Doenças hepáticas genéticas, metabólicas e infiltrativas

Cada uma destas doenças tem um mecanismo central que explica quer a lesão hepática quer as manifestações à distância. Compreender esse mecanismo permite antecipar o quadro clínico e interpretar as provas.

Hemocromatose: perda da regulação da hepcidina. A hepcidina, hormona produzida no fígado, é o regulador-mestre do ferro: liga-se à ferroportina (o único exportador celular de ferro) nos enterócitos e macrófagos e degrada-a, reduzindo a entrada de ferro na circulação. A proteína HFE participa na sinalização que estimula a produção de hepcidina em resposta às reservas de ferro. Na hemocromatose HFE, a hepcidina é inapropriadamente baixa para a carga de ferro existente. A ferroportina mantém-se ativa, a absorção intestinal continua elevada e o ferro plasmático sobe. Quando a capacidade de fixação da transferrina é ultrapassada, aparece ferro não ligado à transferrina, altamente reativo, que é captado pelos hepatócitos, células acinares pancreáticas, miócitos cardíacos e outras. O ferro em excesso catalisa a formação de radicais livres (reação de Fenton), com peroxidação lipídica, ativação das células estreladas e fibrose progressiva. Isto explica a tríade clássica tardia: cirrose, diabetes (destruição das células beta, a "diabetes bronzeada" quando se junta a hiperpigmentação cutânea), artropatia (deposição articular, típica na 2.ª e 3.ª metacarpofalângicas), a que se somam miocardiopatia e hipogonadismo hipogonadotrófico por deposição hipofisária.

Doença de Wilson: falha da excreção biliar de cobre. A ATPase ATP7B tem duas funções no hepatócito: transportar cobre para a via secretora, onde é incorporado na apoceruloplasmina para formar ceruloplasmina, e mobilizar o cobre para excreção na bílis, a principal via de eliminação do cobre no organismo. Com ATP7B defeituosa, o cobre acumula-se no hepatócito e a ceruloplasmina circulante desce (proteína sem cobre é instável e degradada). O cobre intra-hepatocitário gera stress oxidativo e lesão mitocondrial. Quando a capacidade de armazenamento hepático é excedida, ou perante necrose hepatocitária, liberta-se cobre livre para o sangue, que se deposita no cérebro (núcleos da base, originando a componente neuropsiquiátrica), na córnea (anéis de Kayser-Fleischer, cobre na membrana de Descemet) e nos túbulos renais. Uma libertação maciça de cobre pode desencadear hemólise intravascular Coombs-negativa, e a combinação de insuficiência hepática aguda com anemia hemolítica Coombs-negativa e fosfatase alcalina baixa é muito sugestiva de crise de Wilson.

Défice de alfa-1-antitripsina: dois mecanismos opostos. A variante Z origina uma proteína mal enrolada que polimeriza dentro do retículo endoplasmático do hepatócito, formando inclusões que resistem à degradação. A doença hepática é assim uma doença de acumulação (ganho de função tóxico), com hepatite, fibrose e risco de carcinoma. No pulmão o problema é o oposto: a proteína retida não chega à circulação, o parênquima fica sem antiprotease e a elastase dos neutrófilos destrói as paredes alveolares, causando enfisema panlobular de predomínio basal, agravado pelo tabaco.

MASLD: lipotoxicidade sobre resistência à insulina. A resistência à insulina aumenta a lipólise periférica e o fluxo de ácidos gordos livres para o fígado, ao mesmo tempo que estimula a lipogénese de novo. A esteatose simples é relativamente inócua; a progressão para MASH ocorre quando os lípidos que se acumulam se tornam tóxicos (diacilgliceróis, ceramidas, colesterol livre), gerando stress oxidativo e do retículo endoplasmático, ativação inflamatória e apoptose. A lesão repetida ativa as células estreladas e conduz a fibrose, cirrose e risco de carcinoma hepatocelular, que na MASLD pode surgir mesmo sem cirrose estabelecida.

Síndrome de Gilbert: conjugação reduzida. Uma inserção no promotor do gene UGT1A1 reduz a expressão da enzima que conjuga a bilirrubina. A bilirrubina não conjugada acumula-se ligeiramente, sobretudo em situações que aumentam a produção ou reduzem a atividade enzimática: jejum, stress, febre, esforço físico. Não há hemólise nem colúria, porque a bilirrubina não conjugada não passa para a urina.

Infiltrativas: substituição e colestase. Na amiloidose a deposição de fibrilhas nos espaços de Disse comprime sinusoides e hepatócitos; a colestase manifesta-se por elevação marcada da fosfatase alcalina, muitas vezes com aminotransferases quase normais. Nas doenças granulomatosas (sarcoidose, tuberculose) os granulomas provocam um padrão colestático semelhante.

O diagnóstico destas doenças assenta em reconhecer o padrão bioquímico e confirmá-lo com o teste dirigido. Na maioria dos casos os autoanticorpos e as serologias víricas são negativos, o que ajuda a orientar para uma causa metabólica ou genética.

Hemocromatose. A porta de entrada são os índices de ferro em jejum. A chave é a saturação da transferrina elevada (> 45%), acompanhada de ferritina alta. A saturação da transferrina reflete a sobrecarga verdadeira e sobe cedo; a ferritina isolada é menos específica porque também é reagente de fase aguda (sobe na inflamação, síndrome metabólica, consumo de álcool). Perante saturação da transferrina reproduzível ≥ 45%, o passo seguinte é o teste genético HFE: a homozigotia C282Y confirma o diagnóstico. Segundo a orientação da AASLD, considera-se sobrecarga significativa nos homozigóticos C282Y quando a ferritina excede cerca de 300 ng/mL no homem e 200 ng/mL na mulher, com saturação ≥ 45%. A biópsia hepática deixou de ser necessária para o diagnóstico; reserva-se para estimar fibrose quando a ferritina é muito elevada (por exemplo > 1000 ng/mL) ou as transaminases estão alteradas, situações de maior risco de cirrose. A RM hepática com quantificação de ferro (T2*/R2) é útil para medir e seguir a sobrecarga de forma não invasiva. Deve rastrear-se a hemocromatose em familiares de 1.º grau.

Erro frequente: pedir ferritina isolada e interpretar uma ferritina alta com saturação normal como hemocromatose. Na hemocromatose hereditária a saturação da transferrina está elevada; ferritina alta com saturação normal aponta antes para inflamação, síndrome metabólica ou doença hepática de outra causa.

Doença de Wilson. Suspeitar em qualquer doente jovem (habitualmente < 40 anos, mas a idade não exclui) com doença hepática inexplicada, sobretudo se houver sintomas neurológicos (tremor, distonia, disartria) ou psiquiátricos. O rastreio inicial combina ceruloplasmina sérica baixa e cobre urinário de 24 horas elevado. O exame com lâmpada de fenda procura anéis de Kayser-Fleischer, quase constantes na forma neurológica mas ausentes numa parte dos doentes com doença apenas hepática. Nenhum teste isolado é suficiente; por isso se usa o score de Leipzig (Ferenci, 2003), que integra anéis de Kayser-Fleischer, ceruloplasmina, cobre urinário, presença de sintomas neurológicos, hemólise Coombs-negativa, cobre hepático em biópsia e análise das mutações ATP7B. As orientações EASL favorecem este score; a AASLD usa uma abordagem clínica e bioquímica algorítmica. O cobre hepático quantificado na biópsia e o estudo genético ATP7B confirmam os casos duvidosos.

Nota clínica: a ceruloplasmina é reagente de fase aguda e pode estar falsamente normal na inflamação, na gravidez ou com estrogénios; uma ceruloplasmina normal não exclui Wilson se a clínica for sugestiva.

Défice de alfa-1-antitripsina. Doseia-se o nível sérico de alfa-1-antitripsina (baixo) e, sobretudo, determina-se o fenótipo/genótipo Pi (PiZZ na forma clássica), porque o nível pode ser enganador (é reagente de fase aguda e pode normalizar em contexto inflamatório). A histologia mostra glóbulos PAS-positivos resistentes à diástase no citoplasma dos hepatócitos, o achado característico, mas a biópsia não é obrigatória para o diagnóstico. Pesquisar sempre doença pulmonar associada.

MASLD. É um diagnóstico de esteatose (imagem ou histologia) com pelo menos um critério cardiometabólico e após excluir consumo relevante de álcool e outras causas. A ecografia deteta esteatose mas é pouco sensível em graus ligeiros. O passo decisivo é estratificar a fibrose, que determina o prognóstico: começa-se pelo FIB-4 (idade, AST, ALT, plaquetas) e, nos casos indeterminados ou de risco, avança-se para a elastografia (rigidez hepática) ou testes séricos como o ELF. A biópsia reserva-se para dúvida diagnóstica ou avaliação de MASH com fibrose.

Síndrome de Gilbert. Diagnóstico clínico e laboratorial: hiperbilirrubinemia não conjugada ligeira e isolada, com hemograma, reticulócitos, LDH e haptoglobina normais (excluindo hemólise) e restantes provas hepáticas normais. Não exige teste genético nem biópsia. A bilirrubina sobe tipicamente no jejum, febre ou esforço.

Infiltrativas. O padrão bioquímico é colestático anictérico (fosfatase alcalina e GGT elevadas com aminotransferases pouco alteradas) e hepatomegalia. Na suspeita de amiloidose, a biópsia com coloração pelo vermelho do Congo mostra depósitos com birrefringência verde-maçã sob luz polarizada; o tipo de amiloide deve ser caracterizado. A sarcoidose e a tuberculose mostram granulomas (não caseosos na sarcoidose, caseosos com necrose na tuberculose).