (inibe gliconeogénese e glicogenólise).
• Favorece lipogénese e inibe a lipólise; estimula a síntese proteica.

O seu antagonista funcional é o glucagon (célula α), que sobe a glicemia. Podemos entender a hiperglicemia da diabetes como insulina a menos (em quantidade ou em eficácia) e, frequentemente, glucagon a mais.

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Diabetes tipo 1 — destruição autoimune da célula β

A DM1 é uma doença autoimune órgão-específica. Em indivíduos geneticamente predispostos (sobretudo certos alelos HLA de classe II, DR3/DR4-DQ), o sistema imunitário ataca seletivamente as células β.

Sequência típica:

1. Susceptibilidade genética mais provável gatilho ambiental (infeções víricas, fatores dietéticos precoces, hipóteses ainda em estudo).
2. Insulite: infiltração dos ilhéus por linfócitos T, com papel central dos T CD8+ citotóxicos e CD4+ auto-reativos, e destruição mediada por células e citocinas. Surgem autoanticorpos (anti-GAD, IA-2, ZnT8, IAA), úteis como marcadores, embora a destruição seja sobretudo mediada por células T.
3. Perda progressiva de massa β, durante meses a anos, muitas vezes assintomática (fase pré-clínica).
4. Quando se perde uma massa crítica de células β (classicamente >80–90%), a secreção de insulina torna-se insuficiente e instala-se a hiperglicemia sintomática.

Consequência fisiopatológica central: défice absoluto de insulina. Sem insulina, predomina o estado catabólico ("jejum extremo" apesar de glicose elevada): hiperglicemia franca, lipólise descontrolada e produção hepática de corpos cetónicos, com tendência intrínseca à cetoacidose. Daí a dependência vital de insulina exógena.

Pode haver um período transitório de "lua-de-mel" após o início do tratamento, com recuperação parcial e temporária da função β residual.

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Diabetes tipo 2 — resistência à insulina + falência β progressiva

A DM2 nasce do encontro de dois defeitos:

1. Resistência à insulina: os tecidos-alvo (músculo, fígado, tecido adiposo) respondem mal à insulina. Está intimamente ligada à obesidade (em particular à gordura visceral) e ao sedentarismo.
2. Disfunção das células β: para compensar a resistência, as β hipersecretam insulina (hiperinsulinemia compensatória). Enquanto conseguem acompanhar, a glicemia mantém-se normal. Quando começam a falhar (defeito que é, em parte, geneticamente determinado e progressivo), a secreção deixa de cobrir a procura e surge a hiperglicemia.

Como se instala, passo a passo:

• Inicialmente: resistência mais hiperinsulinemia → euglicemia mantida à custa de muito esforço secretor.
• Depois: a célula β já não compensa → primeiro sobe a glicemia pós-prandial, depois a glicemia de jejum (estados de pré-diabetes: anomalia da glicemia de jejum e/ou tolerância diminuída à glicose).
• Por fim: diabetes franca, com declínio continuado da função β ao longo dos anos.

Esta natureza progressiva explica por que a DM2 raramente se controla indefinidamente com uma só medida: ao longo do tempo é habitual ter de se intensificar a terapêutica.

O "octeto de DeFronzo"

Durante muito tempo a DM2 foi reduzida a "resistência + falência β". Hoje sabemos que vários órgãos contribuem em simultâneo para a hiperglicemia, e o conjunto destes mecanismos costuma ser apresentado como o octeto de DeFronzo (ominous octet). Em termos práticos:

Dois alvos terapêuticos modernos saem diretamente desta visão: os agonistas do GLP-1 (corrigem o défice de incretina) e os inibidores de SGLT2 (forçam glicosúria, contrariando a reabsorção renal).

Papel das incretinas (resumo): após uma refeição, o intestino liberta GLP-1 e GIP, que amplificam a secreção de insulina dependente da glicose; o GLP-1 ainda suprime o glucagon e atrasa o esvaziamento gástrico. Na DM2 este "efeito incretina" está atenuado, o que dá a base racional dos fármacos incretínicos.

Gluco e lipotoxicidade

Uma vez instalada, a hiperglicemia torna-se auto-perpetuante: o excesso de glicose (glicotoxicidade) e de ácidos gordos livres (lipotoxicidade) lesa ainda mais a função das células β e agrava a resistência periférica, fechando um círculo vicioso. Por isso o controlo precoce da glicemia ajuda a preservar a função β residual.

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Consequências metabólicas da hiperglicemia

Quando falta insulina (em quantidade ou eficácia), o organismo entra num estado paradoxal de "fome em meio de abundância": há glicose a mais no sangue, mas as células não a conseguem usar. O metabolismo desvia-se para vias catabólicas.

Consequências imediatas / sintomáticas:

• Hiperglicemia → ultrapassa o limiar renal (~180 mg/dL) → glicosúria → diurese osmótica → poliúria e polidipsia; pode levar a desidratação.
• Perda de peso (sobretudo na DM1): incapacidade de aproveitar a glicose, somada ao catabolismo de gordura e músculo. Polifagia por défice de utilização energética.
• Visão turva transitória (alterações osmóticas no cristalino) e maior susceptibilidade a infeções.

Vias bioquímicas da descompensação (sobretudo na DM1 / défice absoluto):

• Sem insulina e com excesso de hormonas contrarreguladoras (glucagon, catecolaminas, cortisol), há lipólise maciça → ácidos gordos livres → β-oxidação hepática → corpos cetónicos (acetoacetato, β-hidroxibutirato) → cetoacidose diabética (CAD), com acidose metabólica de anion gap elevado.
• Na DM2, o défice é relativo (há insulina suficiente para travar a cetogénese maciça): a descompensação grave tende para o estado hiperosmolar hiperglicémico (EHH), com hiperglicemia muito elevada, hiperosmolaridade e desidratação profunda, sem cetoacidose significativa.

Consequências crónicas (a longo prazo), porque a hiperglicemia lesa os tecidos:

A exposição prolongada à glicose elevada danifica vasos e nervos por vários mecanismos interligados: formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs), stress oxidativo, ativação da via da proteína-cinase C e da via dos polióis, com disfunção endotelial. Daí resultam:

• Complicações microvasculares: retinopatia, nefropatia e neuropatia diabéticas.
• Complicações macrovasculares: aterosclerose acelerada → doença coronária, AVC, doença arterial periférica.

Fio condutor para o exame: défice de insulina (absoluto ou relativo) → hiperglicemia → (1) sintomas osmóticos agudos + risco de CAD/EHH e (2) lesão crónica de microvasculatura, macrovasculatura e nervos. É este encadeamento, e não decorar listas soltas, que permite responder à maioria das perguntas de mecanismo.

Diagnóstico de diabetes mellitus

O diagnóstico de diabetes assenta na demonstração de hiperglicémia por um de quatro testes laboratoriais, todos validados em plasma venoso por laboratório certificado. Os pontos de corte saem do limiar de glicémia acima do qual aumenta de forma marcada a prevalência de retinopatia diabética, a complicação microvascular que serve de âncora aos critérios.

Critérios diagnósticos

Qualquer um dos critérios seguintes estabelece o diagnóstico:

Os sintomas clássicos que validam o critério da glicémia aleatória incluem poliúria, polidipsia e perda de peso inexplicada (a tríade osmótica), além de visão turva, astenia e, no extremo, descompensação hiperglicémica aguda (cetoacidose ou estado hiperglicémico hiperosmolar).

Necessidade de confirmação no doente assintomático

O ponto que mais distingue respostas certas de erradas: um único valor anormal não chega para diagnosticar diabetes num doente assintomático. É preciso confirmação, que pode ser obtida de duas formas:

• Repetir o mesmo teste numa segunda colheita (por exemplo, duas glicémias em jejum ≥ 126 mg/dL); ou
• Dois testes diferentes colhidos na mesma amostra ou em colheitas próximas, ambos acima do limiar (por exemplo, glicémia em jejum ≥ 126 mg/dL e HbA1c ≥ 6,5% no mesmo tubo).

Regras práticas da confirmação:

• Se dois testes diferentes estiverem ambos acima do limiar, o diagnóstico fica confirmado sem necessidade de mais colheitas.
• Se dois testes forem discordantes (um acima, outro abaixo), repete-se o teste que está acima do limiar para decidir.
• A única exceção à regra da confirmação é o doente sintomático com glicémia aleatória ≥ 200 mg/dL (ou em crise hiperglicémica inequívoca): aqui o diagnóstico é imediato e não carece de segunda colheita.

Idealmente a confirmação faz-se sem demora, mas de preferência com nova colheita, porque um erro laboratorial ou pré-analítico isolado pode gerar um falso positivo.

Pré-diabetes (disglicémia intermédia)

A pré-diabetes identifica indivíduos com glicémia acima do normal mas abaixo do limiar de diabetes. É uma categoria de alto risco de progressão para diabetes e de doença cardiovascular, e uma janela de intervenção (modificação do estilo de vida, eventual metformina). Define-se por qualquer um dos seguintes:

Nenhuma destas categorias exige sintomas e qualquer uma basta para classificar o indivíduo como pré-diabético. Vale a pena fixar a simetria dos cut-offs: o limite inferior de cada categoria de pré-diabetes coincide com o limite superior do normal, e o limite superior coincide (um ponto abaixo) com o limiar de diabetes.

Distinção entre diabetes tipo 1 e tipo 2

A classificação correta orienta o tratamento (a DM1 exige insulina desde o diagnóstico) e antecipa complicações agudas. A distinção é clínica e laboratorial, e nenhum parâmetro isolado é infalível.

Pistas clínicas:

Marcadores laboratoriais:

• Péptido C: reflete a secreção endógena de insulina (é libertado em quantidade equimolar com a insulina a partir da pró-insulina). Está baixo ou indetectável na DM1 (destruição das células β) e normal ou elevado na DM2 (insulinorresistência com reserva preservada). Interpreta-se sempre em paralelo com a glicémia simultânea, já que um péptido C baixo só é valorizável se a glicémia não estiver baixa.
• Autoanticorpos: confirmam etiologia autoimune (DM1). Os principais a conhecer:
  • anti-GAD65 (anti-descarboxílase do ácido glutâmico), o mais usado e o que persiste mais tempo;
  • anti-IA-2 (anti-tirosina-fosfatase / IA-2A);
  • anti-ZnT8 (anti-transportador de zinco 8);
  • anti-insulina (IAA), sobretudo útil em crianças. A positividade de um ou mais destes anticorpos aponta para DM1; a sua ausência apoia DM2 (mas não a exclui formalmente).
• A presença de autoanticorpos num adulto com fenótipo aparentemente "tipo 2" e sem necessidade inicial de insulina sugere LADA (latent autoimmune diabetes in adults), uma forma de DM1 de evolução lenta.

Limitações da HbA1c

A HbA1c estima a glicémia média dos ~2–3 meses anteriores (vida média do eritrócito) e tem a vantagem de não exigir jejum nem ser afetada por variações agudas. Contudo, qualquer condição que altere o turnover dos eritrócitos ou a estrutura da hemoglobina distorce o resultado e pode invalidar o seu uso diagnóstico:

• Falsamente baixa (eritrócitos mais jovens / menos glicados): anemias hemolíticas, hemorragia recente, gravidez (sobretudo 2.º–3.º trimestre), terapêutica com eritropoietina ou ferro/B12/folato (em resposta reticulocitária), esplenomegália, doença hepática avançada.
• Falsamente alta (eritrócitos mais velhos): anemia ferripriva (e outras carenciais) não tratada, asplenia, uremia.
• Resultado não fiável / não interpretável: hemoglobinopatias e variantes da hemoglobina (HbS, HbC, HbE, traço falciforme, talassémias), que podem dar valores falsamente altos ou baixos consoante o método. Aqui deve confirmar-se com um método sem interferência ou usar critérios glicémicos.
• Discrepâncias de método e fisiológicas: a HbA1c pode variar com a etnia e com a idade independentemente da glicémia.

Regra de ouro: sempre que houver anemia, hemoglobinopatia, gravidez ou qualquer estado de turnover eritrocitário alterado, não se deve confiar na HbA1c para diagnosticar diabetes; recorre-se a critérios glicémicos (glicémia em jejum ou PTGO). Na gravidez, o rastreio e diagnóstico de diabetes gestacional faz-se por PTGO, não por HbA1c.

Prevenção e rastreio da diabetes mellitus tipo 2

A diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tem um longo período pré-clínico. A hiperglicémia instala-se anos antes do diagnóstico e, quando finalmente é identificada, até um terço dos doentes já tem complicações microvasculares. É por isso que faz sentido rastrear assintomáticos de risco e intervir no estádio de pré-diabetes, em que ainda se consegue, em larga medida, travar a progressão para diabetes.

Rastreio da DM2 — quem e quando

O rastreio faz-se em adultos assintomáticos, com base na idade e/ou nos fatores de risco presentes. Os critérios práticos (alinhados com os ADA Standards of Care 2025 e adaptados à realidade portuguesa) são:

• Todos os adultos a partir dos 35 anos, independentemente de outros fatores.
• Em qualquer idade, se houver excesso de peso/obesidade (IMC ≥ 25 kg/m², ou ≥ 23 kg/m² em pessoas de ascendência asiática) associado a pelo menos um fator de risco adicional.
• Mulheres com antecedentes de diabetes gestacional, em que o rastreio é vitalício, pelo menos de 3 em 3 anos.
• Pessoas com pré-diabetes, com reavaliação anual.
• Pessoas com infeção por VIH, antes de iniciar e após mudança de terapêutica antirretroviral.

Fatores de risco adicionais que justificam rastreio antes dos 35 anos (havendo excesso de peso):

• Familiar de 1.º grau com diabetes.
• Sedentarismo.
• Etnia/ascendência de maior risco.
• Hipertensão arterial (≥ 140/90 mmHg ou sob terapêutica anti-hipertensora).
• Dislipidémia (HDL baixo < 35 mg/dL e/ou triglicéridos > 250 mg/dL).
• Síndrome do ovário poliquístico.
• Doença cardiovascular estabelecida.
• Acantose nigricans (marcador de insulinorresistência).
• Esteatose hepática metabólica.

Periodicidade: sendo o rastreio normal, repete-se pelo menos de 3 em 3 anos. Passa a anual se houver pré-diabetes ou múltiplos fatores de risco.

Métodos de rastreio e critérios de diagnóstico

Qualquer um dos três testes serve tanto para rastreio como para diagnóstico. Um resultado anormal deve ser confirmado, repetindo o mesmo teste (ou fazendo outro) noutro dia. A exceção é a hiperglicémia inequívoca acompanhada dos sintomas clássicos (poliúria, polidipsia, perda ponderal), em que não é preciso confirmar.

Nota: jejum significa ausência de aporte calórico durante ≥ 8 h. A HbA1c pode dar valores falseados sempre que esteja afetado o turnover eritrocitário (anemias, hemoglobinopatias, gravidez, doença renal crónica avançada, transfusão recente); nestes casos, vale mais recorrer à glicémia plasmática.

Prevenção primária da DM2

O alvo prioritário da prevenção é quem tem pré-diabetes, mas as mesmas medidas servem para qualquer pessoa de risco.

1. Intervenção no estilo de vida — primeira linha

É a medida mais eficaz e a base de toda a prevenção. Em pessoas com tolerância diminuída à glicose, os programas estruturados de modificação do estilo de vida reduzem a incidência de diabetes em cerca de 58 % ao longo de ~3 anos, ou seja, mais do que a metformina nos ensaios de referência. Componentes:

• Perda ponderal de pelo menos 7 % do peso corporal (o alvo nuclear), mantida a longo prazo.
• Atividade física de intensidade moderada, ≥ 150 minutos por semana (por exemplo, marcha rápida), repartida por vários dias, a par da redução do tempo sedentário.
• Padrão alimentar saudável, do tipo mediterrânico: muitos hortícolas, leguminosas, fruta, cereais integrais, azeite e frutos secos, com restrição de açúcares simples, bebidas açucaradas e alimentos ultraprocessados.
• Cessação tabágica e moderação do álcool.
• Apoio comportamental continuado, que é parte essencial da eficácia destes programas.

2. Metformina na prevenção

A metformina é o único fármaco com indicação consolidada para prevenir a DM2, mas o seu papel é adjuvante e nunca substitui o estilo de vida. Vale a pena considerá-la sobretudo nos pré-diabéticos de mais alto risco:

• IMC ≥ 35 kg/m²;
• idade < 60 anos;
• mulheres com antecedentes de diabetes gestacional;
• pré-diabetes com HbA1c ≥ 6,0 % ou hiperglicémia que progride apesar da intervenção no estilo de vida.

Convém notar que, em muitos contextos europeus, é uma utilização off-label: não tem indicação formal aprovada para prevenção como tem para tratamento, embora as guidelines a recomendem neste subgrupo. No uso prolongado, vigiar a vitamina B12.

Abordagem da pré-diabetes

O pré-diabetes (anomalia da glicémia em jejum, tolerância diminuída à glicose ou HbA1c 5,7–6,4 %) não é uma condição benigna: aumenta o risco de progressão para diabetes e o risco cardiovascular. A abordagem assenta em:

• Intervenção intensiva no estilo de vida logo no diagnóstico.
• Reavaliação anual da glicémia/HbA1c.
• Metformina nos subgrupos de alto risco já referidos.
• Rastreio e tratamento dos restantes fatores de risco cardiovascular (hipertensão, dislipidémia, tabagismo), já que o risco cardiovascular sobe logo neste estádio.

Rastreio das complicações crónicas

Depois de diagnosticada a diabetes, o rastreio sistemático das complicações passa a fazer parte do seguimento, com calendários diferentes consoante o tipo:

• DM2: rastrear logo ao diagnóstico, porque a doença já existia há anos.
• DM1: iniciar o rastreio 5 anos após o diagnóstico.

Retinopatia diabética — fundoscopia

• Exame oftalmológico com fundoscopia sob midríase (ou retinografia), ao diagnóstico na DM2 e aos 5 anos na DM1.
• Reavaliação anual, que pode passar a cada 2 anos se os exames sucessivos forem normais e o controlo metabólico for bom.
• Na gravidez, a vigilância é mais apertada, porque a retinopatia pode agravar.

Doença renal da diabetes — microalbuminúria + TFG

• Rácio albumina/creatinina (RAC) em amostra ocasional de urina, anualmente. É patológico a partir de ≥ 30 mg/g (albuminúria moderadamente aumentada, a antiga "microalbuminúria").
• Creatinina sérica com estimativa da TFG (taxa de filtração glomerular), também anual.
• Confirmar a albuminúria com 2 de 3 amostras alteradas em 3–6 meses, depois de excluir causas transitórias (exercício, febre, infeção urinária, hiperglicémia marcada, insuficiência cardíaca).
• Começa ao diagnóstico na DM2 e aos 5 anos na DM1.

Neuropatia e pé diabético

• Avaliação anual da neuropatia sensitivo-motora distal: pesquisa de sensibilidade com monofilamento de 10 g (Semmes-Weinstein), mais um de: diapasão de 128 Hz, sensibilidade táctil/dolorosa ou reflexos aquilianos.
• Inspecção dos pés em todas as consultas, com exame estruturado anual do pé, que inclui avaliação vascular (pulsos pediosos/tibiais), deformidades, calosidades e integridade da pele.
• Estratificação do risco do pé e referenciação a consulta de pé diabético nos casos de risco elevado.
• Rastreio de neuropatia autonómica (cardiovascular, gastrointestinal, genitourinária) orientado pelos sintomas.

Risco cardiovascular global

Não é "rastreio de complicação" no sentido clássico, mas a avaliação e o tratamento do risco cardiovascular (perfil lipídico, pressão arterial, tabagismo) fazem obrigatoriamente parte do seguimento, já que a doença cardiovascular é a principal causa de morte na diabetes.

Princípios gerais da gestão da diabetes

A gestão da diabetes mellitus (DM) deixou de ser um exercício centrado exclusivamente na descida da glicémia. O paradigma atual, consolidado nos Standards of Care in Diabetes 2025 (ADA) e no consenso EASD/ADA sobre a hiperglicemia na DM2, assenta em três pilares simultâneos:

1. Controlo glicémico individualizado: atingir o alvo de HbA1c apropriado ao doente, minimizando hipoglicemias.
2. Proteção de órgão-alvo (cardiorrenal): escolher fármacos com benefício cardiovascular e renal comprovado nos doentes com (ou em alto risco de) doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA), insuficiência cardíaca (IC) ou doença renal crónica (DRC). Esta indicação é independente do controlo glicémico.
3. Gestão integrada do risco: pressão arterial, lípidos (estatina de intensidade adequada ao risco), peso corporal, cessação tabágica e antiagregação quando indicada.

Conceito-chave examinável: na DM2, a escolha do fármaco depende sobretudo do fenótipo/comorbilidades do doente, não apenas da glicémia. A metformina já não é a 1ª linha universal obrigatória. Num doente com DCVA estabelecida, IC ou DRC, um SGLT2i e/ou um agonista do receptor de GLP-1 (GLP-1 RA) com benefício provado deve entrar logo de início, mesmo que a HbA1c já esteja perto do alvo.

Alvos glicémicos

O alvo é individualizado segundo a idade, a esperança de vida, a duração da diabetes, as comorbilidades, o risco de hipoglicemia e as preferências do doente:

Há ainda metas complementares úteis, sobretudo com monitorização contínua de glicose (MCG):

• Glicémia em jejum / pré-prandial: ~80–130 mg/dL.
• Glicémia pós-prandial (pico): < 180 mg/dL.
• Tempo no alvo (TIR, 70–180 mg/dL): ≥ 70% para a maioria. Quanto ao tempo abaixo do alvo, TBR < 70 mg/dL deve ficar < 4% e < 54 mg/dL < 1%. Em idosos/frágeis o objetivo de segurança é mais conservador (TIR ≥ 50%, TBR < 1%).

Evitar a hipoglicemia é uma prioridade transversal. Hipoglicemia grave recorrente justifica relaxar o alvo e rever a terapêutica, preferindo fármacos sem risco hipoglicémico.

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1. Estilo de vida — a base de todo o tratamento

A intervenção no estilo de vida é a fundação sobre a qual assenta toda a farmacoterapia e mantém-se em todas as fases.

• Terapia nutricional médica: padrão alimentar saudável e individualizado (mediterrânico, redução de açúcares e hidratos refinados). Não existe uma distribuição única de macronutrientes; a adesão é o que mais importa.
• Perda ponderal: é o objetivo central na DM2. Uma perda de 5–10% melhora a glicémia, a pressão e os lípidos, e perdas ≥ 10–15% podem induzir remissão em doentes seleccionados (diabetes recente). A obesidade passou a ser alvo terapêutico primário, orientando a escolha de fármacos com benefício no peso.
• Atividade física: ≥ 150 min/semana de exercício aeróbico moderado-a-vigoroso, com treino de resistência 2–3×/semana, e reduzir o tempo sedentário.
• Cessação tabágica, moderação do álcool, sono e suporte psicossocial (literacia, rastreio de distress da diabetes e depressão).
• Educação para o autocuidado (DSMES): estruturada, no diagnóstico e nos pontos de transição.
• Cirurgia metabólica: a considerar na obesidade com DM2 difícil de controlar (geralmente IMC ≥ 35, ou ≥ 30 com controlo inadequado), com benefício glicémico robusto e potencial de remissão.

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2. Farmacoterapia da DM2 — abordagem por fenótipo

A decisão organiza-se em torno de duas perguntas, por esta ordem.

(A) O doente tem indicação cardiorrenal de proteção de órgão?

• DCVA estabelecida ou alto/muito alto risco CV: GLP-1 RA com benefício CV comprovado (ex.: semaglutido, dulaglutido, liraglutido) e/ou SGLT2i com benefício CV (ex.: empagliflozina, canagliflozina). Podem usar-se em combinação se o risco for elevado.
• Insuficiência cardíaca (HFrEF ou HFpEF): SGLT2i (dapagliflozina, empagliflozina), que reduz hospitalizações por IC e mortalidade CV. É a classe de eleição nesta indicação.
• Doença renal crónica (DRC, sobretudo com albuminúria): SGLT2i com benefício renal (dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina) como base, desde que a TFGe permita o início. O GLP-1 RA entra como complemento, com benefício renal adicional sobretudo na proteinúria e em TFGe baixa, onde o SGLT2i perde efeito glicémico.

Estas indicações são independentes do valor de HbA1c: mesmo com a glicémia controlada (até em monoterapia ou com metformina), adiciona-se o SGLT2i/GLP-1 RA pelo benefício de órgão.

(B) Sem indicação cardiorrenal dominante, prioriza-se o objetivo metabólico:

• Minimizar hipoglicemia: SGLT2i, GLP-1 RA, inibidor da DPP-4, pioglitazona.
• Promover perda de peso / tratar obesidade: os mais potentes são o GLP-1 RA e os duplos agonistas GIP/GLP-1 (tirzepatido); o SGLT2i tem efeito moderado.
• Custo / acesso: metformina e sulfonilureias são as opções de menor custo.

A metformina mantém-se um agente de 1ª linha eficaz, seguro, barato e de referência para o controlo glicémico, e frequentemente faz parte do esquema. O que mudou é que já não é mandatória antes de iniciar a proteção cardiorrenal. A terapêutica combinada precoce é cada vez mais favorecida para atingir e manter o alvo.

Tabela-resumo das classes de fármacos

Combinações redundantes a evitar: inibidor DPP-4 + GLP-1 RA, porque ambos atuam na via das incretinas. Já combinar SGLT2i + GLP-1 RA é sinérgico e crescentemente recomendado no alto risco cardiorrenal.

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3. As classes em detalhe

3.1 Metformina

Reduz a produção hepática de glicose e melhora a sensibilidade periférica. É eficaz, segura, barata e neutra no peso, sem hipoglicemia em monoterapia. Os efeitos adversos mais comuns são gastrointestinais, atenuados com titulação lenta e formulação de libertação prolongada. Reduz a absorção de vitamina B12, que convém vigiar em uso prolongado. Quanto à função renal: não iniciar com TFGe < 45 mL/min/1,73 m² e suspender com TFGe < 30; suspender também em situações de risco de hipoperfusão ou contraste iodado, pelo risco raro de acidose láctica.

3.2 Inibidores do SGLT2 ("-gliflozinas")

Bloqueiam a reabsorção tubular proximal de glicose, induzindo glicosúria e natriurese. Para além da descida glicémica modesta, conferem proteção cardiorrenal, que é hoje a sua principal indicação:

• Insuficiência cardíaca: reduzem hospitalizações e mortalidade CV, com benefício em HFrEF e HFpEF.
• Doença renal crónica: abrandam a progressão e reduzem eventos renais, mesmo em doentes sem diabetes. Dos efeitos adversos contam-se as infeções genitais micóticas e a depleção de volume/hipotensão. O ponto examinável crítico é a cetoacidose diabética euglicémica (glicémia pouco elevada): daí as "sick-day rules", que mandam suspender em doença aguda intercorrente, jejum prolongado ou peri-operatório. O efeito glicémico atenua-se com TFGe baixa, mas o benefício cardiorrenal mantém-se até valores baixos de TFGe (seguir os limiares de início de cada molécula).

3.3 Agonistas do receptor do GLP-1 ("-glutidos")

Mimetizam a incretina GLP-1: estimulam a secreção de insulina dependente da glicose (logo, baixo risco de hipoglicemia), inibem a glucagina, retardam o esvaziamento gástrico e aumentam a saciedade. São agentes injectáveis (o semaglutido existe também em forma oral) e, entre os hipoglicemiantes clássicos, são os que têm maior potência na perda de peso e benefício cardiovascular comprovado (redução de MACE), além de benefício renal sobretudo na albuminúria. Indicam-se sobretudo na DCVA/alto risco CV e quando a perda de peso é prioridade. Os efeitos adversos são predominantemente gastrointestinais, geridos com titulação progressiva. São contra-indicados com história pessoal/familiar de carcinoma medular da tiróide (CMT) ou MEN2, com cautela em pancreatite prévia.

3.4 Duplos agonistas GIP/GLP-1 (tirzepatido)

Nova classe que combina agonismo dos receptores GIP e GLP-1. Proporciona reduções muito acentuadas da HbA1c e do peso (eficácia ponderal superior à dos GLP-1 RA isolados), com perfil de efeitos adversos GI semelhante. Aplicam-se as mesmas precauções de CMT/MEN2. Posiciona-se onde se pretende controlo glicémico potente e perda de peso expressiva.

3.5 Inibidores da DPP-4 ("-gliptinas")

Inibem a enzima que degrada as incretinas endógenas, aumentando o GLP-1/GIP nativos. São orais, muito bem tolerados e neutros no peso, sem hipoglicemia, mas de eficácia modesta e sem benefício cardiovascular (são CV-neutros). Um ponto a reter: a saxagliptina associou-se a aumento de hospitalizações por IC, pelo que se evita na IC. Não combinar com GLP-1 RA (redundância de mecanismo). A linagliptina dispensa ajuste na insuficiência renal. São úteis quando se quer simplicidade e tolerabilidade e o peso/hipoglicemia preocupam, mas o benefício de órgão não é prioridade.

3.6 Sulfonilureias

Estimulam a secreção de insulina pela célula β de modo independente da glicose, e daí o seu principal inconveniente: hipoglicemia (relevante no idoso e na DRC) e ganho ponderal. São baratas e eficazes a curto prazo, mas com perda de durabilidade. Quando usadas, prefere-se a gliclazida (menor risco hipoglicémico da classe). Hoje ficam relegadas para situações de restrição de custo/acesso, depois das opções cardiorrenais.

3.7 Pioglitazona (tiazolidinediona)

Agonista PPAR-γ que melhora a sensibilidade à insulina, sem hipoglicemia e com efeito duradouro. Causa retenção de líquidos e edema, ficando por isso contra-indicada na insuficiência cardíaca. Tem outros riscos a vigiar: ganho de peso, fraturas ósseas e atenção ao cancro da bexiga. Tem interesse particular na esteato-hepatite associada a disfunção metabólica (MASH) e é de baixo custo.

3.8 Insulina na DM2

A DM2 é progressiva e muitos doentes acabam por necessitar de insulina por falência da célula β. Há indicações para a iniciar mesmo precocemente: hiperglicemia sintomática marcada, HbA1c muito elevada (p. ex. > 10%) ou glicémia > 300 mg/dL, e sinais de catabolismo (perda ponderal, cetose). Nestes casos pode ser necessária desde o diagnóstico, com posterior simplificação.

Intensificação faseada:

1. Começa-se pela insulina basal. Os análogos de ação prolongada (glargina, degludec) são preferíveis às NPH por menor hipoglicemia, sobretudo noturna. Iniciar dose baixa e titular pela glicémia em jejum, mantendo os agentes não-insulínicos com benefício (sobretudo SGLT2i/GLP-1 RA).
2. Se persiste hiperglicemia pós-prandial apesar de jejum no alvo, considerar GLP-1 RA associado à basal (a combinação preferida, porque melhora a glicémia com menos hipoglicemia e ganho de peso do que adicionar insulina prandial) ou adicionar insulina prandial numa refeição (basal-plus).
3. Progride-se para basal-bólus (basal + análogo rápido às refeições, como lispro, aspártico ou glulisina) quando necessário.

Ao intensificar a insulina, convém rever ou suspender a sulfonilureia (somam-se os riscos hipoglicémicos) e manter os fármacos de proteção de órgão.

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4. Tratamento da DM1

Na DM1 há deficiência absoluta de insulina (destruição auto-imune da célula β), pelo que o tratamento é a reposição de insulina, vitalícia e obrigatória, em esquema fisiológico (basal + bólus). A metformina e os orais não substituem a insulina.

Esquemas

• Múltiplas injecções diárias (MDI / basal-bólus): insulina basal (1–2×/dia, glargina ou degludec) com bólus de análogo rápido a cada refeição, recorrendo a contagem de hidratos de carbono e fatores de correção individualizados.
• Perfusão subcutânea contínua de insulina (PSCI / bomba): débito basal programável com bólus às refeições; melhora a flexibilidade e a variabilidade glicémica.
• Sistemas automatizados de administração de insulina ("closed-loop" híbrido): bomba mais MCG que ajusta automaticamente a basal. É um padrão de excelência crescente, que melhora o tempo no alvo e reduz a hipoglicemia.

Princípios

• Dose total diária típica de ~0,4–1,0 U/kg/dia (variável; menor na "lua-de-mel").
• Educação para o ajuste de dose, prevenção/tratamento da hipoglicemia (glicose oral, ou glucagina se grave) e regras dos dias de doença. Aqui o risco é de cetoacidose, pelo que se mantém a insulina, se hidrata e se vigiam as cetonas.
• A MCG é fortemente recomendada na DM1.

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5. Automonitorização e monitorização contínua da glicose (MCG)

• Automonitorização capilar (SMBG): essencial em todos os esquemas com insulina (sobretudo basal-bólus/DM1) e útil na titulação. A frequência adapta-se ao esquema e ao risco.
• Monitorização contínua da glicose (MCG): mede a glicose intersticial em tempo real ou por leitura intermitente (flash). Está recomendada para todos os doentes sob insulina (DM1 e DM2 em esquemas intensivos), porque melhora a HbA1c, aumenta o tempo no alvo (TIR) e reduz hipoglicemias, com alarmes de hipo/hiperglicemia.
• Métricas a interpretar: TIR (70–180 mg/dL; meta ≥ 70%), TBR (< 70 e < 54 mg/dL), TAR (> 180/250), coeficiente de variação (variabilidade; alvo ≤ 36%) e o indicador de gestão da glicose (GMI), uma estimativa laboratorial-independente da HbA1c. Em idosos/frágeis privilegia-se a segurança (minimizar TBR) em detrimento de um TIR muito alto.
• A HbA1c mantém-se a medida-padrão de controlo a longo prazo (cada ~3 meses), interpretada com cautela nas situações que alteram a sobrevida eritrocitária (anemias, hemoglobinopatias, gravidez, DRC avançada), onde o GMI/MCG a complementa.

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6. Síntese do algoritmo (DM2)

1. Estilo de vida + educação em todos, desde o diagnóstico (mais gestão de peso, PA e lípidos).
2. Avaliar comorbilidades cardiorrenais primeiro:
   • DCVA/alto risco: GLP-1 RA e/ou SGLT2i com benefício comprovado.
   • IC: SGLT2i.
   • DRC: SGLT2i (com GLP-1 RA). (estas escolhas são independentes da HbA1c).
3. Sem indicação cardiorrenal dominante: escolher pelo objetivo, seja minimizar hipoglicemia, perder peso (GLP-1 RA / GIP-GLP-1) ou custo (metformina/sulfonilureia). A metformina continua a ser uma excelente base glicémica.
4. Não no alvo: intensificar com terapêutica combinada e progredir para insulina basal (de preferência associada a GLP-1 RA) e, se necessário, basal-bólus.
5. Reavaliar a cada 3–6 meses: HbA1c/TIR, peso, função renal, tolerância e adesão; desintensificar se houver risco de hipoglicemia (sobretudo idoso/frágil).