Doenças hepáticas genéticas, metabólicas e infiltrativas

• Sobrecarga de ferro de causa genética, com um mecanismo comum a todas as formas: produção de hepcidina inapropriadamente baixa. O ferro deposita-se nas células parenquimatosas do fígado, do pâncreas, do coração, das articulações e da hipófise.
• Forma clássica, ligada ao HFE (tipo 1): homozigotia para a variante C282Y, autossómica recessiva. Explica 85 a 90% dos casos nas populações do Norte da Europa, mas só cerca de 60% nas mediterrânicas.
• A heterozigotia composta C282Y/H63D dá sobrecarga ligeira a moderada e só dá doença com cofatores, como álcool em excesso ou esteatose. A homozigotia H63D não dá sobrecarga clinicamente significativa.
• Formas não HFE, raras e de todas as origens: hemocromatose juvenil (hemojuvelina ou hepcidina), que se manifesta na segunda e terceira décadas; recetor 2 da transferrina; e ferroportina, a única autossómica dominante.

Quantos, e quantos adoecem

• No Norte da Europa cerca de 1 em 10 pessoas é portadora e 0,3 a 0,5% são homozigóticas.
• A penetrância é baixa: cerca de 30% dos homens homozigóticos chegam a ter doença de órgão e cerca de 6% cirrose; nas mulheres a doença é rara, protegidas pela menstruação e pela gravidez.
• A expressão depende do álcool, do ferro da dieta, das perdas de sangue e da dádiva de sangue.

Sobrecarga de ferro que não é hemocromatose hereditária

• Cerca de 70% dos doentes não tratados têm os primeiros sintomas entre os 40 e os 60 anos; antes dos 20 é rara. Na mulher aparece mais tarde.
• Evolui por fases: predisposição genética sem alterações, sobrecarga sem sintomas, sobrecarga com sintomas (cansaço, artralgias) e lesão de órgão. Muitos doentes com sobrecarga importante não têm queixas.
• Primeiros sintomas inespecíficos: cansaço, artralgias, pigmentação da pele, perda de libido e sintomas de diabetes.

• A tríade clássica de cirrose, diabetes e pigmentação é tardia; o objetivo é chegar antes dela.

• Rastreio familiar: todos os familiares adultos de primeiro grau fazem saturação da transferrina, ferritina e genética HFE; os irmãos são os de risco mais alto.
• Nos filhos de um doente, genotipar o outro progenitor: se for normal, o filho é apenas heterozigótico obrigatório e não tem risco. Caso contrário, as crianças não precisam de ser estudadas antes dos 18 anos.
• O rastreio populacional é controverso; o genético não é custo-efetivo. Os índices de ferro em cuidados primários detetam a sobrecarga e também a ferropenia.
• O tratamento antes da cirrose e da diabetes devolve a esperança de vida normal: é esse o argumento do rastreio.

Flebotomia

• É o tratamento de eleição: 500 mL de sangue de 1 em 1 ou de 2 em 2 semanas. Cada unidade retira 200 a 250 mg de ferro; na doença avançada podem ser precisas flebotomias semanais durante 1 a 2 anos.
• Indução até a ferritina descer a cerca de 50 µg/L, sem ir abaixo, para não criar ferropenia.
• Manutenção com ferritina entre 50 e 100 µg/L; em regra chega uma flebotomia a cada 3 meses. A saturação da transferrina oscila e não guia a manutenção.
• Vigiar a hemoglobina: abaixo de 120 g/L espaçam-se as sessões; abaixo de 110 g/L suspendem-se temporariamente.
• A eritrocitaférese é alternativa onde existe: menos sessões e menos cansaço.

Quelantes

• Desferrioxamina (subcutânea ou endovenosa), deferasirox ou deferiprona (orais), em segunda linha: veias inacessíveis, anemia ou hipoproteinemia que impedem a flebotomia, ou sobrecarga cardíaca grave. A desferrioxamina retira só 10 a 20 mg de ferro por dia, muito menos do que uma flebotomia semanal.
• Na sobrecarga das anemias com eritropoiese ineficaz e na transfusional, o tratamento é a quelação: o doente já está anémico.

Medidas gerais

• Evitar suplementos de ferro e de vitamina C, que aumenta a absorção de ferro, e o marisco cru (Vibrio vulnificus).
• Álcool: evitar na cirrose e limitar durante a depleção.
• Tratar a diabetes, a insuficiência cardíaca e o hipogonadismo (testosterona ou gonadotrofinas) como nas outras causas.
• Transplante hepático na doença terminal, com melhores resultados se o ferro for retirado antes.

• Com tratamento, a sobrevida aos 5 anos passa de 33% para 89%. Tratada antes da cirrose, a esperança de vida é normal, e o carcinoma hepatocelular raramente aparece.
• O que regride com as flebotomias: o volume do fígado, as provas hepáticas, a pigmentação e, por vezes, a insuficiência cardíaca. A diabetes melhora em cerca de 40%.
• O que não regride: a artropatia e o hipogonadismo mudam pouco, e a artropatia pode progredir apesar da depleção. A fibrose pode regredir, mas a cirrose estabelecida é irreversível. Diz-se isto ao doente desde o início.
• Carcinoma hepatocelular: aparece em cerca de 30% dos doentes com cirrose, quase só nos cirróticos, e é a causa de morte mais frequente nos doentes tratados. O risco mantém-se depois da depleção. Quem tem cirrose ou fibrose avançada faz ecografia de 6 em 6 meses.
• As principais causas de morte são a insuficiência cardíaca, a insuficiência hepática ou a hipertensão portal, e o carcinoma hepatocelular.

• Doença autossómica recessiva por mutações do gene ATP7B, no cromossoma 13, que codifica uma ATPase transportadora de cobre do hepatócito. O cobre acumula-se no fígado e depois no cérebro, na córnea e no rim.
• Frequência de cerca de 1 em 30 000 a 40 000; cerca de 1% da população é portadora.
• Os irmãos de um doente têm risco de 1 em 4; os filhos, de cerca de 1 em 200.
• Idade: a apresentação hepática surge tipicamente do meio para o fim da adolescência e a neurológica no início da terceira década, mas pode aparecer desde a infância até depois dos 40 anos. Na criança predomina a doença hepática.
• A importância está no tratamento: existe e muda a evolução, se chegar a tempo.

Hepática

• Aminotransferases elevadas num doente assintomático, hepatite que regride e volta, hepatomegalia, cirrose, ou insuficiência hepática aguda.
• A descompensação dá icterícia, hipoalbuminemia, coagulopatia, ascite e encefalopatia. A associação de doença hepática com hemólise torna a doença de Wilson o diagnóstico provável.

Neurológica

• Três perturbações do movimento: distonia, incoordenação e tremor. Disartria e disfagia são frequentes; o quadro pode imitar a doença de Parkinson.
• Disautonomia, perda de memória, cefaleias e convulsões podem ocorrer. A cognição fica em regra preservada, e não há alterações sensitivas nem fraqueza muscular.
• A ressonância mostra lesões nos núcleos da base e, por vezes, no tronco, no tálamo e no cerebelo.

Psiquiátrica

• Metade dos doentes com forma neurológica teve alterações do comportamento nos 5 anos anteriores ao diagnóstico: labilidade emocional, depressão, hiperatividade, desinibição sexual.

Outras

• Anéis de Kayser-Fleischer (cobre na periferia da córnea) e cataratas em girassol.
• Tubulopatia: hematúria microscópica e aumento da excreção de fosfato, aminoácidos, glicose e urato; síndrome de Fanconi completo é raro.
• Amenorreia e abortamentos de repetição, litíase biliar e renal, artrose do joelho.

• Estudar todos os irmãos do doente (risco de 1 em 4), com as mutações do caso índice ou análise de haplótipos, além da clínica, da ceruloplasmina e do cobre urinário.
• Todos os doentes pré-sintomáticos são tratados, porque a penetrância é próxima de 100% e o tratamento evita a doença de órgão.

O tratamento é para toda a vida.

Fármacos

• EASL 2025: na doença hepática significativa, só quelantes. Na forma neurológica e no doente assintomático sem doença hepática significativa, zinco ou quelante. O zinco serve também na manutenção.
• Adulto: D-penicilamina ou trientina 500 mg duas vezes por dia; zinco 50 mg de zinco elementar três vezes por dia.
• A adesão vigia-se com o cobre urinário de 24 horas, que sob quelante fica entre 200 e 500 µg por dia, e com o cobre permutável.
• Evitar alimentos ricos em cobre: chocolate, frutos secos, marisco e cogumelos.
• Com tratamento, a função hepática recupera em cerca de um ano e os sintomas neurológicos e psiquiátricos melhoram em 6 a 24 meses.

Insuficiência hepática aguda

• Quelante logo que se faz o diagnóstico, e contacto com um centro de transplante.
• A encefalopatia é indicação de transplante hepático, que é curativo: corrige o defeito, e a doença não recorre no enxerto.

• Sem tratamento: cirrose, insuficiência hepática e morte.
• A insuficiência hepática aguda tem mortalidade elevada sem transplante.
• Tratada cedo, a doença tem bom prognóstico, mas costuma ficar alguma lesão hepática residual; a doença neurológica tratada tarde pode deixar sequelas.
• Na criança com cirrose e insuficiência hepática ao diagnóstico, o tratamento médico reverte a insuficiência em cerca de metade; os que não respondem vão a transplante.

Grávida

• Mantém o tratamento durante toda a gravidez, com zinco ou trientina, sem controlo apertado do cobre, porque o défice de cobre pode ser teratogénico.
• Nas mulheres não tratadas são frequentes a amenorreia e os abortamentos de repetição.
• A ceruloplasmina sobe na gravidez e pode mascarar o diagnóstico.

Criança

• Predomina a doença hepática, da hipertransaminasemia assintomática à insuficiência hepática aguda.
• As crianças pré-sintomáticas muitas vezes não têm cobre urinário elevado; o cobre hepático e a genética decidem.
• Doses: D-penicilamina ou trientina 20 mg/kg por dia em 2 a 3 tomas; zinco 75 mg por dia em 3 tomas abaixo de 50 kg e 150 mg de zinco elementar acima; controlo clínico e analítico de 3 em 3 meses.

• Doença hereditária do gene SERPINA1 (sistema Pi, de inibidor de proteases), no cromossoma 14. A alfa-1-antitripsina é produzida no hepatócito e protege o pulmão contra a elastase dos neutrófilos.
• Alelos: M, normal; S, que baixa ligeiramente o nível; Z, que o baixa muito; e alelos nulos, sem produção.
• O défice grave é o PiZ: dois alelos Z (PiZZ) ou um Z e um nulo.
• Cerca de 1 em 3000 pessoas nos Estados Unidos herda défice grave, e cerca de 1 em 2000 recém-nascidos em Espanha; a maioria nunca chega a ser identificada.
• Cerca de 1% dos doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) têm défice grave.

Criança

• Metade das crianças com doença hepática estreia com colestase nos primeiros meses de vida: icterícia, hipocolia ou acolia, esplenomegalia, muitas vezes com baixo peso ao nascer e sem coagulopatia.
• Na maioria a icterícia desaparece; parte evolui para cirrose na infância.

Adulto

• Hepatite crónica e cirrose, sem outra causa.
• Enfisema precoce, com dispneia e obstrução ao fluxo aéreo antes dos 40 anos, sobretudo em fumadores; bronquiectasias.

• Não há tratamento específico para a doença hepática: vigia-se a fibrose, tratam-se as complicações da cirrose e, quando indicado, vigia-se o carcinoma hepatocelular com ecografia semestral.
• Transplante hepático na doença avançada: o fígado novo produz proteína normal e a doença não recorre.
• Cessação tabágica: é a medida que mais protege o pulmão.
• Terapêutica de aumento com alfa-1-antitripsina endovenosa semanal, para o défice grave (nível abaixo de cerca de 50 mg/dL) com enfisema; não serve para o fígado, não se usa nos PiMZ nem em quem tem função pulmonar e tomografia normais.

• Fígado: cirrose, com as complicações de qualquer cirrose, incluindo o carcinoma hepatocelular.
• Pulmão: DPOC precoce e progressiva; o tabagismo é o fator que mais pesa na variabilidade da função pulmonar.
• Na criança, o prognóstico hepático é bem melhor quando não houve colestase neonatal.

• Gordura no fígado (esteatose) num doente sem consumo de álcool de risco e sem outra causa de esteatose. Na definição da EASL de 2016, exclui-se quem bebe 30 g ou mais de álcool por dia (homem) ou 20 g ou mais (mulher).
• É um espetro:

• É a causa mais frequente de doença hepática crónica no mundo, com prevalência estimada em até mil milhões de pessoas.
• Pelo menos um quarto dos doentes tem NASH, e cerca de 6% chegam à cirrose.
• Associa-se à obesidade (presente em 50 a 90%), à diabetes tipo 2, à dislipidemia, à hipertensão, à síndrome do ovário poliquístico, à apneia do sono e ao hipotiroidismo; também existe em pessoas magras.

Esteatose que não é NAFLD

• A maioria dos doentes não tem queixas. O diagnóstico faz-se por aminotransferases alteradas ou por esteatose numa ecografia pedida por outro motivo.
• Pode haver desconforto vago no hipocôndrio direito e hepatomegalia.
• As aminotransferases podem ser normais mesmo com NASH ou fibrose, e o seu valor não mede a gravidade.
• Na doença avançada aparecem os sinais de cirrose e de hipertensão portal; por vezes a primeira manifestação é uma complicação, como ascite ou hemorragia varicosa.

Estilo de vida, a base de tudo

• Perda de peso: 3 a 5% melhora a esteatose; 7 a 10% melhora a NASH e a fibrose, e é o alvo habitual.
• Dieta mediterrânica, menos frutose adicionada; o café (duas ou mais chávenas por dia) associa-se a menos fibrose.
• Exercício aeróbio ou de resistência de intensidade moderada, pelo menos 30 minutos cinco vezes por semana.
• Evitar o álcool.

Fármacos, na NASH com fibrose

• Pioglitazona (30 mg por dia) ou vitamina E (800 UI por dia) melhoram a histologia da NASH. A vitamina E é para o doente sem diabetes nem cirrose; a pioglitazona engorda e é fora da indicação sem diabetes.
• Os agonistas do recetor do GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1) e os inibidores do SGLT2 (cotransportador sódio-glicose tipo 2) usam-se nos doentes com diabetes ou obesidade.
• A metformina não melhora a histologia e não se usa para a NASH.
• O resmetirom, agonista seletivo do recetor beta da hormona tiroideia, foi aprovado na União Europeia em agosto de 2025 para a NASH sem cirrose com fibrose moderada a avançada (F2 e F3), associado à dieta e ao exercício.

Risco cardiovascular

• As estatinas são seguras na NAFLD e na NASH e devem usar-se para a dislipidemia; não lesam o fígado.
• Tratar a diabetes, a hipertensão e a dislipidemia faz parte do tratamento da doença hepática.

Cirurgia

• A cirurgia bariátrica melhora a esteatose e a inflamação e pode ser proposta na obesidade refratária; exclui-se na cirrose com hipertensão portal.
• Transplante hepático na doença terminal; a NAFLD recorre no enxerto se o terreno metabólico se mantiver.

• A fibrose avançada é o principal preditor de morbilidade e mortalidade hepáticas. Na esteatose simples o risco hepático a 10 anos é desprezável; o risco sobe com a NASH e sobretudo com a fibrose.
• O risco de fibrose avançada é maior depois dos 45 a 50 anos, com obesidade ou diabetes tipo 2, e com um familiar de primeiro grau com cirrose sem causa.
• Cirrose, com as complicações de sempre; carcinoma hepatocelular, que pode surgir sem cirrose.
• A doença cardiovascular é causa de morte mais frequente do que a doença hepática: a NAFLD associa-se a disfunção endotelial, espessamento da íntima carotídea e placas coronárias.
• Na criança, a NAFLD acompanha a obesidade e pode chegar à cirrose.

• Síndrome de Gilbert: nenhum. Explica-se que é benigna e oscila com o jejum e a doença.
• Uma exceção prática: o irinotecano, cujo metabolito ativo é conjugado pela mesma enzima, causa diarreia grave e mielossupressão nestes doentes.
• Crigler-Najjar tipo II: fenobarbital, muitas vezes numa dose ao deitar, para manter a bilirrubina em valores seguros.
• Crigler-Najjar tipo I: fototerapia e transplante hepático precoce, a melhor forma de evitar a lesão cerebral.
• Dubin-Johnson e Rotor: nenhum tratamento.

O fígado é ocupado por material ou por células que não lhe pertencem, e a lesão vem da ocupação e não de inflamação dos hepatócitos.

Quase sempre fazem parte de uma doença sistémica, e é essa que se procura e se trata.

• Hepatomegalia, muitas vezes volumosa (amiloidose, metástases), dura e por vezes nodular na infiltração neoplásica.
• Os sinais da doença sistémica costumam dizer mais do que o fígado:

• Tratar a doença de base: a discrasia de plasmócitos na amiloidose AL; a doença inflamatória ou a infeção na AA; o esquema antibacilar na tuberculose; a quimioterapia na neoplasia.
• Sarcoidose hepática: a elevação assintomática das provas não se trata, vigia-se. Só cerca de 5% dos doentes têm doença hepática com sintomas que justifiquem terapêutica; aí os corticoides são os fármacos de eleição, com poupadores de corticoides se o tratamento se prolongar. Mesmo a cirrose sarcoidótica pode responder, e o transplante raramente é preciso.
• Na tuberculose hepática, o próprio esquema antibacilar é hepatotóxico e exige vigilância das provas hepáticas.

• Amiloidose AL: o prognóstico depende sobretudo do coração; o atingimento cardíaco é a principal causa de morte.
• Sarcoidose: a colestase extensa pode dar hipertensão portal, ascite e varizes esofágicas; a bilirrubina elevada marca doença mais avançada.
• Infiltração neoplásica: o prognóstico é o da neoplasia.