Hepatite tóxica, medicamentosa e imunomediada

Toxicidade intrínseca: o paradigma do paracetamol

Em doses terapêuticas, cerca de 90% do paracetamol é conjugado no fígado com glucurónido e sulfato, sendo eliminado sem toxicidade. Uma fração minoritária é oxidada pelo citocromo CYP2E1 num metabolito altamente reativo, a N-acetil-p-benzoquinona-imina (NAPQI). Em condições normais, o NAPQI é imediatamente neutralizado por conjugação com a glutationa hepática e excretado.

Na sobredosagem, as vias de conjugação (glucuronidação e sulfatação) saturam, desviando mais paracetamol para a produção de NAPQI. Quando as reservas de glutationa caem abaixo de cerca de 30% do normal, o NAPQI acumula-se e liga-se covalentemente a proteínas dos hepatócitos, sobretudo mitocondriais. O resultado é stress oxidativo, disfunção mitocondrial e necrose centrolobular (zona 3), a zona mais rica em CYP2E1 e mais distante da irrigação portal oxigenada. É uma lesão previsível, reprodutível e proporcional à dose e à disponibilidade de glutationa.

Este mecanismo explica os fatores que agravam a toxicidade mesmo em doses próximas do terapêutico: o alcoolismo crónico e certos fármacos (isoniazida, alguns antiepiléticos) induzem o CYP2E1 e aumentam a produção de NAPQI; a desnutrição, o jejum prolongado e a doença hepática reduzem as reservas de glutationa e de substratos de conjugação. É por isto que o mesmo miligrama de paracetamol é mais perigoso no doente etílico, desnutrido ou em jejum.

O antídoto, a N-acetilcisteína, atua precisamente aqui: repõe a cisteína necessária para regenerar glutationa, favorece a conjugação direta do NAPQI e tem efeito antioxidante. Daí a máxima "quanto mais precoce, melhor" — o benefício é máximo enquanto ainda há NAPQI para neutralizar, antes de a necrose estar instalada.

Toxicidade idiossincrática

A DILI idiossincrática não segue um limiar de dose e é, por definição, imprevisível. Envolve a interação entre metabolitos reativos do fármaco e a resposta imunológica e adaptativa do hospedeiro. Consideram-se dois grandes eixos mecanísticos, muitas vezes sobrepostos:

• Lesão metabólica direta: alguns fármacos geram metabolitos reativos que causam stress no retículo endoplasmático e na mitocôndria. A capacidade individual de destoxificação (polimorfismos de enzimas de fase I e II) determina quem desenvolve lesão.
• Lesão imunomediada (haptenização): o metabolito reativo liga-se a proteínas hepáticas formando neoantígenos que, apresentados em contexto de haplótipos HLA de risco, desencadeiam uma resposta de células T. Este mecanismo explica a associação de alguns fármacos a alelos HLA específicos e o padrão por vezes alérgico (febre, exantema, eosinofilia) da hepatite por fármacos, bem como a recorrência mais rápida e grave na reexposição.

O conceito clínico central é o de Lei de Hy (Hy's law): a combinação de lesão hepatocelular significativa (ALT elevada) com icterícia (bilirrubina superior a duas vezes o normal), na ausência de obstrução biliar, traduz falência da capacidade de reserva do fígado e associa-se a mortalidade de cerca de 10%. É um marcador de gravidade que orienta a atitude clínica.

Hepatite autoimune

Na HAI, a lesão resulta de uma resposta imunitária dirigida contra antigénios do próprio hepatócito, num indivíduo geneticamente predisposto (HLA-DR3, HLA-DR4), possivelmente desencadeada por um fator ambiental (infeção viral, fármaco) que quebra a tolerância. Predominam linfócitos T CD4+ autorreativos e a produção de autoanticorpos e de imunoglobulina G (hipergamaglobulinemia).

Histologicamente, o achado característico é a hepatite de interface: infiltrado linfoplasmocitário que ultrapassa a placa limitante e agride os hepatócitos periportais. Descrevem-se ainda rosetas de hepatócitos e emperipolese (linfócitos no interior de hepatócitos). A riqueza em plasmócitos ajuda a distinguir da hepatite viral. Nas formas graves ou fulminantes surge necrose confluente e necrose em ponte. A inflamação crónica não controlada conduz a fibrose progressiva e cirrose.

A distinção mecanística com a DILI imunomediada nem sempre é nítida: certos fármacos (nitrofurantoína, minociclina, estatinas, infliximab) podem desencadear uma hepatite tipo autoimune induzida por fármaco, com autoanticorpos positivos, que tende a resolver com a suspensão e não recorre após a retirada dos corticoides, ao contrário da HAI clássica.

Abordagem geral

O diagnóstico de hepatite tóxica e autoimune assenta em três pilares: caracterizar o padrão bioquímico da lesão, estabelecer a cronologia com um agente causal e excluir outras causas. A DILI é, por excelência, um diagnóstico de exclusão.

A primeira pergunta perante transamínases elevadas é o padrão da lesão, calculado pelo R-ratio: R = (ALT/limite superior do normal) ÷ (fosfatase alcalina/limite superior do normal). Segundo a ACG Clinical Guideline de 2021:

• R ≥ 5 — padrão hepatocelular (ALT muito elevada): sugere paracetamol, isoniazida, HAI, hepatite viral.
• R ≤ 2 — padrão colestático (fosfatase alcalina elevada): sugere amoxicilina-clavulanato, esteroides anabolizantes, amitriptilina.
• 2 < R < 5 — padrão misto.

O R-ratio orienta a lista de causas prováveis e a investigação subsequente, mas pode variar ao longo do tempo.

Anamnese e cronologia

A história farmacológica é decisiva e deve ser exaustiva e explícita: medicamentos de prescrição, mas também produtos de venda livre, chás, suplementos, produtos de ervanária, anabolizantes e produtos de emagrecimento, que os doentes tipicamente não referem espontaneamente. Interessa a data de início e de suspensão de cada agente e a relação temporal com a alteração analítica (latência típica de dias a alguns meses). A melhoria após a suspensão (dechallenge) apoia fortemente o diagnóstico; a recorrência com a reintrodução (rechallenge) confirma-o mas raramente se procura por ser perigosa.

Ferramentas estruturadas de causalidade, como o RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method), pontuam cronologia, evolução após suspensão, fatores de risco, exclusão de alternativas e reexposição, estratificando a probabilidade de DILI de "excluída" a "muito provável". São úteis para sistematizar o raciocínio, ainda que com reprodutibilidade limitada.

Exclusão de outras causas

Antes de assumir DILI ou HAI, excluir sistematicamente:

• Hepatites virais — serologias A, B, C, e conforme o contexto E, CMV, EBV, HSV.
• Obstrução biliar e patologia vascular — ecografia abdominal é o primeiro exame de imagem.
• Doença de Wilson, hemocromatose, défice de alfa-1-antitripsina no doente jovem ou com dados sugestivos.
• Isquemia hepática ("fígado de choque") e doença hepática alcoólica.

Diagnóstico da hepatite autoimune

A HAI deve ser considerada em qualquer doente, sobretudo mulher, com hepatite de causa não esclarecida, aguda ou crónica. A avaliação, segundo as EASL Clinical Practice Guidelines (2015 e as novas de 2025, que introduzem alterações de recomendação) e a AASLD Guidance (2019), integra:

• Autoanticorpos: ANA e anti-músculo liso (SMA) na HAI tipo 1; anti-LKM1 (e anti-LC1) na HAI tipo 2. O anti-SLA/LP é muito específico. Títulos baixos de ANA são inespecíficos.
• Imunoglobulina G / gamaglobulinas: a elevação da IgG é característica e útil também na monitorização do tratamento.
• Histologia hepática: a biópsia é recomendada para confirmar o diagnóstico e graduar a atividade e a fibrose. Procuram-se hepatite de interface, infiltrado rico em plasmócitos e rosetas.
• Exclusão de hepatites virais e integração de todos os dados. Existe um score simplificado (autoanticorpos, IgG, histologia, ausência de hepatite viral) que classifica a HAI como provável ou definitiva.

É essencial pesquisar síndromes de sobreposição com colangite biliar primária (anticorpos antimitocondriais, padrão colestático) ou colangite esclerosante primária (colangiografia por ressonância), sobretudo quando há componente colestático ou má resposta ao tratamento.

Avaliação da gravidade

Em qualquer hepatite aguda, avaliar sinais de falência hepática: INR/tempo de protrombina (o melhor marcador precoce de reserva sintética), bilirrubina, encefalopatia e função renal. A combinação de lesão hepatocelular com icterícia (Lei de Hy) sinaliza risco elevado. A hipoglicemia, a acidose e a subida do INR apesar de suporte identificam a hepatite grave que exige referenciação a centro de transplante.

Papel da biópsia e da imagem

A biópsia hepática não é obrigatória na DILI típica, com cronologia clara e boa recuperação após a suspensão, mas é útil quando o diagnóstico é incerto, quando se suspeita de HAI concomitante, quando a lesão não regride como esperado ou quando se pondera manter um fármaco essencial. Os padrões histológicos da DILI são variados (necrose zonal no paracetamol, colestase pura nos anabolizantes, esteatose, granulomas ou hepatite tipo autoimune), e a leitura tem de ser integrada com a clínica. A imagem, sobretudo a ecografia abdominal, serve para excluir obstrução biliar e patologia vascular ou tumoral; a colangiografia por ressonância reserva-se para a suspeita de colangite esclerosante. Bases de dados como o LiverTox (NIDDK) ajudam a confirmar se um fármaco tem hepatotoxicidade descrita e qual o padrão esperado, apoiando a atribuição de causalidade.

Princípios de prevenção

A hepatotoxicidade por fármacos é, em grande parte, evitável. A prevenção assenta em três eixos: prescrição criteriosa e revisão da medicação, educação do doente sobre suplementos e produtos de venda livre, e vigilância laboratorial dirigida nos fármacos de risco conhecido.

Uso seguro do paracetamol

O paracetamol é seguro e eficaz em dose terapêutica, mas com uma margem estreita na sobredosagem. Regras práticas:

• Dose máxima habitual no adulto: até cerca de 4 g/dia. Vários autores e agências recomendam limitar a 3 g/dia no uso prolongado ou em doentes de risco. Em 2011, o fabricante (McNeil) baixou voluntariamente a dose máxima recomendada nos rótulos de venda livre da Extra Strength Tylenol de 4 g para 3 g/dia; nesse mesmo ano, a FDA limitou o paracetamol a 325 mg por comprimido/cápsula nos produtos de prescrição combinados.
• Reduzir a dose (tipicamente para 2–3 g/dia) no doente com hepatopatia crónica, etilismo, desnutrição ou jejum prolongado, pelos mecanismos já descritos (indução do CYP2E1 e depleção de glutationa).
• Alertar para a dupla exposição: o paracetamol está presente em inúmeras associações para constipação e dor, e a soma inadvertida de várias preparações é uma causa clássica de intoxicação não intencional.
• Considerar o risco acrescido no uso concomitante de indutores enzimáticos (isoniazida, alguns antiepiléticos).

Cautela com suplementos e ervanária

A perceção de que "natural é inócuo" é um erro perigoso. Os produtos de ervanária e suplementos alimentares são uma causa crescente de DILI, frequentemente grave, e escapam à vigilância regulamentar dos medicamentos. Merecem aviso explícito o extrato de chá verde, os esteroides anabolizantes e os produtos multi-ingrediente para emagrecimento e musculação. A anamnese e a educação do doente devem abordá-los ativamente, e qualquer suplemento deve ser suspenso perante hepatite inexplicada.

Vigilância laboratorial em fármacos de risco

Alguns fármacos justificam monitorização programada de transamínases por terem hepatotoxicidade conhecida e dependente de vigilância:

• Isoniazida (e esquemas antituberculosos): risco aumentado com a idade, álcool e doença hepática; vigilância clínica e analítica, com suspensão perante subida significativa das transamínases ou sintomas.
• Metotrexato: uso prolongado associado a fibrose hepática; monitorização periódica de transamínases e evicção de álcool.
• Outros como azatioprina, amiodarona, alguns antifúngicos e antiretrovirais exigem controlo analítico conforme o contexto.

Um princípio transversal, sublinhado na ACG Clinical Guideline de 2021 e na AASLD Guidance de 2023: uma elevação assintomática e ligeira das transamínases pode ser tolerada sob vigilância apertada em fármacos essenciais, mas a subida marcada, a icterícia ou os sintomas obrigam a suspender o agente suspeito.

Rastreio e prevenção secundária

Na HAI não existe rastreio populacional, mas a prevenção secundária consiste em detetar precocemente a doença numa mulher com transamínases persistentemente elevadas, evitando a progressão para cirrose, e em manter a adesão à imunossupressão para prevenir recidivas. Antes de iniciar azatioprina ou tiopurinas, a avaliação da atividade da TPMT ajuda a prevenir mielotoxicidade. Nos doentes que iniciam imunossupressão deve rastrear-se e prevenir-se a reativação de infeções (por exemplo, vírus da hepatite B) e otimizar-se a vacinação.

Farmacovigilância

Toda a suspeita de reação hepatotóxica deve ser notificada ao sistema nacional de farmacovigilância. A DILI é a principal causa de retirada de fármacos do mercado, e a notificação alimenta a deteção de sinais de segurança que protegem outros doentes.

Reconciliação terapêutica e educação

A revisão periódica da medicação, sobretudo no idoso polimedicado e no doente com hepatopatia, é uma medida preventiva simples e de alto rendimento: identifica associações desnecessárias, duplicações e potenciais hepatotóxicos que podem ser substituídos ou suspensos. Vale a pena registar explicitamente no processo os produtos de venda livre e os suplementos, precisamente por serem os mais omitidos.

A educação do doente é parte do tratamento. Deve explicar-se, em linguagem acessível, que não se ultrapassa a dose máxima diária de paracetamol, que várias preparações podem contê-lo em simultâneo, que "produto natural" não garante segurança hepática e que qualquer icterícia, urina escura, náuseas persistentes ou dor no hipocôndrio direito durante um tratamento novo deve motivar avaliação médica. Nos fármacos sob vigilância analítica, importa assegurar que o doente compreende a necessidade e o calendário das análises, para que a monitorização não falhe por falta de adesão.

Princípio geral da DILI

O tratamento da maioria das formas de DILI é suspender o agente causador e vigiar. Na lesão idiossincrática, a maioria dos casos resolve espontaneamente após a retirada do fármaco, com normalização progressiva das transamínases ao longo de semanas a meses. Não há antídoto específico na idiossincrática; o suporte é sintomático e a monitorização visa detetar precocemente a evolução para falência hepática (INR, bilirrubina, encefalopatia).

Intoxicação por paracetamol

Esta é a exceção com terapêutica dirigida e é matéria de decisão urgente:

• Descontaminação: carvão ativado se a apresentação for precoce (habitualmente na primeira hora após ingestão significativa).
• Antídoto — N-acetilcisteína (NAC): repõe a glutationa e neutraliza o NAPQI. A regra é quanto mais precoce, melhor: a eficácia na prevenção da hepatotoxicidade é praticamente total quando iniciada nas primeiras 8 horas após a ingestão, decaindo depois. Na dúvida, não se atrasa o início à espera de resultados.
• Decisão pelo nomograma de Rumack-Matthew: doseia-se o paracetamol sérico a partir das 4 horas pós-ingestão (numa toma única aguda com hora conhecida) e compara-se com a linha de tratamento do nomograma. Acima da linha, trata-se com NAC. O nomograma não se aplica a ingestões de hora desconhecida, escalonadas ou de libertação modificada; nesses casos, e sempre que haja sinais de lesão, trata-se empiricamente.
• A NAC administra-se por via intravenosa (ou oral) em esquema faseado, mantendo-se até melhoria dos parâmetros hepáticos e do INR. A NAC tem ainda benefício na falência hepática aguda mesmo de outras causas.

Insuficiência hepática aguda e transplante

A hepatite tóxica grave pode evoluir para falência hepática aguda (coagulopatia e encefalopatia num fígado previamente são). O reconhecimento precoce e a referenciação atempada a um centro de transplante são decisivos. Os Critérios do King's College identificam os doentes com mau prognóstico e candidatos a transplante:

• Na falência por paracetamol: pH arterial < 7,3 (após reanimação com fluidos); ou a tríade de tempo de protrombina > 100 s (INR > 6,5), creatinina > 3,4 mg/dL e encefalopatia grau III–IV. A hiperlactacidemia refratária reforça o prognóstico reservado.
• Na falência não-paracetamol: tempo de protrombina > 100 s isolado, ou a presença de vários fatores adversos (idade, etiologia, icterícia prolongada, bilirrubina elevada, INR).

Enquanto se aguarda, faz-se suporte intensivo (correção de hipoglicemia, gestão da pressão intracraniana, prevenção de complicações) e mantém-se a NAC.

Tratamento da hepatite autoimune

A HAI, ao contrário da DILI, exige imunossupressão para induzir e manter a remissão, prevenindo a progressão para cirrose. Segundo as EASL (2015 e as novas EASL Clinical Practice Guidelines de 2025) e a AASLD Guidance (2019):

• Indução: corticoide (prednisolona/prednisona), habitualmente em associação com azatioprina como poupador de esteroide, introduzida após alguns dias. A dose de corticoide é depois reduzida de forma gradual conforme a resposta bioquímica.
• Micofenolato de mofetil (MMF): as EASL 2025 passaram a reconhecê-lo como alternativa de primeira linha à azatioprina na indução, com eficácia comparável e melhor tolerância (atenção à teratogenicidade na idade fértil).
• Budesonida: deixou de ser recomendada como terapêutica de primeira linha nas EASL 2025 (menor taxa de resposta bioquímica do que a prednisolona). Pode, no máximo, ser ponderada como opção poupadora de esteroide de segunda linha em doentes selecionados sem cirrose, estando contraindicada na cirrose e na HAI aguda grave.
• Manutenção: azatioprina (ou micofenolato) em monoterapia, ou com dose baixa de corticoide (prednisolona ≤ 5 mg/dia). O tratamento é prolongado, mantido pelo menos alguns anos após a remissão bioquímica e histológica; a retirada precoce associa-se a recidiva frequente.
• Monitorização da resposta: normalização de transamínases e de IgG (resposta bioquímica completa), avaliada tipicamente numa janela de 6 a 12 meses. Antes da azatioprina, avaliar a atividade da TPMT.
• HAI aguda grave / fulminante: corticoide sistémico (não budesonida) com vigilância apertada; a ausência de melhoria rápida deve motivar referenciação para transplante, que é o tratamento definitivo na falência.

Na hepatite tipo autoimune induzida por fármaco, suspende-se o agente e, se necessário, faz-se corticoterapia curta; caracteristicamente não recidiva após a retirada dos corticoides.