Doenças inflamatórias intestinais

A cascata patogénica

A lesão nas DII resulta de uma resposta imune mucosa inapropriada e persistente contra a microbiota comensal, num hospedeiro geneticamente suscetível e com barreira epitelial comprometida. Podemos organizar o processo em quatro camadas que interagem: barreira epitelial, microbiota, imunidade inata e imunidade adaptativa.

Barreira e microbiota. O epitélio intestinal, o muco e as junções intercelulares mantêm a separação física entre o lúmen (repleto de bactérias) e o sistema imune da lâmina própria. Nas DII há aumento da permeabilidade e disbiose, com redução da diversidade bacteriana e de espécies produtoras de butirato. O butirato é a principal fonte energética do colonócito; a sua depleção compromete a integridade da barreira e amplifica a exposição do sistema imune a antigénios luminais. Instala-se um ciclo em que a inflamação agrava a disbiose e a disbiose perpetua a inflamação.

Genética. A doença de Crohn foi a primeira a ter um gene de suscetibilidade robusto identificado, o NOD2/CARD15, sensor citoplasmático de peptidoglicano bacteriano; variantes de perda de função associam-se a doença ileal e a comportamento estenosante. Genes de autofagia (ATG16L1, IRGM) reforçam a ideia de que o Crohn envolve um defeito na depuração de bactérias intracelulares. Na colite ulcerosa predominam variantes ligadas à função da barreira epitelial. Estas assinaturas ajudam a compreender por que o Crohn é transmural e granulomatoso e a colite ulcerosa é predominantemente mucosa.

Divergência imunológica e histológica

A tradução histológica destes mecanismos é o que o patologista descreve e o que distingue as duas doenças. Na doença de Crohn, a inflamação é transmural, atravessa toda a espessura da parede e gera o substrato das complicações mecânicas: fissuras profundas que evoluem para fístulas e abcessos, e fibrose que produz estenoses. O achado histológico mais característico, embora presente numa minoria de biópsias, é o granuloma não caseoso (sem necrose central, ao contrário do granuloma tuberculoso). A distribuição salteada e o atingimento do íleon terminal completam o quadro. Macroscopicamente, a alternância de úlceras lineares profundas com edema da mucosa preservada produz o aspeto em pedra de calçada (cobblestone).

Na colite ulcerosa, a inflamação confina-se à mucosa e submucosa, é contínua e simétrica a partir do reto. Há distorção da arquitetura das criptas, depleção de células caliciformes e abcessos de cripta (acúmulo de neutrófilos no lúmen das criptas). Não há granulomas nem fístulas. A regeneração da mucosa entre surtos, ilhéus de mucosa preservada rodeados de ulceração, origina os pseudopólipos (pólipos inflamatórios), que não são neoplásicos.

Do ponto de vista dos eixos de citocinas, a doença de Crohn foi classicamente associada a uma resposta do tipo Th1/Th17 (com IFN-gama, TNF-alfa, IL-12 e IL-23) e a colite ulcerosa a um perfil mais Th2/atípico. Esta dicotomia é uma simplificação, mas tem tradução terapêutica direta: o TNF-alfa e o eixo IL-12/IL-23 são alvos de fármacos biológicos, e a compreensão de que linfócitos ativados migram para o intestino através da integrina alfa4beta7 fundamentou os anti-integrinas de ação seletiva no tubo digestivo.

Do mecanismo à clínica

Vale a pena ligar explicitamente mecanismo e apresentação. A natureza transmural do Crohn explica a dor abdominal tipo cólica, as massas palpáveis, a doença perianal e o padrão fistulizante/estenosante. O confinamento mucoso e retal da colite ulcerosa explica a diarreia com sangue e muco, a urgência e o tenesmo, sintomas de irritação retal. A perda transmural de proteína e a inflamação sistémica justificam manifestações constitucionais (febre, astenia, perda ponderal) e as manifestações extraintestinais imunomediadas, comuns a ambas as doenças e por vezes independentes da atividade intestinal.

Erro frequente: assumir que a ausência de granulomas exclui doença de Crohn. Os granulomas surgem numa minoria das biópsias; a sua ausência não afasta o diagnóstico, e a sua presença deve fazer excluir tuberculose intestinal antes de assumir Crohn.

Suspeita clínica

O diagnóstico de DII começa pelo reconhecimento do padrão clínico. Na colite ulcerosa domina a diarreia com sangue e muco, acompanhada de urgência, tenesmo e dor no quadrante inferior esquerdo; a intensidade acompanha a extensão e a atividade. Na doença de Crohn o quadro é mais variável: dor abdominal em cólica (frequente na fossa ilíaca direita por atingimento ileal), diarreia por vezes sem sangue macroscópico, perda ponderal e febrícula. Sinais que apontam para Crohn incluem doença perianal (fístulas, fissuras atípicas, abcessos), massa palpável e manifestações de má-absorção. Em qualquer suspeita interessa a duração dos sintomas (mais de 4 a 6 semanas favorece DII sobre causa infeciosa), sintomas noturnos, história familiar e tabagismo.

Erro frequente: atribuir a síndrome do intestino irritável um doente jovem com diarreia crónica e marcadores inflamatórios elevados ou sangue nas fezes. Sinais de alarme (sangue, perda ponderal, anemia, elevação de PCR ou calprotectina, sintomas noturnos, início após os 50 anos) obrigam a investigar doença orgânica.

Exames laboratoriais e biomarcadores

A avaliação inicial inclui hemograma (anemia, trombocitose, leucocitose), PCR e VS (inflamação sistémica, com sensibilidade limitada na doença ligeira ou distal), ferro, albumina (marcador de perda proteica e gravidade) e função hepática.

A calprotectina fecal é o biomarcador não invasivo central. É uma proteína libertada por neutrófilos que se correlaciona com a inflamação da mucosa. O seu maior valor clínico é distinguir doença orgânica inflamatória da síndrome do intestino irritável: um valor baixo torna DII ativa improvável e ajuda a evitar colonoscopias desnecessárias, enquanto valores elevados justificam investigação endoscópica. É também útil na monitorização e na deteção precoce de recidiva.

Antes de atribuir sintomas a um surto de DII é obrigatório excluir infeção, em particular Clostridioides difficile (a ACG recomenda testar C. difficile na suspeita de colite ulcerosa), bem como coprocultura para agentes entéricos e, conforme o contexto, CMV numa colite grave refratária a corticoides.

As serologias ASCA e pANCA têm papel apenas de apoio, nunca diagnóstico isolado. O padrão clássico é ASCA positivo na doença de Crohn e pANCA positivo na colite ulcerosa; a ACG (2019) não recomenda usar serologias para estabelecer ou excluir o diagnóstico de colite ulcerosa.

Endoscopia com biópsias: o padrão

O exame de referência é a ileocolonoscopia com biópsias, que permite avaliar a extensão, a gravidade e obter histologia. Deve documentar:

• Colite ulcerosa: inflamação contínua que se inicia no reto e se estende proximalmente, com eritema, perda do padrão vascular, granularidade, friabilidade e ulcerações superficiais; margem entre mucosa doente e sã bem definida. Biópsias mostram distorção das criptas e abcessos de cripta.
• Doença de Crohn: úlceras aftoides e lineares profundas, aspeto em pedra de calçada, distribuição salteada com preservação retal frequente e envolvimento do íleon terminal. Biópsias podem revelar inflamação transmural focal e granulomas não caseosos.

A intubação do íleon terminal é importante porque a ileíte orienta para Crohn. A endoscopia digestiva alta acrescenta-se quando há sintomas altos.

Imagem e avaliação do intestino delgado

Como a colonoscopia não alcança a maior parte do delgado, a doença de Crohn exige exames dedicados. A enterografia por RM (entero-RM) é preferida para avaliar atividade, extensão, estenoses e complicações penetrantes (fístulas, abcessos), sem radiação, sendo particularmente útil no seguimento de doentes jovens. A entero-TC é alternativa em contexto agudo. A cápsula endoscópica deteta lesões mucosas subtis do delgado, mas está contraindicada quando há suspeita de estenose pelo risco de retenção. A ecografia intestinal ganhou terreno como ferramenta point-of-care para monitorização.

Na colite grave, a radiografia simples de abdómen ajuda a rastrear dilatação cólica (megacólon tóxico) e ar livre; a colonoscopia total está contraindicada no surto grave pelo risco de perfuração, preferindo-se uma retossigmoidoscopia limitada.

Síntese diagnóstica

O diagnóstico integra clínica, laboratório, endoscopia, histologia e imagem, e nenhum teste isolado o estabelece. A distinção Crohn versus colite ulcerosa apoia-se na topografia (delgado e perianal favorecem Crohn; doença cólica contínua a partir do reto favorece colite ulcerosa), na profundidade (transmural versus mucosa) e nos achados histológicos (granulomas versus abcessos de cripta). A classificação de Montreal é usada para categorizar extensão e comportamento e orienta prognóstico e terapêutica.

Princípios gerais

O tratamento médico das DII organiza-se por dois momentos, indução da remissão no surto e manutenção da remissão, e é escalado por gravidade, extensão e comportamento da doença. Dois fármacos ilustram bem o princípio de que indução e manutenção são objetivos distintos: os corticoides induzem remissão mas não servem para manutenção, e a mesalazina é base da colite ulcerosa mas tem pouca utilidade na doença de Crohn.

O paradigma atual é o treat-to-target: definir alvos objetivos e ajustar terapêutica até os atingir, em vez de tratar apenas sintomas. A iniciativa STRIDE-II (IOIBD, 2021) definiu como alvos de curto prazo a resposta clínica e a normalização de biomarcadores (PCR e calprotectina fecal) e, como alvos de longo prazo, a remissão clínica e a cicatrização endoscópica, além de qualidade de vida e ausência de incapacidade. Contrapõem-se duas estratégias de escalonamento: step-up (começar com fármacos menos potentes e escalar) e top-down (introduzir precocemente biológicos e imunomoduladores nos doentes de alto risco, para alterar a história natural).

Classes de fármacos

5-ASA / mesalazina. Pilar da colite ulcerosa ligeira a moderada, tanto na indução como na manutenção. Na doença distal privilegia-se a via tópica (supositórios na proctite, enemas na doença até ao ângulo esplénico), frequentemente combinada com oral na doença mais extensa. Tem pouco papel na doença de Crohn, onde não é considerada eficaz para manutenção.

Corticoides. Para induzir remissão em surtos moderados a graves. Não devem ser usados em manutenção pela toxicidade e por não prevenirem recidiva. Corticodependência ou corticorresistência são indicação para escalar para imunomodulador ou biológico. A budesonida de libertação ileal é útil no Crohn ileocecal ligeiro a moderado e a budesonida MMX na colite ulcerosa, com menor efeito sistémico por elevado metabolismo de primeira passagem.

Imunomoduladores. As tiopurinas (azatioprina, 6-mercaptopurina) usam-se na manutenção e como poupadores de corticoide; início de ação lento (semanas a meses), pelo que não servem para indução. Exigem vigilância de mielossupressão e hepatotoxicidade; a atividade da TPMT ajuda a antecipar toxicidade. O metotrexato é opção na manutenção da doença de Crohn (teratogénico, contraindicado na gravidez).

Biológicos e pequenas moléculas. Transformaram o prognóstico:

• Anti-TNF: infliximab e adalimumab. Eficazes em ambas as doenças, incluindo doença de Crohn fistulizante/perianal. Rastrear tuberculose latente e hepatite B antes de iniciar.
• Anti-integrina: vedolizumab, bloqueia a alfa4beta7 com seletividade intestinal e bom perfil de segurança.
• Anti-IL-12/23: ustecinumab, dirigido à subunidade p40.
• Anti-IL-23 (p19): risankizumab, aprovado na doença de Crohn (2022) e na colite ulcerosa (2024).
• Inibidores JAK: upadacitinib (aprovado na colite ulcerosa em 2022 e na doença de Crohn em 2023) e tofacitinib na colite ulcerosa. São pequenas moléculas orais; obrigam a ponderar risco cardiovascular e tromboembólico e a vacinação (zóster).
• Moduladores S1P: ozanimod, opção oral na colite ulcerosa.

A escolha entre agentes tem em conta gravidade, comportamento (fistulizante favorece anti-TNF), comorbilidades, presença de manifestações extraintestinais e segurança.

Estratégia por doença

Colite ulcerosa. Doença ligeira a moderada: mesalazina tópica e/ou oral para induzir e manter; corticoide (oral ou budesonida MMX) se resposta insuficiente. Doença moderada a grave ou corticodependente: escalar para tiopurina, biológico (anti-TNF, vedolizumab, ustecinumab, risankizumab), inibidor JAK ou modulador S1P. A colite aguda grave é uma emergência que exige internamento, corticoides endovenosos e, na ausência de resposta ao 3.º a 5.º dia, terapêutica de resgate com infliximab ou ciclosporina, com avaliação cirúrgica conjunta.

Doença de Crohn. A budesonida trata o surto ileocecal ligeiro; a doença moderada a grave ou de alto risco (idade jovem, doença perianal, padrão penetrante ou estenosante, necessidade precoce de corticoide) beneficia de estratégia mais top-down com biológico com ou sem imunomodulador. A doença perianal fistulizante combina anti-TNF com abordagem cirúrgica de drenagem/seton e, quando há abcesso, antibióticos. A cessação tabágica é parte integrante do tratamento.

Lugar da cirurgia

Na perspetiva médica importa saber quando a doença deixa de ser controlável clinicamente. Um contraste é decisivo: a colectomia total cura a colite ulcerosa (remove todo o órgão afetado), sendo indicada em doença refratária, displasia/cancro ou complicações como megacólon tóxico. Na doença de Crohn a cirurgia não é curativa: reserva-se para complicações (estenose obstrutiva, fístula, abcesso, doença refratária) e a recidiva na anastomose é regra, pelo que se procura profilaxia pós-operatória. Poupar intestino é uma prioridade no Crohn pelo risco de síndrome do intestino curto após resseções repetidas.

Erro frequente: manter corticoides como terapêutica de manutenção. Um doente que não consegue reduzir o corticoide sem recidivar é corticodependente e precisa de escalonamento, não de mais corticoide.