Hepatite tóxica, medicamentosa e imunomediada

Metabolismo e lesão

• A maioria dos fármacos passa por oxidação no citocromo P450 (fase I) e depois por conjugação com glucuronido ou sulfato, ou por inativação pela glutationa (fase II).
• Quase toda a hepatotoxicidade nasce de um metabolito reativo da fase I; a depleção de glutationa agrava-a.
• Os metabolitos reativos causam stress oxidativo, lesam a mitocôndria e o retículo endoplasmático e ligam-se a proteínas, formando adutos.
• Na forma idiossincrática, os adutos funcionam como haptenos: apresentados por certos alelos HLA, ativam a imunidade adaptativa, com linfócitos T citotóxicos contra o hepatócito. Isto explica a recorrência mais rápida e grave na reexposição.
• Outros alvos: as bombas canaliculares de sais biliares (colestase), a mitocôndria (esteatose microvesicular e acidose láctica, como no valproato) e o endotélio sinusoidal (síndrome de obstrução sinusoidal, com a quimioterapia em doses altas).

Suscetibilidade

• Genética: HLA-DRB1*15:01 na amoxicilina com clavulanato, HLA-B*57:01 na flucloxacilina.
• Idade: a idade avançada aumenta o risco da isoniazida, da amoxicilina com clavulanato e da nitrofurantoína; o jovem faz mais padrão hepatocelular, o idoso mais colestático.
• O álcool favorece a lesão pela isoniazida, pelo metotrexato e pelo halotano.
• A doença hepática prévia não torna a lesão em geral mais frequente, mas pode torná-la mais grave.

Adaptação

• Com a isoniazida, o valproato, a fenitoína e as estatinas surgem muitas vezes subidas ligeiras e transitórias das transaminases que regridem sem parar o fármaco. Sem sintomas nem progressão, não obrigam a suspender.

Fármacos a conhecer

É um diagnóstico de exclusão: não há marcador específico, e juntam-se a cronologia, o padrão bioquímico, o que se sabe do fármaco e a exclusão das outras causas.

Anamnese

• Todos os fármacos, com datas de início e de fim, incluindo venda livre, chás, suplementos, ervanária, anabolizantes e drogas; muitos doentes não os referem se não lhes perguntarem.
• Suspender tudo o que não for essencial e consultar a LiverTox (base de dados norte-americana de hepatotoxicidade) para o perfil de cada fármaco.

Padrão bioquímico

A razão R calcula-se com a primeira análise disponível: é a ALT em múltiplos do limite superior do normal, dividida pela fosfatase alcalina em múltiplos do limite superior do normal.

• A AST pode substituir a ALT no cálculo; a gama-glutamiltransferase substitui mal a fosfatase alcalina.
• Uma AST desproporcionada à ALT pede creatina cinase, para afastar lesão muscular.

Exclusão das outras causas

• Hepatocelular: hepatites A, B, C e E (a hepatite C aguda pode ter ainda anticorpos negativos: pedir o ARN), vírus de Epstein-Barr, citomegalovírus e herpes; hepatite autoimune; isquemia; doença de Wilson no jovem; álcool.
• Colestático ou misto: ecografia para a obstrução biliar; anticorpo antimitocondrial; colangiorressonância se a ecografia não esclarecer.
• A biópsia considera-se quando a lesão progride ou não resolve depois de parar o fármaco, ou quando se suspeita de hepatite autoimune.

Causalidade

• RUCAM (método de avaliação de causalidade de Roussel Uclaf): pontua sete domínios, que são a latência, a evolução depois de suspender, os fatores de risco (idade, álcool, gravidez), os fármacos concomitantes, a exclusão de outras causas, a hepatotoxicidade já descrita do fármaco e a resposta à reexposição.
• O total vai de menos 9 a mais 10: acima de 8, altamente provável; 6 a 8, provável; 3 a 5, possível; 1 a 2, improvável; 0 ou menos, excluída.
• A melhoria depois de suspender apoia o diagnóstico; a reexposição confirma-o, mas é perigosa e não se faz de propósito.

Gravidade

• Lei de Hy: lesão hepatocelular (ALT ou AST acima de 3 vezes o normal) com bilirrubina total acima de 2 vezes o normal, sem colestase inicial nem outra causa. Destes doentes, cerca de 10% morrem ou precisam de transplante.
• A razão normalizada internacional (INR), a encefalopatia, a bilirrubina e a albumina medem a gravidade. Uma INR a subir pede contacto com um centro de transplante.

• Prescrever só o necessário e rever a lista de fármacos e suplementos em cada consulta, sobretudo no idoso polimedicado.
• Lembrar aos doentes que os suplementos não passam pelos testes de segurança exigidos aos medicamentos, e pedir-lhes que os declarem.
• A vigilância mensal de rotina das análises não demonstrou eficácia para a maioria dos fármacos; o aviso ao doente para parar e consultar perante náuseas, cansaço, colúria ou icterícia protege mais.

Antituberculosos

• Vigiar a ALT durante o tratamento da tuberculose latente com isoniazida em quem tem risco: álcool crónico, outros hepatotóxicos, hepatite viral ou outra doença hepática, ALT basal alterada, hepatotoxicidade prévia à isoniazida, gravidez e os 3 meses depois do parto.
• Suspender a isoniazida se a ALT passar de 3 vezes o normal com sintomas (náuseas, dor abdominal, icterícia, cansaço inesperado) ou de 5 vezes sem sintomas.
• Suspender também se a bilirrubina passar de 1,5 vezes o normal com ALT acima de 3 vezes, ou se o tempo de protrombina passar de 1,5 vezes o normal.
• Nos esquemas antituberculosos sem fatores de risco, sugere-se controlo de 2 em 2 semanas nas primeiras 8 semanas e depois de 4 em 4.

Depois de um episódio

• Não voltar a dar o fármaco responsável e registá-lo no processo como reação adversa.
• Notificar ao INFARMED, pelo Portal RAM.

• Suspender o fármaco suspeito é o passo que importa. A maioria recupera sozinha em dias a semanas, mas a lesão pode continuar a piorar durante algum tempo depois de parar.
• Suspende-se ao primeiro sinal de reação, ou quando as transaminases chegam a 5 vezes o normal. Manter o fármaco apesar de sintomas e sinais de lesão associa-se a desfechos fatais.
• Doente com icterícia: vigilância apertada das análises. Encefalopatia ou coagulopatia: internamento e contacto com um centro de transplante.

Terapêuticas específicas

• Os corticoides não se usam por rotina: não há ensaios que os sustentem na lesão idiossincrática.
• O ácido ursodesoxicólico usa-se muitas vezes na colestase prolongada, mas o benefício não está provado.
• Na criança, a N-acetilcisteína na falência hepática aguda que não é por paracetamol não mostrou benefício.

• Em dose terapêutica, o paracetamol é conjugado sobretudo com glucuronido e sulfato (fase II) e eliminado sem toxicidade.
• Uma fração pequena é oxidada pelo CYP2E1 num metabolito reativo, o NAPQI (N-acetil-p-benzoquinona imina), que a glutationa neutraliza.
• Na sobredosagem, a conjugação satura, forma-se mais NAPQI e a glutationa esgota-se: o NAPQI liga-se às proteínas do hepatócito e da mitocôndria e causa necrose centrolobular (zona 3).
• Agravam a toxicidade:
  • a indução do CYP2E1: álcool crónico, isoniazida, fenobarbital;
  • a falta de glutationa: jejum, desnutrição, doença febril sem alimentação, álcool crónico.
• No etílico crónico, a dose tóxica pode baixar para cerca de 2 g.
• A N-acetilcisteína fornece grupos sulfidrilo que repõem a glutationa e neutralizam o NAPQI; por isso protege tanto mais quanto mais cedo se dá.

Paracetamolemia e nomograma

• Doseia-se a partir das 4 horas depois de uma ingestão única de hora conhecida e marca-se no nomograma de Rumack-Matthew; antes das 4 horas o valor não é interpretável.
• A linha original começava em 200 mg/L às 4 horas. As linhas de tratamento atuais são mais baixas: 150 mg/L às 4 horas nos Estados Unidos, no Canadá, na Austrália e na Nova Zelândia; 100 mg/L às 4 horas no Reino Unido desde 2012, para todos os doentes.
• O nomograma não se usa quando a ingestão foi escalonada (ao longo de uma hora ou mais), quando a hora é desconhecida, nas tomas repetidas supraterapêuticas nem nas apresentações de libertação modificada, que pedem doseamentos repetidos.
• Uma paracetamolemia indetetável não exclui a intoxicação em quem chega tarde: o fármaco pode já ter sido eliminado.

Restante avaliação

• Transaminases, bilirrubina, INR, função renal, glicemia, gasometria com lactato; salicilatos e outros tóxicos quando a ingestão é intencional; teste de gravidez na mulher em idade fértil.
• Diferencial das transaminases muito altas: hepatite isquémica, hepatite viral aguda, hepatite autoimune aguda, doença de Wilson fulminante, cogumelos (Amanita phalloides).

• Dose máxima habitual no adulto de 4 g por dia; a agência norte-americana do medicamento recomendou baixá-la para 3 g, e para menos no consumo crónico de álcool.
• Avisar o etílico crónico, o desnutrido e quem está em jejum de que doses próximas das habituais podem ser tóxicas.
• Na doença hepática não alcoólica, incluindo a cirrose, o paracetamol em dose recomendada é bem tolerado e não se associou a descompensação.
• A dupla exposição (antigripais, associações com opioides) é a causa clássica da intoxicação não intencional: ensinar a ler a composição.
• Na tentativa de suicídio, avaliação psiquiátrica antes da alta.

Descontaminação

• Carvão ativado 50 g no adulto acordado e colaborante, se chegar nas primeiras 2 horas depois de uma dose tóxica; até às 4 horas nas ingestões acima de 30 g.

Quando dar N-acetilcisteína

• Dada nas primeiras 8 horas, a N-acetilcisteína previne a lesão hepática em praticamente todos os doentes; depois a eficácia cai, mas mantém algum efeito até às 24 a 36 horas.

Esquemas endovenosos

• Três bolsas, o esquema clássico e o mesmo da criança: 150 mg/kg em 1 hora, depois 50 mg/kg em 4 horas e 100 mg/kg em 16 horas, 300 mg/kg em 21 horas.
• Duas bolsas, adotado na Austrália e na Nova Zelândia desde 2019: 200 mg/kg em 4 horas e depois 100 mg/kg em 16 horas. Dá a mesma dose total, com eficácia semelhante e menos reações anafilactoides, porque a carga entra mais devagar.
• Nas ingestões maciças, com paracetamolemia acima do dobro da linha, dobra-se a segunda bolsa para 200 mg/kg em 16 horas, com conselho de toxicologia.
• As reações anafilactoides (rubor, exantema, broncospasmo, angioedema) são mais frequentes com paracetamolemias baixas. Suspende-se a perfusão, tratam-se os sintomas e retoma-se mais devagar; não contraindicam o antídoto.
• No fim da perfusão, mantém-se a N-acetilcisteína enquanto as transaminases estiverem a subir ou a INR for 2 ou mais; para-se quando as transaminases descem, a INR é inferior a 2 e o doente está bem.

Centro de Informação Antivenenos

• Em Portugal, o CIAV do INEM atende pelo 800 250 250.

• Perda de tolerância aos antigénios do próprio hepatócito, num indivíduo geneticamente predisposto, desencadeada por um fator ambiental: vírus (hepatites A, B ou C autolimitadas) ou fármacos, como a minociclina.
• Predisposição genética: HLA-DR3 e HLA-DR4 (alelos DRB1*03:01 e DRB1*04:01).
• Imunidade celular: linfócitos T CD4 sensibilizados a proteínas da membrana do hepatócito e falha dos linfócitos T reguladores; o mimetismo molecular é o mecanismo proposto.
• Imunidade humoral: hipergamaglobulinemia policlonal e autoanticorpos, que ajudam no diagnóstico mas não se demonstrou que causem a lesão. O anti-LKM1 reconhece o citocromo P450 2D6.
• Histologia: infiltrado linfoplasmocitário portal que ultrapassa a placa limitante e ataca os hepatócitos periportais (hepatite de interface), com plasmócitos, rosetas de hepatócitos e, nas formas agudas, necrose lobular e centrilobular. A lesão dos ductos biliares e os granulomas são raros.

Suspeita-se perante qualquer elevação de transaminases sem causa, seja qual for a subida, e perante qualquer cirrose sem causa, mesmo com transaminases normais. O diagnóstico junta quatro elementos, porque nenhum chega sozinho.

Laboratório

• IgG elevada em 85 a 95%, mas só em 25 a 39% das formas agudas: uma IgG normal não exclui.
• Autoanticorpos por imunofluorescência indireta em cortes de tecido de roedor, com o anti-SLA/LP por ensaio de fase sólida; se negativos, repetir com diluição mais baixa (1:40 no adulto, 1:10 na criança).

• No adulto já não se recomenda subdividir pelo perfil de autoanticorpos, porque não muda a conduta; na criança continua a ter valor.
• O anti-LKM1 aparece também nalguns doentes com hepatite C crónica.

Biópsia

• É necessária para o diagnóstico: hepatite de interface com infiltrado linfoplasmocitário, classificada como provável, possível ou improvável, com graduação da atividade e estadiamento da fibrose.

Critérios simplificados

• 6 pontos: hepatite autoimune provável; 7 ou mais: definitiva. Os autoanticorpos contam no máximo 2 pontos.
• Usam-se com cautela nas formas agudas, nas variantes, na doença hepática concomitante e na hepatite induzida por fármacos.

Diagnóstico diferencial

• Hepatites virais (incluindo a E), doença de Wilson no jovem, fígado gordo não alcoólico, doença alcoólica (podem coexistir), doença celíaca, lúpus.
• Hepatite de tipo autoimune induzida por fármacos (nitrofurantoína, minociclina, hidralazina, metildopa, estatinas, infliximab): o que a distingue é a evolução, porque resolve ao parar o fármaco e não recidiva depois de tirar os corticoides. Cerca de 9% das hepatites autoimunes parecem desencadeadas por fármacos.
• Variantes com colangite biliar primária ou colangite esclerosante primária: pensar sempre que há colestase. No adulto com colestase pedem-se primeiro o anticorpo antimitocondrial e os antinucleares específicos da colangite biliar (anti-gp210, anti-sp100), e colangiorressonância se forem negativos.

Não há prevenção primária. A prevenção é das complicações da doença e do tratamento:

• Vacinar contra as hepatites A e B todos os suscetíveis, se possível antes da imunossupressão; as restantes vacinas seguem o plano nacional.
• Hepatite B: com AgHBs positivo, antiviral durante a imunossupressão; com anti-HBc positivo e AgHBs negativo, profilaxia se o risco de reativação for alto, ou AgHBs e ADN viral de 3 em 3 meses se for baixo ou moderado.
• Rastrear doença da tiroide e doença celíaca no diagnóstico.
• Densitometria no início do tratamento; cálcio e vitamina D sob corticoide prolongado.
• A atividade da tiopurina metiltransferase pode medir-se antes da azatioprina, que se usa com cautela quando está baixa.
• Aconselhamento sobre o micofenolato, que é teratogénico, a mulheres e homens.
• Na cirrose: ecografia, com ou sem alfafetoproteína, de 6 em 6 meses para o carcinoma hepatocelular, e endoscopia para varizes se a elastografia der 20 kPa ou mais ou as plaquetas forem 150 000/µL ou menos.

Tratam-se todos os doentes com doença ativa, incluindo os que têm fibrose avançada ou cirrose compensada. O objetivo é a remissão bioquímica completa.

Indução

• Prednisolona (ou prednisona) de pelo menos 0,5 mg/kg por dia, até 1 mg/kg por dia nas formas mais graves, com redução progressiva conforme a resposta.
• Associada a um de dois poupadores de corticoide, ambos de primeira linha:
  • azatioprina, começando com 50 mg por dia cerca de 2 semanas depois do corticoide e com a bilirrubina abaixo de 6 mg/dL, e subindo até 1 a 2 mg/kg por dia;
  • micofenolato de mofetil, 1,5 a 2 g por dia, que pode começar ao mesmo tempo que o corticoide. Num ensaio aleatorizado deu mais respostas completas aos 6 meses do que a azatioprina (72% contra 32%), com menos efeitos adversos graves.
• A azatioprina nunca se usa sozinha na indução.
• Budesonida: as recomendações europeias de 2025 retiraram-na da primeira linha e contraindicam-na na cirrose. Pode ponderar-se a troca para budesonida no doente sem cirrose, dependente de prednisolona, que sofre os efeitos dos corticoides.

Resposta

• A ausência de resposta obriga a rever a adesão e o diagnóstico. Na resposta insuficiente à azatioprina, confirma-se a adesão (metabolitos da tiopurina), otimiza-se a dose e depois passa-se ao micofenolato; tacrolímus, infliximab ou rituximab ficam para centros diferenciados.

Manutenção

• Azatioprina ou micofenolato sozinhos, ou com prednisolona até 5 mg por dia, na dose que mantém a resposta.
• A maioria precisa de tratamento prolongado, muitas vezes para toda a vida. Só se tenta parar num doente escolhido, com resposta completa estável há pelo menos 2 anos sob monoterapia em dose baixa, com redução gradual e análises pelo menos de 3 em 3 meses no primeiro ano.
• Depois de uma recidiva após a primeira suspensão, não se volta a tentar. As recidivas e agudizações tratam-se com um curso curto de corticoide e ajuste da manutenção.

Hepatite autoimune aguda grave

• Sem falência hepática: corticoide cedo (prednisolona 0,5 a 1 mg/kg por dia ou metilprednisolona endovenosa em dose equivalente); sem melhoria em 3 a 7 dias, referenciar a um centro de transplante.
• Com falência hepática aguda: discutir logo com o centro de transplante.
• A cirrose descompensada por hepatite autoimune avalia-se para transplante.

Hepatite de tipo autoimune induzida por fármacos

• Suspender o fármaco. Se a hepatite for grave, a função hepática estiver comprometida ou não houver melhoria em 30 dias, prednisolona 0,5 mg/kg por dia com redução rápida até parar em 1 a 2 meses.